Dada su alta prevalencia y la ausencia de un abordaje terapéutico eficaz que modifique su curso, la EA entraña un desafío serio para cualquier sistema sociosanitario. Las estrategias terapéuticas dirigidas contra los procesos etiopatogénicos han fracasado. Los fármacos que reducirían la formación de βA a través de la modulación o inhibición de la enzima γ-secretasa (tarenflurbil y semagacestat) y los que
actuarían inhibiendo la agregación de βA (tramiprosato), no han demostrado ser eficaces (124,125). La inmunoterapia activa sí que redujo los depósitos de βA, pero esto no se tradujo en cambio clínico alguno, y de hecho, hubo que suspender el ensayo clínico por la aparición de efectos adversos graves (71). Tampoco la inmunoterapia pasiva con anticuerpos monoclonales ha aportado hasta la fecha resultados significativos de eficacia. La ciencia médica intenta hoy demostrar la hipótesis de que todos estos tratamientos han fracasado porque se han ensayado demasiado tarde, en pacientes con un cuadro de demencia ya instaurada y en fase leve a moderada, cuando es probable que buena parte del daño achacable al amiloide podía estar ya hecho. Tampoco los abordajes terapéuticos anti-tau han aportado beneficio. Los ensayos actualmente en marcha, en pacientes en fase de demencia muy leve o en fase prodrómica, darán la respuesta a este enigma. Mientras tanto, los únicos tratamientos aprobados para la EA, donepecilo, rivastigmina, galantamina y memantina son puramente sintomáticos (Recuadro I.1). Alivian transitoriamente algunos síntomas, estabilizan la progresión de los síntomas durante unos meses, pueden mejorar las manifestaciones conductuales e incluso mejorar la calidad de vida de pacientes y cuidadores, pero no modifican sustancialmente el curso de la enfermedad. No la detienen, no la revierten y no evitan la elevada carga de sufrimiento y dependencia que el proceso conlleva en sus fases más moderadas y avanzadas.
La posibilidad de prevenir la aparición de los efectos más devastadores de la EA, se plantea como la única solución posible para ganar la batalla a esta enfermedad. Hay dos hechos fundamentales de la investigación llevada a cabo en los últimos años, que permiten aventurar que la prevención secundaria es una tarea abordable: 1) Por un lado la EA se puede detectar en sus fases más incipientes en las etapas pre-demencia y, especialmente pre-clínica; 2) El conocimiento de los hechos etiopatogénicos de la EA, descritos grosso modo en el apartado anterior, ha permitido diseñar estrategias terapéuticas etiopatogénicas con una base racional y experimental sólida.
Se conoce que el proceso patológico de la EA comienza entre 10 y 20 años antes de la aparición de los primeros síntomas (16,56,57), por lo que, en la última década, la investigación se ha centrado en esta etapa pre-clínica de la EA detectable mediante la aplicación de biomarcadores. Sin embargo, se ha calculado mediante módulos matemáticos teóricos, que en España el 42% de la población mayor de 60 años podría presentar signos de estar en la fase pre-clínica de la EA y que la mitad de estas personas
no desarrollaría demencia a lo largo de su vida. A día de hoy, es impensable plantear programas de cribado a nivel de población general, que consiguieran identificar a esas personas. Además, si el 50% de estas personas, que hipotéticamente podrían beneficiarse de estrategias de prevención mediante terapias anti-amiloide, anti-tau u otras nunca iban a desarrolla la enfermedad, la aplicación indiscriminada de tales terapias supondría un gasto innecesario y una exposición a eventos adversos éticamente inadmisible (57).
Por ello, se debe intensificar la investigación en los factores de riesgo de alzhéimer, para poder plantear estrategias de prevención primaria más asequibles y abordables desde el punto de vista logístico y de financiación. Se conocen algunos de los factores de riesgo modificables que podrían reducir el riesgo de la EA, como la dieta, la práctica de AF, el control de factores de riesgo como la diabetes y la hipertensión o el cese
del hábito tabáquico; si
redujéramos un 10-25% de los factores de riesgo modificables de la enfermedad, se calcula que se podrían evitar hasta 3 millones de casos de EA en el mundo (98).
En este contexto, la prevención primaria se ha convertido en el principal objetivo terapéutico, suscitando gran interés, tanto científico, como político (94). El envejecimiento activo y el envejecimiento saludable se han convertido en prioridades de salud pública (94,128,129). Mantener un estado cognitivo saludable en edades avanzadas, así como evitar enfermedades cerebrovasculares es vital para el bienestar de la población; de otra manera, emerge una elevada carga personal, familiar, social y económica (130).
Los tratamientos aprobados por la Agencia Europea de Medicamentos y la organización Food and Drug
Administration de los Estados Unidos para la EA, son
fármacos que palían los síntomas cognitivos: los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AchE) y la memantina (126,127).
Los inhibidores de la AchE inhiben la acción de la enzima AchE como su propio nombre indica. La AchE se encarga de la degradación del neurotransmisor acetilcolina, por lo que los fármacos producen un aumento de los niveles de este neurotransmisor. Los inhibidores de la AchE disminuyen el deterioro cognitivo y ayudan a preservar el funcionamiento en las actividades de la vida diaria. El primer inhibidor de la AchE comercializado fue la tacrina (Cognex®), pero fue retirado por sus efectos hepatotóxicos. Posteriormente se comercializaron el donepecilo (Aricept®), la rivastigmina (Exelon®) y la galantamina (Reminyl®), que aún siguen en el mercado (127).
La memantina (Ebixa®) es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato del glutamato, que protege el cerebro frente al exceso de glutamato. Generalmente, la memantina suele recetarse junto con algún inhibidor de la AchE (127).
Recuadro I. 1. Tratamientos sintomáticos de la enfermedad
Las estrategias de prevención dirigidas a modificar los factores de riesgo de la EA, supondrían beneficios para la salud, la sociedad y la economía mundial. Por un lado, la prevención temprana supondría una reducción de la incidencia de la EA que se traduciría también en un coste económico menor. En segundo lugar, la modificación de hábitos como la alimentación, la práctica de AF o el cese del hábito tabáquico proporcionarían a la sociedad un beneficio en salud y una protección frente a otras enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares o el cáncer. Por último, estas estrategias de prevención suponen una inversión económica comparativamente pequeña respecto a los beneficios que se obtendrían.
Dentro de los factores de riesgo modificables, la dMed y la AF están ganando muchos adeptos en los últimos años (112,113,119,122,131). La intervención con dieta y AF parece tener beneficios a nivel de estructura cerebral y estado cognitivo (132,133). Y no es de extrañar, ya que la dMed y la AF han demostrado potenciar sus efectos de reducción del riesgo de EA cuando se dan de manera conjunta (134).