Desarrollo de las células NK humanas

Frente al conocimiento que se tiene en el desarrollo de las células NK en el modelo murino, este proceso no está tan claro en humanos. Esto se debe a la heterogeinicidad de los estudios, que se desarrollan en distintos modelos: muestras de tejido fetal, cordón umbilical (UCB; del inglés, Umbilical Cord Blood), médula ósea o tejidos linfoides secundarios. Además, estas muestras pueden provenir de individuos sanos o pacientes en proceso de reconstitución de poblaciones celulares tras un trasplante hematopoyético. Finalmente, el proceso de desarrollo se puede monitorizar in vivo, o generar una diferenciación in vitro. Con todos estos datos se ha establecido un modelo de diferenciación a células NK (Figura 1.5) (107).

Las células NK derivan de células madre hematopoyéticas (HSC; del inglés,

Hematopoietic Stem Cell) CD34+_{, localizadas en la médula ósea. A través de distintos estímulos,}

como citoquinas, y factores de transcripción, las HSC comienzan la diferenciación hacia el linaje de células NK (108). En un siguiente paso, dan lugar al progenitor multipotencial linfoide (LMPP; del inglés, Lymphoid-primed multipotential progenitor). En este estadio 1 de diferenciación, el LMPP se caracteriza por ser CD34+_{, CD45RA}+_{, CD10}- _{y no poseer marcadores de ningún linaje (lin}-

) (107, 109, 110) .Su evolución al precursor linfoide común (CLP; del inglés, Common Lymphoid

Precursor) constituye el segundo estadio. El CLP es capaz de generar todos los tipos de linfocitos

(T, B, NK e ILCs) (110, 111)y está definido por expresar CD34+_{, CD45RA}+_{, CD10}+_{, CD7}+_{, CD38}+_{, lin}-

(109, 110, 112).

Se ha observado que gran parte de estos precursores migran a los ganglios linfáticos y órganos linfoides secundarios, donde continua el proceso de compromiso con el linaje NK (98). Esta movilización parece depender de la disminución de CXCR4 en la superficie. Aunque existen evidencias de que las condiciones de inflamación generan un incremento de su ligando, la citoquina CXCL12, e inducen la movilización temprana de estos precursores (107).

Figura 1.5 Desarrollo de las células NK humanas.

El progreso hacia células NK maduras se caracteriza por la adquisición gradual de receptores específicos (108). Un paso importante en esta evolución es la capacidad de respuesta a IL-15, que desarrolla el precursor de células NK (NKP; del inglés, NK cell Precursor) (113, 114). Gracias a la transpresentación de la IL-15, estas células NK reciben señales para su

NKP humanos expresan la cadena IL-2/15Rβ (CD122) (116), y en algunos casos también la cadena ɣ común (CD132) (114). Los NKP se caracterizan por su incapacidad de derivar en linfocitos T (CD3-_{) o B (CD19}-_{), y se han localizado en la médula ósea, las amígdalas y el cordón umbilical}

(117). En un tercer estadio, estos progenitores dan lugar a las células NK inmaduras (iNK), que expresan CD56+ _{y CD161}+_{; pero aún no han adquirido CD16, NKp46, receptores KIR (del inglés,}

Killer Inhibitory Receptors) ni receptores CD94/NKG2. Las células iNK de ratón y humanas

derivadas in vitro han mostrado citotoxicidad dependiente de TRAIL (117).

En el cuarto estadio, las células iNK derivan en células NK maduras CD56+ _{que expresan}

el receptor CD94/NKG2A, a través del que reciben señales de inhibición al reconocer MHC-I (apartado 1.2.3) (117). Adquieren además todos los receptores y moléculas efectoras que las capacitan para cumplir sus funciones con la liberación de IFN-ɣ, la exocitosis granular y la citotoxicidad mediada por ligandos mortales (115). Generalmente, se distinguen dos poblaciones de células NK maduras. Las células CD56bright_/CD16dim _{son más abundantes en los}

tejidos linfoides secundarios, tejidos fetales y cordón umbilical, y su función principal es la producción de citoquinas. Las células CD56dim_/CD16high _{son más abundantes en la sangre}

periférica, y tienen principalmente una función citotóxica. Por ello se ha indicado que las

CD56bright _{son precursoras de las CD56}dim (115)_{.Además, algunos estudios apuntan a la existencia}

de una población intermedia en sangre periférica caracterizada por un fenotipo CD94+_{, CD56}dim

y CD62L+ _{(apartado 1.2.2) (118). Una vez en la sangre, la vida media de las células NK es de 7-10}

días (119).

El paso final en el proceso de maduración de las células NK es la adquisición de su fenotipo de memoria (apartado 1.2.2). Además, un nuevo modelo de desarrollo de las células NK que no responde al tradicional esquema lineal, sino ramificado, propone que las células

CDbright_{, C56}dim _{y células de memoria pueden derivar directamente de precursores como el NKP}

(109).

1.2.1.1 Células NK: un tipo de célula linfoide innata (ILC)

El linaje de linfocitos innatos humanos comprende tanto a las células NK como a otros subtipos de ILCs (del inglés, Innate Lypmhoid Cell). Estas células comparten un precursor común

(111). Aunque las células NK se han considerado parte de las ILC1 porque comparten la capacidad de secretar IFN-ɣ y TNF-ɑ, el papel de las células NK y de los demás subtipos de ILCs se ha equiparado al de los linfocitos Tc frente a los linfocitos TH (121). Por lo tanto, se distinguen

principalmente:

 Células NK: se definen a través de la expresión de los factores de transcripción T-bet y EOMES, y presentan capacidad citotóxica (122, 123).

 ILC1: se definen a través de la expresión del factor de transcripción T-bet, y presentan la capacidad de producir IFN-ɣ y TNF-ɑ (123).

 ILC2: se definen a través de la expresión del factor del factor de transcripción GATA- 3, y presentan la capacidad de producir citoquinas del perfil TH2 como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13; pero

también IL-6, IL-8, GM-CSF (del inglés, Granulocyte Monocyte- Colony Stimulting Factor). Cumplen un papel en la defensa contra helmintos y en el procesamiento de antígenos y activación de los linfocitos T (123).

 ILC3: se definen a través de la expresión de los factores de transcripción RORɣt y AHR, y presentan la capacidad de producir IL-17A, IL-17F e IL-22. Distintas subpoblaciones están implicadas en la organogénesis de tejidos linfoides secundarios o la captación y procesamiento de antígenos, con la posterior activación de linfocitos T (123).

 Además, recientemente se ha descubierto un nuevo subtipo, denominado ILCreg, a nivel intestinal, que se definen a través del factor de transcripción ID3, y son capaces de producir IL-10 controlando la inflamación local (124).