Estudio bioquímico

1.10.2.1. Hipokalemia.

Los valores de potasio circulantes pueden verse alterados en el SC, pero la frecuencia de su disminución varía en función de la causa del SC. Habitualmente en pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH es habitual que presenten hipokalemia, debido a la intensa activación de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa II, que convertirá el cortisol a cortisona inactiva en el riñón, permitiendo que el cortisol actúe como mineralcorticoide. El 10% de los pacientes con EC presentan hipokalemia y suelen presentar un hipercortisolismo grave7_.

1.10.2.2. Cribado y confirmación del SC.

Tras una evaluación inicial, que incluya una historia clínica, toma de fármacos y exploración adecuadas, se procederá a realizar un cribado de SC en aquellos pacientes con síntomas discriminativos, y/o clínica sugestiva7, descritas en las tablas 2 y 3 previamente. El proceso diagnóstico será escalonado, surgiendo en cada una de las fases diversos dilemas85, que pueden suponer un reto para el clínico (ver figura 1). Para el cribado del SC, se pueden utilizar tanto el cortisol libre urinario (CLU), la determinación del cortisol plasmático en ayunas tras la toma nocturna de 1 mg de dexametasona, conocido como test de Nugent, o la determinación del cortisol salivar nocturno7_{. En caso de ser patológicas se solicitarán pruebas para confirmar el SC. En} este punto se puede repetir determinar el CLU, el cortisol nocturno plasmático o salival, o bien realizar un test de supresión de cortisol plasmático tras 2 mg diarios de dexametasona durante 2 días. En esta parte del proceso diagnóstico debe establecerse

si existe un hipercortisolismo endógeno, y así poder diferenciarlo de aquellos pacientes sin alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal y de los que tengan seudo- Cushing85.

Figura 1. Proceso diagnóstico en el SC. Etapas del proceso, pruebas y problemática (adaptado de Santos et al85).

CLU: cortisol libre urinario. DEX 1 mg: supresión con 1 mg de dexametasona, o test de Nugent. DEX 2 mg: supresión con 2 mg de dexametasona o test de Liddle. CN: cortisol nocturno. CRH: test de CRH. DEX CRH: Test de CRH tras supresión con dexametasona. DDVAP: desmopresina. CBSSPPII.

Cateterismo de senos petrosos inferiores. RM: resonancia magnética., TC tomografía computarizada,

PET: tomografía por emisión de positrones

1.10.2.3. Dependencia de ACTH

Valores claramente detectables de ACTH en plasma, indican la dependencia de ACTH del SC, sin embargo, la determinación de ACTH en plasma a las 09:00 horas debe de realizarse en al menos dos determinaciones para evitar clasificar erróneamente a un paciente con EC, pero con secreción cíclica, como SC ACTH independiente7.

1.10.2.4. Diagnóstico de origen.

Para diferenciar entre EC, y síndrome de secreción ectópica de ACTH (SSEA) hay que tener en cuenta que el 10% de la población tiene alteraciones detectadas en RM y que en el 40% de pacientes con EC, no se encuentra el tumor en secuencias de RM

hipofisaria convencional. Por estos motivos, la diferenciación entre EC y el SSEA, debe basarse sobre todo en determinaciones bioquímicas7.

1.10.2.4.1. Test de CRH.

La administración de CRH da lugar a una elevación de los valores plasmáticos de cortisol y ACTH en pacientes con EC, pero no en aquellos con SSEA. Los puntos de corte varían en función de si la CRH es de origen bobina o humana. Es una prueba muy específica, 100%, con una sensibilidad del 85-90%. La probabilidad previa al test de que el paciente tenga una EC, frente al SSEA, es mucho mayor en mujeres que en hombres. Por eso, un valor positivo en hombres tiene mayor valor en discriminar entre EC y SSEA7_.

1.10.2.4.2. Test de supresión con altas dosis de dexametasona.

La administración de 8 mg de dexametasona, en toma única o fraccionada cada 6 horas durante 48 horas, tiene una sensibilidad que es menor que la probabilidad pre-test para detectar EC en mujeres con SC ACTH dependiente. Por esta razón, un test negativo es de poca ayuda y muchos expertos han abandonado la realización de esta prueba7.

1.10.2.4.3. Combinación del test de supresión con dexametasona y el test de

CRH.

Una respuesta positiva al test de CRH junto con una supresión mayor del 50% con el test de supresión de dexametasona, hace más probable el diagnóstico de la EC, aunque no la descartan en caso de que sean ambos negativos7_.

1.10.2.4.4. Precursores de POMC.

Los valores de en sangre de precursores de POMC podrían tener valor para discriminar entre SSEA y EC, dado que la alteración del procesado de la POMC en las células tumorales puede dar lugar a valores más elevados de estos precursores86. Sin embargo, hay un solapamiento entre los valores detectados en el SSEA y la EC y el ensayo está disponible en pocos centros7.

1.10.2.4.5. Cateterismo bilateral de senos petrosos inferiores (CBSPI) con

estimulación con CRH.

El CBSPI con estimulación con CRH, es en la actualidad, el método de referencia para discriminar entre SSEA y EC. Precisa de un radiólogo intervencionista experto, para acceder con éxito, mediante cateterismo, a los senos petrosos inferiores. En aquellos casos que exista un macroadenoma hipofisario, y los test de CRH y de supresión con dexametasona orienten hacia EC, se puede obviar la realización del CBSPI, y se debe remitir a neurocirujano experto. Incluso algunos expertos, recomiendan este abordaje en pacientes con microadenomas mayores de 6 mm. Para el resto de situaciones, se recomienda la realización de un CBSPI, siempre que esté disponible y sea realizado por un radiólogo intervencionista con experiencia7.

En la serie más extensa, publicada por Wind y colaboradores en 2013, el CBSPI confirmó correctamente una causa hipofisaria en el 98% de los pacientes, y todos los falsos negativos tenían picos de ACTH menores de 400 pg/mL, por este motivo en este grupo de pacientes la ausencia de gradiente diagnóstico debe hacer pensar en un falso negativo87.

La precisión del CBSPI para encontrar la lateralización del adenoma hipofisario está en torno al 70%, siendo la RM más adecuada para detectar el lado donde se localice el adenoma. La corrección del gradiente de ACTH con la determinación de prolactina, mejora la precisión de la detección de lateralización a un 77%7.