RESPUESTA INMUNITARIA ESPECÍFICA O ADAPTATIVA

La inmunidad específica, adaptativa o adquirida, implica mecanismos más sofisticados de la respuesta inmunitaria y una eliminación selectiva del microorganismo implicado, a través del reconocimiento de moléculas concretas presentes en los patógenos “antígenos”. La respuesta inmunitaria específica mucho más precisa se caracteriza por dar una respuesta con:

• Especificidad antigénica, que permite la distinción sutil entre los diversos

antígenos, llegando a discriminar entre péptidos antigénicos que difieren en un solo aminoácido. En este reconocimiento participan receptores específicos de antígeno presentes tanto en linfocitos T, los receptores de las células T (TCR, del inglés T cell receptor), como en linfocitos B, aunque en este caso puede estar unido a membrana formando el receptor de las células B (BCR, del inglés

B Cell Receptor) o soluble en suero en forma de Igs o anticuerpos (Acs).

• Diversidad, enorme variabilidad estructural de los sitios de unión de los

anticuerpos y de los TCRs, lo que multiplica las posibilidades de reconocimiento de determinantes antigénicos diferentes.

• Memoria inmunológica, desarrollada a partir del primer contacto con un

antígeno determinado. De manera que cuando tiene lugar una segunda interacción, se produce una respuesta más rápida y efectiva. Esta memoria puede ser más o menos duradera, pudiendo perdurar de por vida.

• Tolerancia hacia lo propio, que permite a través de diversos procesos de

selección, filtrado/eliminación o inactivación/regulación de clones celulares auto-agresivos, quedarse con células linfoides capaces de reaccionar frente a lo extraño, respetando lo propio.

• Homeostasis, característica que comparte con la inmunidad innata y que

permite al sistema inmunitario recuperar su nivel basal tras cada desafío antigénico, lo que le permite estar siempre preparado para conferir salud al organismo.

Tradicionalmente, los procesos llevados a cabo por los componentes del SI específico han sido divididos en inmunidad humoral e inmunidad celular.

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La inmunidad humoral hace referencia a la generación de anticuerpos por parte de los linfocitos B y las células plasmáticas y su secreción en suero u otros líquidos corporales, que son capaces de ligar antígenos nativos (no desnaturalizados) y desencadenar la respuesta inmunitaria para eliminar los patógenos. Los anticuerpos o Igs son proteínas que según sus propiedades físicas, químicas e inmunológicas, se diferencian en cinco isotipos: IgG (con 4 subclases, IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4), IgA (con 2 subclases, IgA1 e IgA2), IgM, IgD e IgE.

La inmunidad específica celular implica la presencia y expansión de linfocitos T y B con receptores específicos para determinadas estructuras presentes en regiones concretas de los antígenos conocidas como “epítopos”. Mientras Las Igs reconocen antígenos nativos completos, el TCR interacciona solo con epítopos procesados y presentados en pequeños fragmentos sobre moléculas del complejo principal de histocompatibilidad o MHC (Mayor Histocompatibility Complex). En la especie humana, el MHC se denomina HLA (Human Leukocyte Antigens) y su localización génica se representa en la Figura 9.

2.1.2.1 HLA: LOCALIZACIÓN, REGIONES, CLASES,GENES Y FUNCIONES

Los genes del sistema HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6, banda 6p21.3, y se distinguen tres regiones:

• Clase-I: Incluye genes de los locis HLA-A, -B y -C (antígenos clásicos del trasplante) y HLA-E, -F y -G (antígenos no clásicos).

• Clase-II: HLA-DR, -DQ y -DP.

• Clase-III: factores de complemento (C4, C2 y Bf), citoquinas (TNF-α y TNF-ß), proteínas de “choque térmico” Hsp (Heat Shock Protein) y otros genes sin relación directa con el sistema inmunitario o la inflamación (Klein y Sato, 2000; Shiina et al., 2004).

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Figura 9. Las tres clases de genes conocidos de MHC humano.(a) Región del brazo corto del

cromosoma 6 donde se encuentra la región HLA. (b) Principales subregiones (clases I, II and III) y genes dentro de cada una. (c) Mapa detallado de la región de clase II que muestra los principales genes que incluye esta región.

La herencia de los genes de HLA es de tipo mendeliano y cada individuo puede tener dos alelos por gen en su genotipo, que se heredan en grupos denominados haplotipos (2 por individuo) heredados respetivamente del padre y de la madre sin que haya recombinación genética entre ellos. Los loci del MHC constituyen uno de los grupos génicos con mayor variabilidad en los mamíferos y, por extensión, en los seres humanos. A fecha 20 de noviembre de 2012, hay identificados 2132 alelos para HLA-A, 2798 para HLA-B, 1672 para HLA-C y 1196 para HLA-DRB1 (consultar: http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html).

Las moléculas HLA de clase I son glicoproteínas presentes en la superficie de todas las células del organismo, cuya función principal es presentar antígenos propios y no propios a los linfocitos T para desencadenar la respuesta específica. La moléculas codificadas por genes de clase II son más restringidas y su expresión se limita a células presentadoras de antígenos (monocitos y células dendríticas), linfocitos B y linfocitos T activados. En los últimos años además, está cobrando importancia la interacción de las moléculas HLA con receptores de células NK, lo que permite al sistema inmunitario detectar la pérdida de identidad (pérdida de expresión de HLA), y con ello la potencial presencia de infecciones virales o de malignidad.

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2.1.2.1.1 PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LINFOCITOS T

Las moléculas de clase HLA de clase I tienen la capacidad de presentar péptidos de unos 8-10 aminoácidos (aa), generalmente de origen endógeno, es decir proteínas citosólicas propias o codificadas por virus y patógenos intracelulares, a los linfocitos T citotóxicos o CTLs (Cytotoxic T lymphocytes), la mayoría de los cuales posee en su superficie la molécula accesoria CD8.

Las moléculas de HLA de clase II se expresan en un rango de tejidos más limitado. Están presentes de forma constitutiva en la superficie de las células presentadoras de antígenos (linfocitos B, monocitos, macrófagos y células dendríticas), si bien, citoquinas como IFN ϒ y/o TNFα, pueden aumentar el número de tejidos que las expresan, como el endotelio, linfocitos T, etc. Las moléculas de clase II unen péptidos de mayor tamaño que las de clase I, de entre 10 y 24 aa, y suelen tener un origen exógeno, es decir derivan de proteínas extracelulares o localizadas en la membrana celular y los presentan a los linfocitos T colaboradores o Th (T helper) que poseen también la molécula CD4+. En este caso los péptidos que entran en la célula por la vía endocítica, son degradados en los lisosomas y se ligan a la molécula de clase II para volver a expresarse en la membrana.

2.1.2.1.2 INTERACCIÓN CON RECEPTORES DE CÉLULAS NK, DETECCIÓN DE LA

PÉRDIDA DE IDENTIDAD

Las células NK constituyen una población de linfocitos, tradicionalmente considerados de la inmunidad innata, que portan receptores capaces de detectar y eliminar de manera muy eficaz células infectadas por virus o que hayan sufrido transformaciones tumorales. Entre estos receptores, las células NK cuentan con los denominados receptores KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors) que participan activamente en este reconocimiento.

En condiciones normales, las células del organismo expresan de manera constitutiva moléculas HLA de clase I las cuales, que al interaccionar con los receptores KIR generan señales inhibitorias que impiden que la célula NK lisen o maten las células sanas. Bajo situaciones alteradas como las infecciones víricas o las transformaciones tumorales, las células pueden perder la expresión de HLA. En esta situación, la célula NK se libera de las señales inhibitorias y emite respuestas dirigidas a la destrucción de

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la célula alterada. Este modelo de comportamiento se denomina modelo de “Missing- Self” (pérdida de lo propio) y fue propuesto en 1981 por Kärre (Ljunggren y Kärre, 1990) (Figura 10).

Figura 10. Sistema utilizado por las células NK para reconocer células normales y células que pierden el complejo mayor de histocompatiblidad clase Irlos receptores activadores de

células NK reconocen moléculas presentes en la superficie normal de las células nucleadas y en ausencia de una señal inhibitoria de receptores inhibidores de células NK (que reconocen MHC de clase I), los receptores generan una orden a las NK para atacar y matar la otra célula. (NEJM 2000; julio 6. Vol 343(1).

2.1.2.1.3 HLA Y MIELOMA MÚLTIPLE

Se han realizado numerosos estudios en los que se ha descrito la existencia de asociación entre diversas patologías y múltiples variantes alélicas de los genes HLA de clase I y de clase II. Asociaciones que tienen relación tanto con la susceptibilidad como con la protección frente a enfermedades autoinmunes, alérgicas, infecciosas, oncológicas, en trasplante alogénico, etc. Sin embargo, muy pocos trabajos han analizado la relación existente entre la diversidad genética de HLA y la susceptibilidad a padecer discrasias de células plasmáticas o más concretamente mieloma múltiple (MM). En 1991 se describió cierta correlación entre la presencia de HLA B65, -C2 y – DR14 y el desarrollo de MM en una población de raza negra, mientras que en población de raza blanca son más prevalentes los fenotipos HLA-A3 y -C2 (Pottern et al., 1992).

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