DENDRÍMEROS COMO AGENTES TERAPÉUTICOS

La gran mayoría de aplicaciones biológicas de los dendrímeros son como vectores para el transporte de fármacos, como ya se ha comentado en este capítulo. No obstante, debido a sus características de citotoxicidad, biopermeabilidad, estabilidad, unido a lo sencillo que es realizar modificaciones en su estructura, hacen de ellos candidatos ideales para ser probados como fármacos en sí mismos.

Una de las características más importantes de los dendrímeros es la multivalencia. Los efectos multivalentes son especialmente importantes en la química de sistemas biológicos, ya que dan lugar a efectos sinérgicos que promueven un aumento de la actividad, afinidad e incluso la actividad catalítica de ciertos sistemas.95 Este efecto, también denominado efecto dendrítico o efecto cluster, supone no solo la suma del efecto de cada monómero aislado, sino un incremento mayor, o cooperativo.96-98

A continuación se muestran algunos de los usos de los dendrímeros como agentes terapéuticos.

1.6.3.1 Agentes antivirales

De modo general los dendrímeros con función antiviral son de naturaleza aniónica o son glicodendrímeros. La forma en que estos dendrímeros actúan es por competencia, es decir, los dendrímeros compiten por los sitios de unión que usan distintos virus para entrar en la célula. Así, bloqueando dichos sitios de unión por restos que tengan gran afinidad por éstos se evita el acoplamiento de las proteínas de la cápside del virus, lo que lleva a una menor probabilidad de infección por el virus.99

Los dendrímeros con carbohidratos unidos a la superficie han sido mayoritariamente probados contra la infección de distintos tipos de virus de la gripe. Desde los años 90 se conoce que derivados de ácido siálico son capaces de inhibir distintos tipos de virus de la gripe.100-105 Reuter, Tomalia y colaboradores realizaron modificaciones a dendrímeros PAMAM y otras moléculas de naturaleza dendrítica, con derivados de ácido siálico, obteniendo un incremento dramático en la inhibición del virus de la gripe comparándolo con unidades aisladas de ácido siálico. También existen diversos ejemplos de glicodendrímeros utilizados para bloquear la capacidad de unión de las glicoproteínas gp120 del VIH a los receptores celulares CD4 y los correceptores CXCR4 y CCR5.106-110

Los dendrímeros polianiónicos también han sido probados como microbicidas contra distintos virus: VIH, herpes, etc.111 Generalmente estos tipos de dendrímeros suelen estar acabados en grupos sulfonato o carboxilato. Un ejemplo de ello fue publicado en el año 2000 con dendrímeros de esqueleto polilisina, que fueron aplicados por vía tópica a ratones reduciendo el porcentaje de infección por virus del herpes.112 Posteriores estudios en 2002, han reflejado que dendrímeros terminados en grupo sulfonato son capaces de actuar en postratamiento interfiriendo con los pasos finales de la replicación del virus del herpes,113 aumentando sobremanera la eficacia del tratamiento. Uno de los mayores éxitos en este campo fue la formulación del vivagel, cuyo principio activo es un dendrímero de polilisina con grupos naftilsulfonato en la periferia, de esta estructura se hablará en posteriormente en esta memoria.

En nuestro grupo de investigación también se ha llevado a cabo la síntesis de dendrímeros cuya periferia está modificada con grupos aniónicos y con éstos se han

realizado ensayos preliminares para el tratamiento del VIH. De estas estructuras y los ensayos biomédicos se hablará en posteriores capítulos.

Existen también ejemplos de dendrímeros derivatizados con péptidos con propiedades antiVIH, pero este tipo de moléculas no han sido tan estudiados como los dos tipos previamente mencionados.114,115

1.6.3.2 Agentes antibacterianos

De un modo contrario a los dendrímeros con aplicaciones antivirales, los dendrímeros utilizados como agentes antibacterianos son generalmente de naturaleza catiónica. Su mecanismo de acción se basa en que las cargas positivas de la superficie del dendrímero son capaces de desplazar los cationes divalentes alojados en la superficie de la membrana de las bacterias, afectando a la integridad estructural de éstas, causando en última instancia la lisis celular. Un ejemplo de dendrímeros catiónicos para su uso como microbicidas fue publicado en 2002, donde se muestran distintos dendrímeros tipo polipropilenimina, acabados en grupos amonio, variando distintos factores como la generación, la longitud de las cadenas y la naturaleza del contraión. Se utilizaron varios modelos de vesículas formadas por fosfolípidos y mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC en sus siglas en ingles) se demostró que eran capaces de unirse mediante interacción electrostática a los restos aniónicos de las vesículas. Además se verificó, mediante espectroscopía ultravioleta, que las bacterias en presencia de estos dendrímeros arrojaban nucleótidos al exterior celular, lo que indica que la membrana celular había sido dañada.116,117

1.6.3.3 Terapia fotodinámica

La terapia fotodinámica es una de las metodologías contra el cáncer más prometedoras. Implica la generación de moléculas citotóxicas para un tumor a partir de compuestos químicos inicialmente inertes (fotosensibilizadores) que se activan mediante irradiación de luz localizada en una región.118,119 Este tipo de terapia, delimitada a ciertas regiones del cuerpo, impide que se dañen otros tejidos sanos del paciente. Generalmente, la citotoxicidad surge al irradiar porfirinas para generar especies de oxígeno singlete, que son capaces de alterar moléculas de la célula como

ADN, proteínas y lípidos. Para ello Nishiyama y colaboradores han sintetizado dendrímeros con un núcleo de porfirina al que se le coordina un átomo de zinc. A este núcleo se le han acoplado diversas cuñas dendríticas poliariléter, también denominadas de tipo Fréchet, tanto catiónicas como aniónicas. Estos compuestos fueron capaces de ser internalizados, encapsulados dentro de una micela PIC, en células tumorales y resultaron no ser tóxicos en ausencia de luz. Tras la irradiación, se puso de manifiesto una mayor eficacia fotodinámica, reflejada en menores valores de IC50, frente a la protoporfirina IX, usada como control (Figura I.10).120,121

N N N N Zn O O O O O O _O O O O O O O O X X X X X X X X O O O O O O O O O O O O O O X X X X X X X X O O O O O O O O O O O O O O X X X X X X X X O O O O O O O O O O O O O O X X X X X X X X X = CONH(CH2)2N+Me3 X = COO-

Figura I.10. Dendrímero aplicado en terapia fotodinámica.