CMF CON MAYOR UTILIDAD EN DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO
En este apartado se explora la utilidad de la combinación de parámetros evaluados en MO por CMF que individualmente mostraron capacidad para diferenciar las gammapatías benignas (MGUS) de las malignas (Mieloma y SMM) y que tuvieron capacidad predictiva sobre la progresión de la enfermedad y la SG. Para ello, se realizó un análisis de regresión logística binaria multivariable con el que se evaluó la capacidad diagnóstica combinada dela “frecuencia de CPs” y dela “ratio P/A de las CPs” (Tabla 41).
Este análisis permitió estimar por una parte, la probabilidad de que la combinación de dichas variables pudiera resultar de valor pronóstico en la
Tabla 40. Proliferación,apoptosis y ratio P/A de células plasmáticas Su utilidad diagnóstica para diferenciar MGUS de mielomas
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diferenciación de MGUS y mieloma (SMM+MM). Para ello, se construyó una curva ROC (área bajo la curva de 0.885) capaz de estimar la sensibilidad y la especificidad (Figura 50). El resultado obtenido mostró que la combinación de estos dos parámetros de evaluación rápida y económica en MO mediante CMF, ofrecía con una elevada sensibilidad (82.8%) y especificidad (83.5%) para diferenciar MGUS de Mieloma (SMM+MM).
Variable dependiente Co-variables OR 95%CI p
Grupo de patología (Mieloma vs. MGUS) % CPs en Médula ósea Ratio proliferación/apoptosis de CPs Constante 2,169 3,922 0,094 1,414-3.328 1,493-10.298 - 0,000 0,006 0,000 OR, odd ratio; 95%CI, 95% de intervalo de confianza.
Figura 50. Curva ROC para establecer la sensibilidad y la especificidad para diferenciar MGUS de Mieloma (SMM+MM).
Se usa la combinación de los valores de CPs en MO y de la ratio proliferación/apoptosis de CPs.
Además, la combinación de estos dos parámetros sirvió para establecer un
modelo de estimación de riesgo tanto, para la progresión de la enfermedad como
para la SG de los pacientes con gammapatías en general y de los mielomas en particular (Figura 51).
Al comparar nuestro modelo con la estimación de riesgo establecida por el IMWG en 2014 y que diferencia tres grupos de riesgo (bajo, intermedio y alto) en función de la edad, el ISS y la citogenética, se observó que el modelo aquí propuesto
Cut off: 0.346% ABC: 0.885 Sensibilidad: 82.8% Especificidad: 83.5% Cut off: 0.346% ABC: 0.885 Sensibilidad: 82.8% Especificidad: 83.5%
Tabla 41. Regresión logística binaria multivariable para calcular la probabilidad pronóstica de la combinación de variables de la citometría de MO útiles para diferenciar MGUS de Mieloma.
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puede identificar igualmente 3 grupos de riesgo: bajo (CPs en MO<1.78%), intermedio (CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77) y alto (CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77).
Las diferencias observadas en el análisis de Kaplan-Meier y la estimación Log- Rank, fueron aún mucho más significativas en este modelo que en el propuesto por el IMWG en 2014. Así para todas las gammapatías (p=2x10-12 vs. P=7x10-10 en progresión y p=7x10-16 vs. P=7x10-4 en SG), mielomas SMM+MM (p=0.002 vs. P=0.002 en progresión y p=5x10-4 vs. P=0.021 en SG) y MM (p=0.22 vs. P=0.05 en progresión y p=0.003 vs. P=0.157 en SG).
Tabla 42. Estimación del riesgo de progresión y SG según el modelo propuesto basado en parámetros de MO evaluados por citometría de flujo y el propuesto por el IMWG.
Riesgo Progresión de la enfermedad (%) Supervivencia global (%)
Modelo
propuesto IMWG-2014 propuesto Modelo IMWG-2014
Total pacientes n % n % n % n %
Bajo n=77 6.6% n=28 10.7% n=77 98.7% n=28 100% Intermedio n=40 42.5% n=130 25.8% n=40 82.5% n=130 85.2% Alto n=21 66.7% n=3 62.5% n=21 33.3% n=3 50.0% Pearson (χ2) p=4.7x10-9 p=0.011 p=4.6x10-12 p=0.002
SMM+MM propuesto Modelo IMWG-2014 propuesto Modelo IMWG-2014
Bajo n=17 23.5% n=10 30.0% n=17 94.1% n=10 100% Intermedio n=32 53.1% n=61 49.2% n=32 78.1% n=61 68.9% Alto n=21 66.7% n=7 71.4% n=21 33.3% n=7 42.9% Pearson (χ2) p=0.027 p=0.24 p=9.1x10-5 p=0.033
MM propuesto Modelo IMWG-2014 propuesto Modelo IMWG-2014
Bajo n=7 42.9% n=4 50.0% n=7 85.7% n=4 100% Intermedio n=23 65.2% n=45 60.0% n=23 78.3% n=45 62.6% Alto n=18 66.7% n=4 75.0% n=18 33.3% n=4 50.0% Pearson (χ2) p=0.507 p=0.76 p=0.005 p=0.265
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Figura 51. Comparación del modelo propuesto de estimación del riesgo con parámetros de MO evaluados mediante citometría de flujo y el modelo propuesto por el IMWG en 2014.
Análisis de Kaplan Meier de progresión de la enfermedad (arriba) y SG (debajo) para nuestro modelo de estimación del riesgo, bajo (CPs en MO>1.78%, línea azul continua), intermedio (CPs en MO>1.78% y Ratio proliferación/apoptosis=1.77, línea verde continua) y alto (CPs en MO>1.78% y Ratio proliferación/apoptosis>1.77, línea roja continua), comparado con el modelo del IMWG 2014, bajo (Edad=55 & ISS-I/II &citogenética favorable, línea azul discontinua), alto (ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain, línea roja discontinua) e intermedio (resto de pacientes, línea verde discontinua). La significación estadística (Log Rank) se refleja en cada gráfica (Chng et al.,Leukemia 2014,28 pg.273).
La Tabla 42 resume las tasas de progresión de la enfermedad y de SG a tres años del total de gammapatías, de los pacientes con mieloma (SMM+MM) y de los MM exclusivamente, tanto para modelo de estimación del riesgo aquí propuesto basado en parámetros de MO evaluados por citometría, como para el modelo propuesto por el IMWG en 2014. En la misma tabla se puede observar que ambos modelos fueron capaces de discriminar pacientes de riesgo bajo, intermedio y alto. No obstante, parece de interés destacar que modelo aquí propuesto, permite obtener resultados de predicción en un plazo no mayor a 2 horas y un coste mucho más reducido, y que las diferencias observadas son mucho más significativas cuando se comparan los grupos de riesgo. Además es igualmente destacable que comparado con el de IMWG, el
Total SMM+MM MM Meses S uper v ivenci a g lobal ( % ) P rogr esi ó n ( % ) p = 7x10-10 p = 7x10-10 p = 0.002p = 0.002 p = 0.05p = 0.05 p = 7x10-6 p = 7x10-6 p = 0.021p = 0.021 p = 0.157p = 0.157 p = 7x10-16 p = 7x10-16 p = 5x10p = 5x10-6-6 p = 0.003p = 0.003 p = 2x10-12 p = 2x10-12 p = 0.002p = 0.002 p = 0.22p = 0.22 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
Grupos de riesgo
% CPs en MO + Ratio proliferación/apoptosis
Criterios IMWG (Chng et al. 2014)
CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
% CPs en MO + Ratio proliferación/apoptosis
Criterios IMWG (Chng et al. 2014)
CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
Grupos de riesgo
% CPs en MO + Ratio proliferación/apoptosis
Criterios IMWG (Chng et al. 2014)
CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
% CPs en MO + Ratio proliferación/apoptosis
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modelo de citometría que aquí se propone es capaz de identificar pacientes con tasas de supervivencia a tres años muy reducidas (33.3% vs. 50.0% en total de pacientes, 33.3% vs. 42.9% en SMM+MM y 33.3% vs. 50.0% en MM), en los que independientemente de la edad, se deberían concentrar los mayores esfuerzos terapéuticos tras el diagnóstico. Estos pacientes serían los que presentan cifras de CPs evaluadas por citometría de flujo mayores de 1.78% y un ratio proliferación apoptosis mayor de 1.77 (ver Figura 51).
Igualmente se investigó si el modelo propuesto de estimación del riesgo basado en parámetros de MO evaluados por citometría, en comparación con el modelo propuesto por el IMWG en 2014 basado en citogenética de alto riesgo, tenía valor pronóstico con independencia del tipo de tratamiento al que fueron sometidos los pacientes, y en particular si con las nuevas terapias basadas en Bortezomib la progresión y la SG eran igualmente predecibles. En la Figura 52 se puede observar que incluso con la aplicación de nuevas terapias, la SG de los pacientes con MM de alto riesgo según el modelo de citometría de MO fue significativamente mucho menor (35.7%, p<0.008) con respecto a la de los grupo de medio (87.0%) y riesgo bajo (85.7%). Igualmente el modelo basado en citogenética fue capaz de diferenciar pacientes de alto (58.3%), medio (69.0%) y bajo (100%) riesgo, aunque en este caso las diferencias no alcanzaron significación estadística (p<0.245).
De manera similar, el modelo propuesto tuvo una gran capacidad predictiva tanto si los pacientes recibieron TASPE como parte del tratamiento (SG de 42.9%, 100% y 100%, respectivamente para alto, medio y bajo riesgo, p<0.044) o no (SG de 20.0%, 61.5% y 80.0%, respectivamente para alto, medio y bajo riesgo, p<0.012). El modelo basado en la citogenética, aunque era igualmente capaz de discriminar entre grupos de alto, intermedio y bajo riesgo, no alcanzó significación estadística ni en los pacientes que recibieron TASPE (SG de 57.1%, 90.0% y 100%, respectivamente, p<0.153) ni en los que no recibieron ducho tratamiento (SG de 42.9%, 52.2% y 100%, respectivamente, p<0.522). Sin embargo, al tener en cuenta la edad este modelo era capaz de discriminar pacientes jóvenes qua a tres años tenían supervivencias del 100% y por tanto con muy bajo riesgo.
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Figura 52. Comparación del modelo propuesto de estimación del riesgo con parámetros de MO evaluados mediante citometría de flujo y el modelo propuesto por el IMWG en 2014considerando el tipo de tratamiento aplicado a los pacientes con MM. Los datos del
análisis de Kaplan Meier de SG para el modelo propuesto de estimación del riesgo (arriba), bajo (CPs en MO>1.78%, línea azul continua), intermedio (CPs en MO>1.78% y Ratio P/A≤1.77, línea verde continua) y alto (CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77, línea roja continua).Modelo del IMWG-2014 (debajo), bajo (Edad=55 & ISS-I/II & citogenética favorable, línea azul discontinua), alto (ISS-II/III & p53/t(4;14)/ganancia1q, línea roja discontinua) e intermedio (resto de pacientes, línea verde discontinua). La significación estadística (Log Rank) se refleja en cada gráfica.(Chng et al.,Leukemia 2014,28 pg.273)
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UTILIDAD DE LOS ESTUDIOS CITOGENÉTICOS EN
GAMMPATIÁS
Las alteraciones citogenéticas son muy frecuentes en el mieloma y claves en el pronóstico, por lo que se considera un estudio obligado en pacientes con discrasias de células plasmáticas. El principal obstáculo de la citogenética convencional (CC) es el bajo índice proliferativo de la célula plasmática y la baja infiltración de las células tumorales en médula ósea. El estudio por técnicas de FISH solventa en buena medida estos problemas, aunque presenta la limitación de que estudia únicamente las alteraciones que corresponden a la sonda aplicada, o sea, no permiten conocer todo el contexto de alteraciones genéticas. Por ello, la CC y la técnica de FISH se consideran técnicas complementarias.
CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
S u p er vi ven ci a g lo b al ( % )
Nuevas terapias (n=41) No TASPE (n=28)
P=0.008 P=0.044 P=0.012
Meses
Grupos de riesgo % CPsen MO + Ratio proliferación/apoptosis
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
Criterios IMWG (Chnget al. 2014)
P=0.245 P=0.522 P=0.153
CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77 CPs en MO<1.78%
CPs en MO>1.78% y Ratio P/A<1.77 CPs en MO>1.78% y Ratio P/A>1.77
S u p er vi ven ci a g lo b al ( % )
Nuevas terapias (n=41) No TASPE (n=28) Si TASTE (n=19)
P=0.008 P=0.044 P=0.012
Meses
Grupos de riesgo % CPsen MO + Ratio proliferación/apoptosis
Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain Bajo: Edad<55 & ISS-I/II & favorable-Cy Intermedio: resto de pacientes Alto: ISS-II/III & p53/t(4;14)/1q-gain
Criterios IMWG (Chnget al. 2014)
P=0.245 P=0.522 P=0.153
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