- Recuento de articulaciones dolorosas (en 28 articulaciones) - Recuento de articulaciones inflamadas (en 28 articulaciones) - Proteína C reactiva
- Valoración del estado general
< 2.6 2.6 a 3.2 > 3.2 a ≤ 5.1 > 5.1
SDAI
- Recuento de articulaciones dolorosas (en 28 articulaciones) - Recuento de articulaciones inflamadas (en 28 articulaciones) - Valoración global realizada por el paciente
- Valoración global realizada por el médico
- Proteína C reactiva
≤ 3.3 > 3.3 a 11 > 11 a ≤ 26 > 26
CDAI
- Recuento de articulaciones dolorosas (en 28 articulaciones) - Recuento de articulaciones inflamadas (en 28 articulaciones) - Valoración global realizada por el paciente
- Valoración global realizada por el médico ≤ 2.8 > 2.8 a 10 > 10 a ≤ 22 > 22 ACR-EULAR (REMISIÓN) - Índice SDAI - Índice CDAI
- Criterios Booleanos: Recuento de articulaciones dolorosas e inflamadas (en 28 articulaciones); valoración global realizada por el paciente; Proteína C reactiva
SDAI ≤ 3.3 CDAI ≤ 2.8 Booleanos ≤ 1 (en todos) -- -- --
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2.5.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA AR
La AR es una enfermedad crónica incurable ya que al ser aún su etiología un interrogante no es posible desarrollar tratamientos causales. El objetivo clásico del tratamiento de esta y otras enfermedades crónicas, como la Diabetes Mellitus, era prevenir el daño orgánico. Sin embargo, a mediados de la década de los 90 comenzó a tomar fuerza la idea de que el curso de la enfermedad podía modificarse y que la intervención temprana suponía una gran mejora en el desenlace de la misma. Las terapias biológicas y no-biológicas, como los
FAMEs, o como se denominan en su acepción en inglés DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs), han mostrado buenos resultados. Sin embargo, su eficacia está
condicionada al retraso en el inicio del tratamiento y al tiempo de exposición al mismo, comprobándose que cuanto mayor es el tiempo menor es la tasa de respuesta y que, en muchos pacientes, continúa la progresión del daño articular (Smolen y Aletaha 2015, Smolen et al. 2016b). Ante esta situación se produce un cambio de estrategia que se plasma en el enfoque conocido como treat-to-target (T2T o TTT) (Smolen et al. 2010, Smolen y Aletaha 2015, Smolen et al. 2016b). El T2T se define generalmente como una estrategia de tratamiento en la que el clínico trata al paciente de forma suficientemente agresiva como para alcanzar y mantener metas explícitamente especificadas y medidas secuencialmente, como son la remisión o la baja actividad de la enfermedad (Solomon et al. 2014). Además, la estrategia T2T engloba otro de los conceptos que actualmente guía las decisiones terapéuticas en la AR, el “tratamiento personalizado”2, en el cual una evaluación regular
de la actividad de la enfermedad supone adaptaciones y cambios en el tratamiento acordes a esa actividad (Keith et al. 2012, Smolen y Aletaha 2015).
En el manejo clínico de la AR existen distintos enfoques terapéuticos en función del
objetivo a conseguir (tratamiento de los síntomas o modificación de la enfermedad) y de la fase en que se encuentre el paciente (AR temprana o AR establecida). En el caso del tratamiento sintomático de la AR se emplean analgésicos para reducir el dolor y
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) para reducir dolor y rigidez. Históricamente los AINEs se encontraban en la primera línea de tratamiento, pero su limitada efectividad junto con su incapacidad de modificar el curso de la enfermedad a largo plazo y sus efectos secundarios los han relegado a un segundo plano (Scott et al. 2010). En cuanto a la modificación de la enfermedad, hace más de 70 años entraron en juego los
2 En la práctica se considera que si en 3 meses se ha alcanzado el estado de baja actividad de la enfermedad (o mejoría en un
80% de los índices SDAI o CDAI) hay una alta probabilidad de lograr el objetivo terapéutico en 6 meses. Si no se ha producido esa mejoría en los 3 primeros meses es necesario adaptar el tratamiento. Si no se ha alcanzado la baja actividad de la enfermedad en 6 meses el tratamiento debe ser re-evaluado (Smolen, J. S., et al. (2015) Rheumatoid arthritis therapy
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glucocorticoides que, a corto plazo consiguen reducir la sinovitis y son útiles en las
recidivas de la enfermedad para lograr una mejoría rápida que dé tiempo al reajuste del resto de tratamiento. Además, a largo plazo reducen el daño articular y administrados de forma local intra-articular son muy efectivos (Bijlsma et al. 2002). Pero las piedras angulares del tratamiento de la artritis son los fármacos modificadores de la
enfermedad, tanto los biológicos como los sintéticos. Dentro de los no biológicos o sintéticos encontramos el metotrexato (MTX), la sulfasalazina, la leflunomida y otros de
uso más reducido como las sales de oro, la ciclosporina y las cloroquinonas. Ya sea en solitario o combinados, reducen el dolor, la hinchazón y los reactantes de fase aguda, limitan el daño articular progresivo y mejoran la funcionalidad. De hecho, se ha observado que la monoterapia con MTX en pacientes “naive” con AR de reciente comienzo alcanza tasas de respuesta ACR703 en un 25% de estos. En cuanto a las terapias biológicas destacan los
inhibidores de TNF, el Rituximab, el Abatacept y el Tocilizubam. La combinación de agentes biológicos que actúan sobre diferentes dianas normalmente no incrementa la eficacia del tratamiento pero si sus efectos tóxicos (Scott et al. 2010, Smolen y Aletaha 2015).
En cuanto a la fase de la enfermedad, de acuerdo con las recomendaciones EULAR/ACR (Smolen et al. 2014b), en el momento en que se produce el diagnóstico de la misma (artritis
de reciente comienzo) se prescribe algún FAME, comúnmente MTX, combinándolo con
otros y/o con bajas dosis de glucocorticoides, hasta alcanzar el control de la enfermedad y, solo en pacientes no respondedores o con respuesta incompleta se introduce alguna terapia biológica. En el momento en que se alcanza la remisión, el tratamiento se reduce a un único FAME, dado que el cese completo de la terapia suele conllevar mayor riesgo de recidivas (Smolen et al. 2010, Smolen et al. 2016b). Si se trata de artritis establecida el objetivo es minimizar la actividad de la enfermedad. Esto se puede conseguir con FAMEs y terapias biológicas, en solitario o en combinación y con adición o no de glucocorticoides. El agente biológico de primera elección suele ser uno de los inhibidores de TNF (Infliximab, IFX; Adalimumab, ADA; Certolizumab pegol, CZP; Etanercept, ETN; o Golimumab, GOL) y, en caso de no lograrse respuesta, se plantea el cambio a otro de los inhibidores de TNF o a otros biológicos que lleven a cabo de depleción de linfocitos B (Rituximab), el bloqueo de la co-estimulación de las células T (Abatacept, ABT) o la
3 Los criterios de respuesta ACR (American College of Rheumatology) miden la efectividad de los tratamientos de la artritis
reumatoide comparando la mejora en la actividad de la enfermedad entre dos momentos concretos de la misma. La respuesta ACR se clasifica como ARC20, 50 o 70, en función de que el porcentaje de mejoría en el número de articulaciones dolorosas e inflamadas, así como en al menos otros 3 criterios de evaluación (valoración del paciente, valoración del médico, escala de dolor, cuestionario sobre discapacidad funcional y reactantes de fase aguda) haya sido ≥ del 20, 50 o 70% respectivamente.
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inhibición de otras citocinas como la IL-6 (Tocilizumab, TCZ) o IL-1 (Anakinra) (Smolen et al. 2010, Smolen et al. 2012, Nam et al. 2014a) (Fig. 9).
La definición de cuál debe considerarse un “buen” outcome en la AR es claro objeto de debate. Como hemos mencionado, el objetivo terapéutico ideal a lograr en el manejo de la AR es la remisión. Si bien su definición conceptual sigue siendo controvertida, en general se entiende como la ausencia total de síntomas clínicos y la detención de la progresión del daño estructural y la discapacidad (Shahouri et al. 2011). Una vez alcanzada una remisión sostenida, la recomendación es suprimir el tratamiento de forma vigilada para evitar las posibles recaídas. En el estudio BeSt se ha observado que hasta un 25% de los pacientes tratados con FAMEs eran capaces de mantenerse en remisión libre de fármacos (Klarenbeek et al. 2011). En muchos casos conseguir la remisión completa no es posible. Entonces se considera como objetivo aceptable alcanzar una baja actividad de la enfermedad (LDA,
low disease activity), es decir, un estado en el cual la progresión del daño y de la discapacidad
funcional son mínimas, permitiendo mantener una buena calidad de vida y capacidad de trabajo (Radner et al. 2014).
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Existe una importante controversia en cuanto a los conceptos “efectividad” y “coste-
efectividad” (rentabilidad) en el manejo clínico de AR, que debe ser eficaz pero también
asequible. Por un lado, el coste del tratamiento varía de FAMEs (más baratos) a biológicos (muy costosos); por otro lado el coste médico es muy diferente si el tratamiento tiene efecto a corto plazo o si se requieren tratamientos muy prolongados en el tiempo. Además se suma a la ecuación, el coste social, que es mayor cuanto más duradera y severa es la enfermedad (incapacidad física, dependencia, pérdida de mano de obra). La terapia biológica tiene el mayor potencial en cuanto a reducir los costes médico y social, sin embargo, y no sin controversia, no se consideran rentables como primera línea de tratamiento en la AR temprana dado el elevado coste del tratamiento (Finckh et al. 2009, Scott et al. 2010, Joensuu et al. 2015).
Una clase nueva dentro de los FAMEs está emergiendo en la actualidad como tratamiento oral para enfermedades como la AR, la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Se trata de moléculas pequeñas inhibidoras de las vías de señalización de las JAK cinasas (Jakinibs). El Tofacitinib, dirigido contra JAK1 y 3, y el Baricitinib contra JAK 1 y 2, han demostrado una eficacia considerable, especialmente cuando se utilizan en etapas tempranas de la enfermedad. El Tofacitinib ya ha sido aprobado en EEUU y otros países, si bien su aprobación en Europa aún está pendiente, mientras que el Baricitinib se encuentra en fase III en ensayos clínicos (Choy et al. 2013, O'Shea et al. 2015, Smolen et al. 2016a). Además, nuevas vías de señalización intracelular están siendo objeto de estudio como posibles dianas terapéuticas. Tal es el caso de la vía del GM-CSF, la vía de la PI3K (fosfatidilinositol 3 cinasa), la de la tirosina cinasa de Bruton, así como terapias basadas en células dendríticas tolerogénicas (Cheung y McInnes 2017).
En cualquier caso, el desarrollo de estrategias terapéuticas personalizadas como base del manejo de esta enfermedad hace imprescindible caracterizar las particularidades clínicas y moleculares de cada paciente de forma individual con el fin de establecer categorías o
subgrupos de pacientes que puedan beneficiarse de uno u otro tratamiento. En esta
estratificación juegan un papel importante los biomarcadores, los cuales dada su relevancia en el presente trabajo serán abordados en mayor profundidad en apartados posteriores.
2.5.1. LA VENTANA DE OPORTUNIDAD EN LA AR
Han pasado ya muchos años desde que los clínicos abandonaron el enfoque piramidal del “start low, go slow” y confirmaron que una terapia temprana intervenía en el proceso de inflamación y de destrucción de hueso y cartílago, mejorando el resultado general a largo
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plazo para los pacientes con AR. Por tanto, impidiendo la carga inflamatoria inicial existe una posibilidad de cambiar el curso natural de la enfermedad (McCarty 1990, Nell et al. 2004).
Bajo esa premisa, se entiende por ventana de oportunidad (window of opportunity) en la AR el periodo inicial de la enfermedad, en el cual se puede evitar la aparición del daño articular a través de una terapia precoz y continuada que reduzca la carga inflamatoria interfiriendo en las fases tempranas del proceso destructivo (Smolen y Aletaha 2015). La existencia de este periodo es una suposición razonable dado que los cambios estructurales en la artritis, que además son irreversibles en la mayoría de casos, suelen tardar un tiempo en desarrollarse. Además, se ha comprobado que la asociación entre la
duración de los síntomas y la persistencia de la AR no es lineal, sugiriendo la presencia
de un cierto periodo temporal durante el cual la enfermedad es más susceptible al tratamiento (van Nies et al. 2015). De hecho, la prolongación de la duración de los síntomas se asocia con mayor progresión radiológica y una menor probabilidad de remisión sostenida sin terapia con FAMEs (van Nies et al. 2014). En este sentido, es importante seguir estrechamente los principios de T2T lo antes posible (en las primeras 12-16 semanas después de la aparición de los síntomas o el diagnóstico) dado que los estudios muestran un efecto impresionante de esta estrategia sobre la progresión radiológica y el pronóstico general, especialmente en los pacientes con
artritis temprana (Nell et al. 2004, Nam et al. 2014b). Todos estos datos apoyan la existencia de la ventana de oportunidad. Es complicado establecer el tiempo de
duración de dicha ventana, sobre todo dada
la heterogeneidad e imprecisión en cuanto a la definición del inicio de la enfermedad. En general se asume que va aproximadamente