Estudio de los niveles de metadona en pacientes en terapia

Diseño del estudio

Estudio abierto prospectivo de monitorización farmacocinética de las concentraciones salivales de metadona en pacientes bajo terapia del dolor.

Población de estudio, criterios de inclusión/exclusión y reclutamiento

La población de estudio comprendió pacientes incluidos en terapia del dolor tratado con metadona pertenecientes a la Unidad Interdisciplinaria de Dolor del Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela” de Montevideo, Uruguay.

Los criterios de inclusión fueron:

- Pacientes en terapia del dolor atendidos en el Hospital de Clínicas, los cuales reciben el medicamento por vía oral en forma de comprimidos de 10 mg.

Los criterios de exclusión fueron:

- Variación de la dosis de metadona en los últimos 15 días. - No constancia de la información de variación de la dosis.

- Retirada voluntaria del estudio por razones personales del paciente. - Pacientes en un periodo de gestación o lactancia.

- Pacientes menores de edad (menos de 18 años). - Falta de adherencia al protocolo establecido.

En el reclutamiento de pacientes voluntarios se obtuvo el consentimiento informado del participante previa lectura y comprensión de la hoja de información, tal y como consta en el “Protocolo del estudio de concentraciones de metadona en pacientes bajo terapia del dolor”, aprobado por la Comisión de Ética de Investigación en Seres Humanos de la Facultad de Química de la Universidad de la República.

Tamaño muestral y justificación

El tamaño muestral se estableció de forma que éste fuera el número máximo de pacientes que se pudieran incluir en el estudio durante el periodo en el que éste se llevó a cabo, que fue de 4 meses.

Descripción de las actividades del estudio

1. Recogida de las principales características de cada paciente - Género

- Edad - Peso - Altura

- Dosis de metadona recibida - Medicación concomitante

- Comorbilidad (diabetes, hipertensión, depresión, entre otras)

- Tiempo exacto de ingesta de alimentos durante el periodo de toma de muestras

2. Obtención de muestras

• Muestra plasmática: extracción de 5-10 mL de muestra sanguínea mediante

venopunción. Las muestras se mantuvieron dentro de tubos heparinizados y se centrifugaron a 2500 rpm durante 3 minutos para obtener el plasma separado de las células sanguíneas. Seguidamente, el plasma se transfirió a tubos de plástico y se congeló a -32ºC hasta su análisis.

• Muestra salival:

o Saliva estimulada y fraccionada utilizando ácido cítrico: obtención de 1 mL de saliva colocando una pequeña cantidad de ácido cítrico en la lengua del paciente. Tras la estimulación, se recogieron muestras salivares consecutivas dentro de tubos de plástico en dos fracciones: S1 (primera fracción), procedente de la parte inferior de los conductos salivares; y S2 (segunda fracción), procedente de la parte superior de los conductos salivales. Las fracciones intermedias entre S1 y

S2 se descartaron, y los tubos con las muestras se congelaron a -32ºC hasta su análisis.

o Saliva no estimulada utilizando Salivette®: obtención de 1 mL de saliva

mediante el dispositivo específico Salivette®. Éste consta de un tubo de plástico provisto de un algodón cilíndrico en su interior. El algodón se colocó bajo la lengua o entre la mejilla y las encías del paciente durante 3-4 minutos hasta que quedaba saturado con saliva. Tras devolver el algodón al interior del tubo de plástico, el conjunto se centrifugó a 2500 rpm durante 5 minutos, la saliva se transfirió a tubos de plástico y se congeló a -32ºC hasta su análisis.

o Saliva estimulada y no fraccionada utilizando ácido cítrico: obtención de 1 mL de saliva colocando una pequeña cantidad de ácido cítrico en la lengua del paciente y manteniéndola en la boca durante 30-60 segundos antes de escupir la muestra salival en un tubo de plástico. Los tubos se congelaron a -32ºC hasta su análisis.

Para la determinación del la relación S/P de metadona se recogieron muestras de plasma y saliva de forma simultánea a tiempo 0 (justo antes de la dosis diaria de metadona). En la recogida de saliva se utilizaron las dos primeras técnicas descritas. Finalmente, a predosis se obtuvieron tres muestras salivales (S1, S2 y Salivette®) y una plasmática.

Para la construcción de curvas farmacocinéticas salivales se recogieron muestras de saliva aplicando el segundo y tercer método de recogida de muestras en días distintos. Los tiempos de recogida de muestras dependieron de la pauta posológica de metadona establecida por el médico para cada uno de los pacientes. Así pues, en función de si la toma de metadona se realizaba 1, 2 ó 3 veces al día, los tiempos de muestreo fueron:

1/8h: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8h 1/12h: 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 y 12h

3. Procesamiento y análisis de las muestras

Metadona fue aislada de las muestras biológicas mediante un procedimiento de LLE y el análisis se efectuó mediante la técnica analítica HPLC, una vez realizada la validación parcial en el nuevo laboratorio de análisis.

Plan de análisis estadístico

El procesamiento estadístico de la información se realizó utilizando el programa estadístico Deducer para Windows versión 2.15.0 (Fellow Statistics, San Diego, CA, USA) mediante la obtención de valores medios, desviaciones estándar e intervalos de confianza al 95% (IC 95) de los parámetros farmacocinéticos. La normalidad de los datos se comprobó mediante el test de Shapiro-Wilk. Las diferencias estadísticas se estimaron a través de la prueba de signos de Wilcoxon (p-valor <0.05). Por último, para establecer la correlación entre las variables se empleó el coeficiente de correlación de Pearson.

Aspectos éticos

El estudio fue aprobado por la Comisión de Ética de Investigación en Seres Humanos de la Facultad de Química de la Universidad de la República.

Los resultados de los exámenes médicos y bioquímicos practicados a los sujetos se dieron a conocer a los pacientes, y fueron guardados confidencialmente por los investigadores principales del estudio.

Por otro lado, en el presente proyecto no tuvo compensación económica ni el equipo investigador ni los sujetos participantes.