BIOMARCADORES DE DAÑO ESTRUCTURAL EN LA EspA

El daño radiológico en la EspA, tal como hemos visto anteriormente, es resultado de la destrucción y de la neoformación ósea, siendo considerado un outcome muy importante en la enfermedad. Actualmente, el índice mSASSS es el gold standard para evaluar el daño estructural. Dado que la progresión radiológica ocurre muy lentamente, necesitándose intervalos hasta de varios años para apreciar cambios, la identificación de biomarcadores predictores del daño estructural es muy atractiva por su disponibilidad desde etapas tempranas de la enfermedad.

En un estudio retrospectivo en pacientes con EA, parámetros clínicos basales como la positividad de HLA-B27 y los niveles de PCR no son capaces de predecir la progresión radiológica; sin embargo, la presencia basal de sindesmofitos sí tiene una capacidad predictiva significativa (Baraliakos et al. 2009). En esta misma línea, en una cohorte prospectiva de 12 años de evolución, se corroboró que el factor predominantemente asociado a la progresión radiológica espinal es la presencia basal de hueso nuevo (Ramiro et al. 2015b).

A pesar de que hemos comentado que en estudios retrospectivos la PCR no parecía tener poder predictivo sobre el daño estructural, estudios prospectivos han demostrado lo contrario. Niveles elevados de PCR junto con el tabaco y la presencia basal de

sindesmofitos se asocian, independientemente, con la progresión radiológica espinal en

pacientes con EspA axial temprana (Poddubnyy et al. 2012). Estos resultados se han confirmado en un estudio posterior en el cuál, además de validar la asociación independiente de la PCR con la progresión radiológica, se ha observado que existe conexión entre la actividad de la enfermedad y el desarrollo del daño estructural espinal en EA, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad (Ramiro et al. 2014).

La búsqueda de biomarcadores de progresión radiológica se ha realizado también entre proteínas implicadas en las vías del metabolismo óseo. Así, por un lado, se ha identificado que sendos polimorfismos en RANK y PTGS1 se asocian con progresión radiológica en EA (Cortes et al. 2015). Por otra parte, los niveles de MMP3, una metaloproteinasa involucrada en la degradación de la matriz extracelular durante los procesos de remodelación del hueso,

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se encuentran elevados en pacientes de EA respecto a controles, siendo un indicador de riesgo frente a la enfermedad (Gao et al. 2015). Esta enzima parece útil en la predicción de la progresión radiológica en EA, especialmente en pacientes con daño estructural pre- existente (Maksymowych et al. 2007). El telopéptido-C del colágeno tipo II (CTX-II), indicador de la tasa de recambio del cartílago, se encuentra elevado en la orina de pacientes de EA respecto a individuos sanos. Además, los niveles de este péptido muestran correlación con la presencia de inflamación basal en las IRM en EspA axial, asociándose con la progresión del daño estructural (Maksymowych et al. 2008, Vosse et al. 2008, Pedersen et al. 2011b). El colágeno tipo II, principal proteína estructural del cartílago, y el tipo III, componente de la mayoría de tejidos conectivos, al ser escindidos por las metaloproteinasas generan los neo-epítopos C2M y C3M respectivamente. Se ha observado que los niveles C2M y C3M están elevados en pacientes con EA; asimismo, C3M correlaciona con el índice mSASSS y niveles séricos elevados de ambos marcadores en combinación son capaces de identificar a un 80% de pacientes que sufrirán progresión radiológica (Bay-Jensen et al. 2013b). En cuanto a la proteína DKK-1, inhibidora de la señalización de la vía canónica de Wnt implicada en la formación de hueso, aunque los niveles totales no presentan variación, su potencial como biomarcador de daño estructural se fundamenta en la observación de niveles funcionales más elevados en pacientes de EA carentes de sindesmofitos basales. Esto sugiere que niveles séricos elevados de DKK-1 funcional tienen papel protector frente al daño estructural; más aún, pacientes con tratamiento anti-TNF experimentan un incremento en los niveles de esta proteína (Daoussis et al. 2010, Heiland et al. 2012). En la misma línea que DKK-1 encontramos que la esclerostina, otro inhibidor de Wnt, se encuentra en niveles bajos en pacientes con EA en comparación con controles sanos. Estos niveles bajos de esclerostina se asocian significativamente con la formación de nuevos sindesmofitos (Appel et al. 2009). Dentro de los marcadores de metabolismo óseo se ha observado también que los niveles séricos de Wnt-3a, uno de los factores activadores de la vía canónica de Wnt, están elevados en EA y asociados con un aumento del mSASSS, señalándolo como un posible biomarcador del proceso osteoproliferativo (Klingberg et al. 2014).

Otros estudios recientes apuntan hacia el VEGF, promotor de la angiogénesis. Los niveles séricos de VEGF se encuentran elevados en la EspA y se asocian a actividad de la enfermedad y a niveles de PCR (Pedersen et al. 2011a). Pero los resultados más interesantes son los que respaldan su papel como predictor de progresión radiológica. El nivel sérico elevado de VEGF es altamente específico como predictor del daño espinal en pacientes con EspA axial, especialmente en aquellos con un alto riesgo de progresión debido a la presencia basal de sindesmofitos y de niveles elevados de PCR (Poddubnyy et al. 2014a).

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La calprotectina, descrita previamente como marcador en AR, se encuentra notablemente elevada en el suero de pacientes con EspA axial. Niveles basales elevados de esta proteína correlacionan con el grado de progresión radiológica espinal en términos de mayor mSASSS, sirviendo como biomarcador predictivo de dicha progresión (Turina et al. 2014a).

Para finalizar, son también muy destacables los resultados obtenidos con VICM, un neo- epítopo procedente de la citrulinación de fragmentos de vimentina degradada por metaloproteinasas. Pacientes con EA presentan niveles basales de VICM más elevados que los controles sanos y, además, dichos niveles correlacionan con la PCR, el BASDAI y el daño radiológico espinal. Al mismo tiempo, pacientes que combinan niveles elevados de VICM y del índice mSASSS sufren un riesgo mucho mayor de progresión radiológica, produciéndose ésta en un 67% de los casos (Bay-Jensen et al. 2013a).