FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF)

TNF, o caquectina, es una proteína citocina que se aisló originalmente por su capacidad para producir la muerte celular en ciertos tumores y causar caquexia e hipertrigliceridemia durante infecciones experimentales. El TNF se produce en una gran variedad de células, que incluyen monocitos, macrófagos pulmonares y peritoneales, células de Kupffer, cebadas y endoteliales, en el

transcurso de minutos de una estimulación. En la producción de TNF e IL-l participan productos de la activación del complemento, en particular C5a. 63

Se piensa que TNF actúa de manera sinérgica con IL- 1 para inducir hipotensión, lesión tisular y la muerte en animales que se someten a sépsis experimental, y causar la liberación de prostaglandina E2 (PGE2), agregación de neutrófilos, síntesis de tromboxano y citotoxicidad en células beta productoras de insulina. El TNF y la IL-l inducen eicosanoides y factor activador de plaquetas (PAF). El TNF también suprime la actividad de lipasa de lipoproteina en células adiposas y disminuye el potencial transmembrana en el músculo esquelético. No se considera que TNF tenga efectos directos en la proteolisis, pero tiene acciones mediadas por corticosteroides. Trabajos experimentales con antagonistas del receptor IL-l sugieren que es posible que TNF medie la hipotensión inicial de la sépsis e IL-l, o factores controlados por esta última pueden participar en las fases ulteriores del choque por sépsis.63, 68

Aunque gran parte de la investigación inicial de las citocinas se dirigió a la sépsis o endotoxemia, estudios experimentales recientes sugieren que pueden tener una función importante en la respuesta a la pérdida del volumen sanguíneo efectivo.

E.- INTERFERÓN

El interferón gamma (IFN) es una glucoproteína liberada por linfocitos T estimulados que activa macrófagos para que liberen IL-l y TNF, aumenta los receptores IL-2 en monocitos e inhibe la replicación viral. El IFN reduce la actividad supresora inmunológica al inhibir la liberación de PGE2. Se han observado valores elevados de IFN en pacientes con enfermedades pélvicas inflamatorias. También se detectó una estimulación de la producción de cortisol después de la administración intravenosa de IFN en pacientes con cáncer, pero

no se comprende por completo el mecanismo.64

F.- EICOSANOIDES.

Son productos de la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados del ácido araquidónico y, con excepción de los linfocitos, los secretan en forma diversa todas las células nucleadas. Estas sustancias incluyen prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, ácidos hidroxieicosatetraenoicos (HETE) y lipoxinas. Las hidrolasas de acilo, como la fosfolipasa A, liberan ácidos grasos precursores esterificados para formar ácido araquidónico. Para el metabolismo intracelular adicional a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos se requieren las enzimas ciclooxigenasa, sintetasa de tromboxano y lipooxigenasa, respectivamente. Las fosfolipasas son activadas por muchos compuestos, como adrenalina, angiotensina II,

bradicinina, histamina y trombina. La activación de fosfolipasas puede inhibirse con lipocortina, que es inducida por cortisol.69

Los eicosanoides no se almacenan en las células sino que se sintetizan en el momento necesario. Sus efectos dependen de la naturaleza del estimulo y del tipo de célula que los produce. Por ejemplo, mediante la enzima sintetasa de prostaciclina las células endoteliales vasculares convierten el ácido araquidónico principalmente en prostaciclina (PGI2), que causa vasodilatación e

inhibe la agregación plaquetaria. Las plaquetas convierten la prostaglandina, a través de la sintetasa de tromboxano, en tromboxano A2 (TxA2), un vasoconstrictor potente que promueve la agregación plaquetaria.62

En contraste, los macrófagos sintetizan una combinación de la mayor parte de los productos ciclooxigenasa y lipooxigenasa. Los estímulos para la síntesis de eicosanoides incluyen hipoxia, isquemia, lesión tisular, pirógenos, endotoxina, noradrenalina, VPA, angiotensina II, bradicinina, serotonina, acetil- colina e histamina. Originan la liberación de varias prostaglandinas cuya estructura depende del tejido estimulado y no necesariamente del estímulo en sí. 62, 64

Las acciones biológicas de los eicosanoides resultan de sus efectos en segundos mensajeros intracelulares. Por ejemplo, las acciones inhibidoras de compuestos PGE en la actividad de VPA y la lipólisis estimulada por hormonas se deben a una disminución de la expresión de la adenilatociclasa. Los

compuestos PGE simulan los efectos de ACTH, TSH y LH estimulando cAMP intracelular. El tromboxano y los leucotrienos tienen acciones opuestas a los compuestos PGE porque aumentan el calcio libre intracelular a través de mecanismos de transducción de fosfatidilinositol.26

Los eicosanoides tienen efectos extensos en la vasorregulación sistémica, pulmonar y regional; en la neurotransmisión central y periférica; en los efectos locales de hormonas y en la función inmunológica. Los leucotrienos se producen en diversos tipos de células que incluyen pulmonares, de tejido conjuntivo, músculo liso, macrófagos, células cebadas y monocitos. Causan adherencia y quimiotaxis y estimulan la agregación, liberación de enzimas y formación de superóxido en neutrófilos. Las lipoxinas son una clase recién aislada de metabolitos del ácido araquidónico que estimulan la formación de superóxido y la desgranulación de neutrófilos. La administración de prostaglandina estimula la liberación de ACTH, CH y prolactina en modelos experimentales, en tanto que los leucotrienos pueden inducir la de hormona luteinizante.26, 62

La respuesta inflamatoria, que se caracteriza por aumento de la permeabilidad vascular, migración de leucocitos y vasodilatación, es un grupo de fenómenos celulares que corresponde a las manifestaciones clínicas clásicas de rubor, dolor, tumor y calor. Cada uno de estos síntomas y signos puede resultar de las acciones de eicosanoides. Las concentraciones en plasma de estas sustancias aumentan durante hemorragias, sépsis,

endotoxemias, traumatismos y lesiones térmicas. Su presencia en valores más elevados se relaciona con el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (DRAS), pancreatitis e insuficiencia renal. 64