Factores biológicos a) Factores genéticos

La variabilidad genética puede subyacer parcialmente a rasgos de personalidad y fisiológicos complejos, tales como la impulsividad, la adopción de riesgos o la reactividad al estrés, así como a una parte sustancial de la vulnerabilidad a los trastornos por uso de drogas. Asimismo, los mencionados rasgos de personalidad y fisiológicos, pueden afectar de un modo diverso al desarrollo de las diferentes fases del proceso de uso, abuso y dependencia de drogas.

Existe una cierta variedad en los acercamientos recientes al estudio de la variabilidad genética en esos rasgos de personalidad y fisiológicos, y sobre su interacción entre sí y en interacción con los trastornos adictivos (Crombag y Robinson, 2004; Kreek, Nielsen, Butelman y LaForge, 2005). Algunos autores afirman que los estudios con animales apoyan la existencia de una vulnerabilidad genérica, tanto para el abuso del alcohol como para las otras drogas (Silberg, Rutter, D'Onofrio y Eaves, 2003). Pero aun así, la gran mayoría de los autores indican como el ambiente sigue constituyendo el determinante principal de exposición a las drogas a diferencia del abuso y posterior dependencia (Kendler, Fiske, Gardner y Gatz, 2008; Kendler, Prescott, Myers y Neale, 2003; Kendler, Karkowski, Corey, Prescott y Neale, 1999; Pickens, Svikis, McGue y LaBuda, 1995; Rhee et al., 2003).

Los estudios neurofisiológicos y de neuroimagen han permitido confirmar en humanos algunos de los múltiples hallazgos que provienen tanto de la experimentación con animales, como de la práctica clínica y de los estudios de auto-administración y deseo de consumo de sustancias, efectuados con personas adictas que han participado voluntariamente. Es posible que durante las primeras fases de la adicción los efectos reforzadores de las drogas y el alcohol activen el

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estriado ventral, mientras que en fases avanzadas, en las que las respuestas de búsqueda y consumo de la sustancia ya han quedado automatizadas, predomine la activación del estriado dorsal y el putamen (Parkinson, et al., 2002; Volkow et al., 2006). Por tanto, determinados factores genéticos (como la tolerancia al estrés o la vulnerabilidad genética hacia otros trastornos mentales) pueden interactuar con los factores ambientales, contribuyendo a generar un estado de mayor vulnerabilidad hacia la adicción, incluso en una persona que no tuviera una genética que de manera directa le pudiera predisponer hacia la adicción. La vulnerabilidad genética compartida entre distintas sustancias podría explicarse de diversos modos, así podría actuar potenciando los circuitos de recompensa cerebral tras la administración de la sustancia, pero también podría operar a través de genes asociados con el control de la impulsividad o con otros relacionados con la vulnerabilidad hacia determinados trastornos psiquiátricos que, a su vez, pueden asociarse con la dependencia de alcohol u otras drogas, como por ejemplo, esquizofrenia o trastorno bipolar (Schuckit, 2008).

La investigación reciente aporta nueva evidencia en esta misma dirección, sobre la variabilidad genética y sobre esta y su relación con la edad. Una investigación británica, realizada con más de 1.200 pares de gemelos de 11 a 19 años, ha puesto de manifiesto que el inicio del consumo de alcohol, tabaco y cannabis se debe básicamente a influencias familiares, mientras el paso al consumo abusivo de cualquiera de las tres drogas está fuertemente influido por factores genéticos (Fowler et al., 2007). En otra investigación, más reciente, Kendler, Dick y Gardner (2011) obtienen que los efectos genéticos en el consumo de alcohol son más pronunciados cuando se reducen al mínimo las restricciones sociales (por ejemplo, cuando el comportamiento no es pro-social o cuando la vigilancia paterna es reducida) o cuando el entorno permite un fácil acceso al alcohol o fomenta su uso, por ejemplo, frente a una alta disponibilidad de alcohol o presencia de pares desviados. Concluyen que las interacciones genético-ambientales que influyen en la ingesta de alcohol pueden ser más sólidas a edades más tempranas.

Durante los últimos años, ha comenzado también a estudiarse el papel que, en los diferentes trastornos, pueden tener determinados cambios reversibles en el ADN. La epigenética estudia los cambios heredables en la expresión génica que tienen lugar sin modificar la secuencia de ADN. Dichos cambios pueden dar lugar a modificaciones del fenotipo e incluyen, principalmente, la metilación del ADN y una variedad de modificaciones en las histonas, de las cuales, la mejor caracterizada es la metilación. Estos fenómenos podrían explicar aspectos tales como las discordancias entre gemelos monocigóticos o, al tratarse de cambios dinámicos, cambios en el patrón de enfermedad a lo largo de la vida de un paciente (periodos de normalidad combinados con periodos de enfermedad). Una reciente hipótesis sugiere que los estímulos ambientales podrían influenciar la metilación de los genes

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y alterar su expresión en áreas cerebrales asociadas con la etiología de la enfermedad, si bien, los fenómenos epigenéticos pueden también ocurrir en ausencia de estímulos ambientales.

Datos recientes también sugieren la influencia específica de ciertos genes para el consumo de las distintas sustancias. El gen CaMKIV podría estar relacionado con una vulnerabilidad a los efectos reforzantes de la cocaína. La ausencia de este gen incrementaría la sensibilidad a este psicoestimulante, y se podría considerar como un gen protector contra la cocaína. En cuanto a la nicotina, Saccone et al. (2009) han demostrado que una variante en el gen del receptor nicotínico dobla el riesgo de adicción a esta sustancia. Y en alcohólicos tratados con naltrexona se ha identificado una variante en un receptor opioide, Asp40, que induce una menor incidencia de recaída (26,1%) que en pacientes con la variante Asn40 (47,9%). Recientemente otras investigaciones han analizado el papel del gen RASGF-2 en el consumo de alcohol, primero en modelos animales y después en humanos. Changeux (2012) primero estudiaron ratones sin el gen RASGF-2 para ver como estos reaccionaban al alcohol y detectaron que su ausencia estaba relacionada con una disminución significativa en la actividad de búsqueda de alcohol. Tras la ingesta de alcohol, la carencia del gen evitaba que el cerebro liberara dopamina en un área determinada del cerebro y tuviera cualquier sentido de recompensa. Posteriormente, los investigadores comprobaron sus resultados gracias al análisis de los escáneres cerebrales de 663 niños de 14 años de edad, que todavía no habían tomado grandes cantidades de alcohol: los resultados demostraron que los individuos con variaciones genéticas en el gen RASGF-2 tenían mayor activación del área estriado ventral del cerebro (que participa en la liberación de dopamina) al anticipar la recompensa en una tarea cognitiva. Los autores plantean que las personas con una variación genética en el RASGF-2 liberan más dopamina cuando se anticipa una recompensa y por lo tanto obtienen más placer en la experiencia y para confirmarlo, analizaron el comportamiento del mismo grupo de chicos a los 16 años, cuando muchos ya habían comenzado a beber con regularidad. Los datos mostraron que aquellos con la variante del gen bebían con más frecuencia que el resto.

Por último, ciertos estudios se han centrado en el estudio de la relación entre el alcoholismo y el factor genético de las CNVs (variación en el número de copias), de reciente descubrimiento y sobre el que diversos estudios han aportado evidencias acerca de su implicación en el desarrollo de complejas enfermedades. Las CNVs corresponden a las regiones relativamente grandes del genoma que se han suprimido (menos de la cantidad normal) o duplicado (más que el número normal) en ciertos cromosomas. Bae et al., (2012) obtienen resultados que apuntan a que las regiones CNV pueden contribuir al desarrollo del alcoholismo.

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b) Factores neurobiológicos

En cuanto al estudio de los factores biomoleculares y neurobiológicos relacionados con la transmisión de los trastornos adictivos ya hace más de una década de apuntaba que varios neurotransmisores podían estar implicados en el desarrollo y mantenimiento de las conductas adictivas, como los opioides pépticos, la dopamina, la serotonina y la norepinefrina (Comings et al., 1997), neurotransmisores que tienen relación con el centro de recompensa y con los procesos de conducta instintiva. Posteriormente, los estudios neurobiológicos básicos han proporcionado un gran progreso en la comprensión de los mecanismos de acción del abuso de drogas, la respuesta cerebral ante la entrada de una droga, los efectos celulares y moleculares, psicológicos, neurobiológicos y periféricos de la administración repetida, retirada y re-administración, etc. (Becoña, 2002; Nestler, 2004).

Mientras la dopamina resulta crítica en la recompensa y la iniciación del abuso de drogas (Lubman, Yücel y Pantelis, 2004; Maldonado, 2003), las fases más avanzadas del trastorno se asocian a la reducción de la capacidad motivadora de las recompensas naturales y la capacidad del córtex para iniciar conductas de control ante estímulos que anticipan la disponibilidad de drogas y así ejercer control sobre las conductas de búsqueda de drogas (Blum et al., 2000; Kalivas y Volkow, 2005).

En 1989 el National Institute on Drug Abuse (NIDA) fundó el Center for Education on Drug Abuse (CEDAR) con el encargo de definir los orígenes y la secuencia de acontecimientos que preceden a la adicción. Su hallazgo clave es que las alteraciones en tres áreas vitales del funcionamiento psicológico (conducta, cognición y afectividad) son la manifestación de un rasgo latente unidimensional (Tarter et al., 2003). Esta dimensión latente podría definirse como una reducción de la capacidad para modular la reactividad ante los desafíos ambientales (Dawes, et al., 2000). La hipótesis del grupo CEDAR es que las alteraciones del córtex prefrontal y sus conexiones subcorticales podrían dar lugar a una reducción de la capacidad para controlar la conducta, regular las emociones y tomar las decisiones más adecuadas.

Mahmood et al. (2013), analizan en un reciente estudio las deficiencias en el control cognitivo y su relación con el consumo de drogas, obteniendo similares resultados a los obtenidos por otros estudios precedentes en los que las anomalías en regiones cerebrales críticas para el control cognitivo se han ligado a un uso más intenso y problemático de sustancias psicoactivas en el futuro (Durazo, Gazdzinski, Meyerhoff y Mon, 2010; Falk, Berkman, Lieberman y Whalen, 2011, Paulus, Schuckit y Tapert, 2005).

Para concluir esta apartado diremos, que si bien, tras la fase inicial de exposición al consumo de drogas, la continuación en el mismo resulta en neuroadaptaciones cerebrales específicas que conllevan una mayor labilidad del sistema nervioso y un

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aumento de la dificultad de eliminar la dependencia, excepto en el caso de la existencia de patologías psiquiátricas asociadas y previas, el riesgo biológico de adquirir una drogodependencia es muy similar para todos (Ambrosio y Fernández, 2011).

c) Factores constitucionales

Factores constitucionales como el dolor y la enfermedad crónica pueden ser factores de riesgo para el consumo de drogas (Hawkins et al., 1992), aunque no se ha analizado mucho esta cuestión, con la excepción de las personas que tienen problemas de salud mental, que descubren las drogas y las utilizan para automedicarse o para reducir el propio estado que les produce la enfermedad, como en la esquizofrenia, en el trastorno bipolar, en la ansiedad social, etc. (Becoña y Lorenzo, 2001). Sin embargo, la teoría de la automedicación, que considera el uso y abuso de drogas como una forma de afrontar estados de malestar intrapsíquico intenso, ha sido muy criticada y no ha recibido un apoyo empírico consistente ni es generalmente aceptada (Kendall y Kessler, 2002). En lugar de una asociación lineal entre distrés psicológico y uso o abuso de drogas como remedio para aliviar el dolor, hoy se acepta que la disposición hacia la conducta desviada y la asociación con pares que realizan también consumo de drogas o conductas desviadas median en la relación entre el distrés psicológico y el posterior uso de drogas y que, de modo similar, los eventos vitales negativos median en la relación entre el uso de drogas en adolescentes y el distrés psicológico en la edad adulta temprana (Khantzian, 1997).