ESTILO DE VIDA

A parte de los nutricionales, otros factores del estilo de vida también tienen una influencia relevante sobre los mecanismos epigenéticos. En este sentido, la actividad física confiere diversos beneficios frente a numerosas patologías, algunos de los cuales ocurren mediante alteraciones epigenéticas. Así, ha sido descrito que individuos con alta actividad física (30 min/día) presentan niveles superiores de metilación global del ADN en sangre periférica en comparación con individuos con baja actividad física (10 min/día) ([8595]). A su vez, en un estudio realizado en hombres se puso de manifiesto que tras 60 minutos de ejercicio, se producían cambios en los patrones de modificaciones de histonas asociados con remodelación de la cromatina y activación transcripcional en el músculo esquelético ([8596]). En ratas, una sola sesión de ejercicio en cinta rodante reduce la actividad HDAC, aumenta la actividad HAT e incrementa el balance HAT/HDAC en el hipocampo, sugiriendo que parte de los efectos neuroprotectores del ejercicio podrían ser mediados por mecanismos epigenéticos ([8597]). Por otro lado, la actividad física reduce el riesgo de cáncer de mama así como de otras neoplasias. En este sentido, ha sido descrito que realizar ejercicio durante al menos un año está inversamente relacionado con la hipermetilación del gen supresor tumoral APC en tejido mamario ([8598]). Sin embargo, los mecanismos a través de los que el ejercicio induce tales modificaciones epigenéticas son desconocidos.

La obesidad es otro de los factores relacionados con el estilo de vida e influidos tanto por la dieta como por la actividad física. Existen numerosos trabajos en humanos basados en elucidar la influencia de la obesidad sobre el epigenoma ([8599], [8600], [8601], [8602], [8603], [8604, [8605]). Dichos estudios emplearon el índice de masa corporal (IMC) o el porcentaje de grasa corporal para clasificar el grado de obesidad. Aunque la mayoría de éstos no encontraron asociación entre la obesidad y los niveles de metilación global en leucocitos de sangre periférica, algunos trabajos mostraron una disminución de la metilación global

relacionada a un aumento del IMC ([8606]), especialmente en asociación con bajas concentraciones de folato en plasma ([8607]). Por otro lado, se ha descrito una disminución de los niveles globales de H3K4me2 y un incremento de H3K4me3 en los adipocitos de individuos obesos ([8608]). A nivel gen-específico, existen diversos estudios que relacionan la obesidad con cambios en la metilación de genes improntados y otros implicados en control del apetito y metabolismo, via de señalización de la insulina, inmunidad, crecimiento, etc. ([8609]). Por ejemplo, se ha descrito una menor metilación del gen TNF-α (“tumor necrosis factor alpha”) en leucocitos de mujeres obesas y una mayor concentración de dicho factor en plasma ([8610]), así como un incremento de metilación del gen POMC (“proopiomelanocortin”) en leucocitos de niños obesos ([8611]). Por lo que respecta al cáncer de mama, son escasos los trabajos basados en la influencia de la obesidad sobre el epigenoma. No obstante, en un estudio epidemiológico realizado en pacientes con cáncer de mama RE+ se asoció el IMC con un incremento de la metilación en tejido tumoral de genes implicados en respuesta inmune, proliferación y reparación del ADN ([8612]). Sin embargo, en mujeres postmenopáusicas no se observó relación entre el IMC y el grado de metilación en tejido tumoral de genes relevantes en este cáncer y descritos como frecuentemente metilados: p16, CDH1 (E-cadherina) y RARβ2 ([8613]).

A parte de la obesidad, el hábito tabáquico y enólico también serían factores relacionados con el estilo de vida y con influencia sobre el desarrollo de ciertas patologías, entre ellas determinados tipos de cáncer. Así, en células de cáncer de pulmón expuestas a condensado de humo del tabaco, que contiene todas las sustancias carcinogénicas encontradas en los cigarrillos, se han descrito alteraciones en los niveles globales de modificaciones de histonas, en concreto, disminución de H4K16ac y H4K20me3, e incremento de H3K27me3 ([8614]). Por otra parte, en estudios en animales se ha descrito que el humo del tabaco es capaz de alterar en tejido pulmonar la expresión génica de DNMT1 y DNMT3b, e incrementar la metilación de genes supresores tumorales como RASSF1A y RARβ2, frecuentemente silenciados por metilación en cáncer de pulmón ([8615]). En cuanto a la ingesta de alcohol, en leucocitos de pacientes alcohólicos se ha descrito una disminución de la metilación de secuencias repetitivas Alu ([8616]), así como un incremento en la metilación del gen HERP (“Homocysteine-induced ER protein”) ([8617]). En cáncer de mama, diversos estudios caso- control han mostrado la alteración de los patrones de metilación en tejido tumoral mamario de varios genes asociados al consumo de alcohol, incluyendo la hipermetilación de los genes ESR1 (REα) ([8618]) y CDH1 (E-cadherina), y la hipometilación del gen p16 ([8619]).

Los contaminantes ambientales a los que la población está expuesta también parecen influir en el desarrollo de determinadas patologías mediante alteraciones del epigenoma. Estudios epidemiológicos y trabajos realizados en animales han establecido asociaciones entre la metilación del ADN y la exposición a factores como el benceno, el arsénico y el plomo, entre otros. Por lo que respecta al benceno, en leucocitos se ha descrito una disminución de la metilación de secuencias repetitivas tipo LINE-1 y Alu tras la exposición a este agente, así como un incremento de la metilación de genes supresores tumorales tales como p15 y p16 ([7455], [8620]), hipermetilación promovida también por la exposición a arsénico ([8621]). Por otro lado, la exposición a plomo también se ha asociado con un descenso de la metilación de secuencias tipo LINE-1 y Alu en leucocitos ([8622]). Además, existen insecticidas y pesticidas, tales como la permetrina, el metoxicloro y la vinclozolina que pueden actuar como disruptores endocrinos exógenos ejerciendo efectos sobre la maquinaria epigenética. En ratas, la exposición a estos agentes químicos durante el desarrollo gonadal embrionario se relaciona con la esterilidad masculina en el individuo adulto, mediada en parte, por alteración de la expresión de DNMTs y de la metilación de múltiples genes como H19, Gtl2, Meg3 y Peg1 en tejido testicular ([8623]). Por lo que respecta al cáncer de mama, se ha asociado la exposición a bisfenol-A (BPA), compuesto empleado en la fabricación de distintos tipos de plástico, con un incremento de la metilación del gen LAMP3 (“lysosomal-associated membrane protein 3”) en tumores RE+ ([8624]). En la línea MCF-7 (RE+) se ha descrito un aumento de la expresión de la histona metiltransferasa EZH2 tras el tratamiento con BPA, favoreciendo así la progresión tumoral ([8625]). Por otro lado, diversos estudios han relacionado la exposición a dioxinas como la TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) con un mayor riesgo de cáncer de mama, mediado en parte por la alteración de los patrones epigenéticos ([8626]). Así, en un estudio realizado en ratas gestantes expuestas a TCDD, se observó un incremento de la metilación del gen BRCA1 en el tejido mamario de los descendientes, incremento producido por una mayor asociación de DNMT1 a su región promotora ([8627]).