Durante años los estudios epidemiológicos se han centrado en investigar los factores de riesgo de la EA. Estos factores se pueden clasificar en factores de riesgo modificables y factores de riesgo no modificables (84) (Tabla I.1).
Tabla I. 1. Factores de riesgo de la enfermedad de Alzheimer (modificado de Otaegui-Arrazola (84)) Factores de riesgo no modificables Factores de riesgo modificables
Edad Bajo nivel educativo
Genética Factores cardiovasculares
Apolipoproteína Eε4 Hipertensión arterial
Síndrome de Down
BIN1, CLU, ABCA7, CR1, PICALM Mutaciones en la PPA, genes de la presenilina-1 y presenilina-2 Hipercolesterolemia Diabetes Obesidad Enfermedades coronarias Hábito tabáquico Historia familiar de demencia
Género femenino
Sedentarismo
Dietas ricas en grasas saturadas y azúcares Lesiones cerebrales traumáticas
Depresión
Abreviaturas: BIN1, puente integrador 1; CLU, clusterin; ABCA7, transportador ABC-A7; CR1, receptor del complemento tipo 1; PICALM, proteína de ensamblaje a clatrina; PPA, proteína precursora del amiloide.
1.6.1. Factores de riesgo no modificables
El riesgo de padecer EA aumenta con factores no modificables como la edad, la genética, la historia familiar o el género (7).
1.6.1.1. Edad
La edad es el principal factor de riesgo de la EA. Todos los estudios epidemiológicos poblacionales han mostrado cómo las cifras de prevalencia ascienden exponencialmente con la edad (85) y todos los estudios de epidemiología analítica transversales y longitudinales han demostrado el papel de la edad como factor de riesgo (86). De hecho, se estima que el 4% de los enfermos de alzhéimer tienen menos de 65 años, el 6% tienen entre 65 y 74 años, el 44% tienen entre 75 y 84 años y el 46% tienen más de 85 años (87).
1.6.1.2. Genética
Salvando las formas familiares de EA, tanto de inicio temprano, para las cuales se han detectado ya diversas mutaciones en los genes de la PPA o las presenilinas, como de inicio tardío, en las formas esporádicas de EA, hay algunos factores genéticos de riesgo. El polimorfismo del gen de la ApoE, y más en concreto la presencia del alelo ε4 del gen de la ApoE, es el factor genético más consistentemente establecido y con un mayor tamaño de efecto. La ApoE es una proteína que regula el transporte del colesterol. Existen tres alelos del gen de la ApoE: ApoEε2, ApoEε3 y ApoEε4. El genotipo ApoEε3/ApoEε3 es el más común y no se asocia a EA; los genotipos de riesgo son el ApoEε2/ApoEε4 (odds ratio (OR): 2,60; intervalo de confianza (IC) del 95%: 1,60-4,00), el genotipo ApoEε3/ApoEε4 (OR: 3,20; IC del 95%: 2,80-3,80), y el genotipo ApoEε4/ApoEε4 (OR: 14,90; IC del 95%: 10,80-20,60); sin embargo, parece que los portadores de ApoEε3/ApoEε2 (OR: 0,60; IC del 95%: 0,50-0,80) y ApoEε2/ApoEε2 (OR: 0,60; IC del 95%: 0,20-2,00) podrían estar protegidos frente a la enfermedad (88). En los últimos años, los grandes análisis GWAS-GEnome Wide
Association Studies han permitido detectar diversos polimorfismos de riesgo/protección
con tamaños de efecto pequeños, pero significativos, en genes como clusterina, proteína de ensamblaje a clatrina-PICALM, transportador ABC-A7, receptor del complemento tipo 1-CR1 y otros (89).
1.6.1.3. Historia familiar de demencia
Tener un familiar de primer grado es, junto con la edad, un factor de riesgo de EA (90,91). El riesgo relativo (RR) para los familiares de primer grado de pacientes con EA, que tuvieron una edad media de comienzo de la enfermedad de 70 años, es 2,60 (IC del 95%: 2,10-3,20; p<0.001) (90). En general, el riesgo está aumentado tanto, cuando el antecedente de primer grado es en la madre, que cuando es en el padre, pero la transmisión materna es más frecuente y tiene, probablemente, un mayor impacto (92). Entre los pacientes con un antecedente de primer grado, la proporción de madres y padres es aproximadamente de 3:1, y se ha calculado que un 20% del riesgo de EA de inicio tardío se transmite por vía materna (93).
1.6.1.4. Género femenino
Está demostrado que ser mujer conlleva un ligero aumento del riesgo de desarrollar EA (OR: 1,50; IC del 95%: 1,30-1,70), que es independiente de la esperanza de vida (90).
1.6.2. Factores de riesgo modificables
Cada vez hay más datos que avalan el papel de algunos factores de riesgo asociados a la EA que son modificables. Entre estos factores encontramos el bajo nivel educativo, los factores cardiovasculares, el sedentarismo, las dietas ricas en grasas saturadas y azúcares, las lesiones cerebrales traumáticas y la depresión (7,94).
1.6.2.1. Bajo nivel educativo
El papel del bajo nivel educativo como factor de riesgo de demencia en general, y EA en particular (RR:1,80; IC del 95%: 1,43-2,27), se ha demostrado de manera consistente en la mayor parte de estudios epidemiológicos (95). Una posible explicación, más allá de que un bajo nivel educativo pueda asociarse a un menor nivel socioeconómico y un menor acceso a los cuidados sanitarios, se encuentra en la hipótesis defendida por diversos autores según la cual los años de educación contribuyen a una mayor reserva cerebral y cognitiva. A mayor reserva cerebral y cognitiva, el cerebro dispone de un mayor número y calidad de estrategias de compensación, que le permitirían soportar una determinada carga patológica sin aparición de síntomas (96,97).
La hipótesis de la reserva cerebral surge del hecho de que las lesiones cerebrales y la expresión clínica de la EA no tienen una relación directa; una proporción de personas con una carga más o menos importante de PS y ONF no desarrollan la enfermedad (59- 61). Esta hipótesis defiende que la expresión clínica de la EA vendría determinada por la capacidad del cerebro de “compensar” la pérdida neuronal y sináptica (96,97). La educación, junto con el coeficiente intelectual o la actividad intelectual rica a lo largo de la vida, sería uno de los factores más importantes en la formación de esta reserva cognitiva. Y al contrario, las lesiones cerebrales vasculares o traumáticas y otros factores como la dieta, la escasa actividad física (AF) y los factores cardiovasculares podrían afectar también a esta reserva, disminuyéndola.
1.6.2.2. Factores cardiovasculares
Los factores cardiovasculares como la hipertensión, la hipercolesterolemia, la diabetes, la obesidad, el sedentarismo, el hábito tabáquico y las enfermedades coronarias son factores de riesgo para demencia en general, y EA en particular (98-101). Tanto es así, que la asociación de patología vascular y neuropatología alzhéimer es el hallazgo patológico más frecuente en las personas con demencia (59,102). Es cierto, que en algunos enfermos, la combinación puede ser el resultado de una mera coincidencia de dos patologías de prevalencia alta en estos grupos de edad. También puede ser que la expresión clínica de la EA, sería el resultado de la conjunción de lo vascular y de lo degenerativo a través de mecanismos que van más allá de la simple concomitancia de lesiones neuropatológicas con lesiones vasculares (103). De hecho, se ha demostrado que la presencia de un infarto cerebral modifica la expresión clínica del alzhéimer (104). Dentro de los factores cardiovasculares, los factores más relevantes son la hipertensión, la diabetes y el hábito tabáquico. De hecho, las personas que desarrollan demencia por EA han tenido 15 años antes cifras de tensión arterial (TA) sistólica y diastólica más elevadas que las de aquellos individuos que no se demencian (105). Además, las personas con cifras elevadas de TA tienen más placas de βA y más ONF que las personas no hipertensas (106).
Por su parte, el riesgo de EA aumenta, tanto en diabéticos que desarrollan la enfermedad en edades adultas tempranas, como en diabéticos con inicio más tardío (107). Asimismo, la diabetes y la resistencia insulínica han sido asociadas a atrofia cerebral y a menor conectividad hipocámpica, respectivamente (108,109).
El hábito tabáquico, lejos de ser un factor protector como se había apuntado, es un factor de riesgo bien establecido de EA (98,100,101). En los primeros estudios de casos y controles parecía que el tabaco podría ser beneficioso, pero dichas hipótesis se desmintieron posteriormente con los estudios de cohorte (110). De hecho, los resultados de un meta-análisis indican que los fumadores tienen un riesgo 1,79 veces mayor de desarrollar EA que los no fumadores (IC del 95%: 1,43-2,23) (111).
1.6.2.3. Sedentarismo
La práctica de AF ha demostrado ser un factor protector frente al desarrollo de demencia (112,113), y en concreto de demencia por EA (114,115). Un meta-análisis concluye que la práctica de AF se asocia a un riesgo 28% menor de padecer EA (RR: 0,72; 95% IC: 0,60-0,86) (116).
1.6.2.4. Dieta
Las dietas ricas en grasas saturadas y azúcares se consideran factores de riesgo de la EA (117,118). Sin embargo, la dieta mediterránea (dMed) (ver más adelante) y la ingesta de nutrientes específicos, como los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (AGP-n3), las vitaminas del grupo B y los antioxidantes, podrían proteger frente a la enfermedad (119-122).
1.6.2.5. Lesiones cerebrales traumáticas
Las lesiones cerebrales traumáticas se asocian a un mayor riesgo de padecer EA y otras demencias. Las lesiones cerebrales traumáticas moderadas (pérdida de conciencia o amnesia postraumática que dura 30 minutos) se relacionan con un riesgo 2,32 veces mayor de padecer EA (IC del 95%: 1,04-5,17), mientras que las lesiones severas (pérdida de conciencia o amnesia postraumática que dura 24 horas) supondrían un riesgo 4,51 veces mayor (IC del 95%: 1,77-11,47) (123).