Desde siempre, los hombres utilizan sustancias medicamentosas para curar sus males. Algunos incluso las han comercializado. La historia rebosa de anécdotas que relatan cómo productos sin eficacia, incluso tóxicos, han estado detrás de la constitución de verdaderas fortunas. En reacción a esos excesos que han llegado a ser aún más manifiestos cuando la producción de los medicamentos se industrializaba, los responsables de la salud pública de los países occidentales decidieron, a comienzos del siglo XX, poner en marcha procedimientos de evaluación de los productos sanitarios. Con
el paso de los años se ha constituido progresivamente un corpus de conocimientos. Disponemos hoy de metodologías particularmente bien descritas para determinar la eficacia y el interés de un medicamento.
la evaluación de un medicamento, es el ensayo llamado «a doble ciego aleatorio». Se reúne a pacientes que presentan una patología concreta y después se los separa en dos grupos por sorteo. A uno de los grupos se le prescribe el medicamento A y al otro grupo el medicamento B. Ni el médico ni el paciente saben si se ha prescrito A o B. Pasa el tiempo… Se observa el número de curaciones en cada grupo y después se comparan el del grupo A y el del grupo B con la ayuda de un test estadístico.
¿Por qué tal procedimiento, en apariencia tan artificial y rígido? ¿No sería de sentido común comparar el medicamento A y el medicamento B dando libremente uno u otro producto a los pacientes que se presentaran sucesivamente en la consulta? Este método, mucho menos exigente que el ensayo a doble ciego aleatorio, y por ello muy seductor, presentaría en realidad un sesgo potencial mayor. En efecto, el médico podría decidir dar los medicamentos A o B a ciertos pacientes en función de sus características (quizás incluso inconscientemente). La diferencia de eficacia que se observara podría provenir de la diferencia existente entre los pacientes que hubieran recibido el medicamento A y los que hubieran recibido el medicamento B, y no provenir de las particularidades del producto. El sorteo sigue siendo la técnica más segura para resolver ese problema.
La presencia de otro sesgo justifica la elección del ensayo a doble ciego aleatorio, a lo largo del cual el médico y el paciente ignoran qué medicamento, A o B, ha sido prescrito. Si el médico y/o el paciente tuvieran conocimiento del tratamiento administrado, es posible que se percibiera subjetivamente como más eficaz un enfoque terapéutico «de moda», sobre todo en el caso de una patología como la depresión. La diferencia de eficacia que se observara entre los medicamentos A y B podría entonces estar ligada a un «efecto de moda» y no a una diferencia de eficacia «auténtica».
Poco importa, se podría alegar, puesto que el resultado conduce a observar una mejoría del estado de salud de la persona deprimida. Pero la experiencia indica que esos efectos de moda son mucho más fugaces que los efectos debidos a la eficacia clínica de terapias específicas. De ahí la presencia de ese verdadero sesgo. Los ensayos terapéuticos a doble ciego aleatorio son seguramente el procedimiento metodológico más riguroso y menos sospechoso. Sin embargo, eso no significa que esté exento de problemas de interpretación. Así, a menudo los efectos secundarios de los medicamentos A y de los medicamentos B son diferentes (sobre todo cuando B es un placebo). Van a dar indicaciones al médico, quien por ello sabrá qué producto recibe su paciente. Por tanto, no es ciego más que en teoría…
Y lo que es más, esos últimos años, los ensayos sobre los antidepresivos, en general, ya no se realizan con el objetivo de probar la superioridad de un medicamento A sobre un medicamento B. Más bien tienen como objetivo mostrar que uno de los tratamientos no es (claramente) peor que el otro en términos de eficacia y que, por otra
parte, presenta menos efectos secundarios. Entonces se habla de ensayo de no inferioridad.
Este enfoque metodológico, si bien es formalmente aceptable, no es menos criticable por razones prácticas. En la realidad, es difícil realizar un ensayo terapéutico. Es muy caro (varios millones, incluso decenas o centenas de millones de euros), y necesita una logística extremadamente grande. Al menor error, los datos recogidos se tachan de «rumores» y los resultados se vuelven no conclusivos. ¡Salvo si se trata de ensayos de no inferioridad! En efecto, en estos últimos, si el método es malo, no hay más que «rumores» en los resultados observados y por lo tanto A aparece artificialmente como equivalente a B. De hecho no se ponen los medios para demostrar que A es (claramente) peor que B…
Por esta razón, las autoridades sanitarias, como la Agencia Europea para la Evaluación de los Medicamentos (EMEA) en Europa o como la Food and Drug Administration (FDA) en los Estados Unidos, imponen que un pequeño grupo de pacientes reciba un placebo en los ensayos en los que se compara un antidepresivo nuevo A con un antidepresivo antiguo B.
El industrial que desarrolla la molécula debe demostrar por tanto, en un primer tiempo, que B, en su ensayo, resulta ser mucho mejor que el placebo. Se trata de garantizar la calidad metodológica del ensayo. Aquí se ve hasta qué punto la ética más evidente, consistente en no prescribir un placebo a un paciente que presenta una patología particularmente difícil de soportar, puede estar reñida con las obligaciones metodológicas. Estos no son los únicos límites.
Tales ensayos evalúan el medicamento en circunstancias particulares… Un antidepresivo puede no presentar los mismos efectos según la situación en la que se ha prescrito, según que el paciente y el médico ignoren o no si se ha administrado un producto activo. El ensayo aleatorio implica para el médico y el paciente ausencia de libertad de elección en la constitución del tratamiento. Esta ausencia de libertad de elección puede, por su parte, conllevar también un sesgo en la evaluación de la eficacia del medicamento. Por último, los pacientes incluidos en los ensayos no son semejantes a los pacientes que tomarán el medicamento en situación «real» de prescripción: los primeros son generalmente más jóvenes, sin problemas de salud añadidos. Los médicos que prescriben los medicamentos son también diferentes: son especialistas, quizás mejor formados, y proponen en general un número de consultas de seguimiento ampliamente superior al que se propone en la medicina de la vida cotidiana.
A pesar de estos límites, el ensayo a doble ciego aleatorio contra placebo sigue siendo ampliamente utilizado y se le considera sin reparos un «patrón oro». Por una
muy difícil hacer trampas con ella… Ahora bien, las masas de dinero en juego son tan importantes en el universo del medicamento, y de los antidepresivos en particular, que es grande la tentación de confundir churras con merinas… Por su simplicidad, sigue siendo hoy el único procedimiento capaz de resistir a conflictos de intereses de tal amplitud.
Esta situación no carece de inconvenientes, pues, por una parte, esos ensayos muestran la eficacia del antidepresivo en una situación clínica «extraordinaria». El desarrollo del tratamiento en un ensayo no es el mismo que en la vida cotidiana. Y, por otra parte, su coste es tan elevado que únicamente las firmas farmacéuticas pueden permitirse realizarlos. Esos costes son un obstáculo para la evaluación de los tratamientos antiguos (farmacológicos o no), ya que no se puede esperar ningún beneficio futuro que permita rembolsar la inversión financiera que representan los ensayos.
¿Cómo superar esta inquietante dificultad? La primera solución la puso en marcha el propio mundo de la industria del medicamento, de acuerdo y en colaboración con las autoridades sanitarias: no todo se reduce únicamente a los ensayos a doble ciego aleatorio. Durante el desarrollo de un medicamento, se procede en primer lugar a efectuar estudios que evalúan el producto en modelos biológicos: cultivos de células o modelos animales. De esta manera se puede verificar que el producto estudiado se fija bien sobre receptores cerebrales relacionados con lo que se llama «depresión». También es posible estudiar el efecto del medicamento en animales deprimidos. Por curioso que pueda parecer, ¡existen modelos animales de depresión! Muy limitados, hay que reconocerlo… Uno de ellos consiste en introducir un ratón en un frasco lleno de agua. El ratón se pone inmediatamente a nadar, a girar en redondo en el frasco, verosímilmente en búsca de una salida. Al cabo de cierto tiempo, el ratón se detiene y hace «el muerto»; se dice entonces que está desesperado; en otros términos, «deprimido». La mayoría de los antidepresivos, cuando se administran a ratones que deben realizar esta tarea, impulsan al animal a nadar más tiempo antes de hacer el muerto. Hay quienes se sienten tentados de ver en ello un efecto antidepresivo.
Esos modelos biológicos, que fácilmente se comprende que son muy imperfectos, permiten sin embargo seleccionar, entre los miles de productos desarrollados por los bioquímicos, aquellas moléculas más interesantes, capaces de poseer virtudes antidepresivas.
Después de esta primera etapa celular y animal, el medicamento se prueba en primer lugar en algunos voluntarios sanos. Se trata de detectar los efectos indeseables y la concentración sanguínea del producto en función de la posología administrada, es decir, del número de comprimidos. Es la fase I. Luego, se emprenden los primeros ensayos, esta vez en grupos pequeños, a fin de probar grosso modo el interés de la sustancia. A esta etapa se la denomina fase II. Y únicamente si esta es positiva se
emprende la fase III, la de los ensayos masivos descritos anteriormente. Si todo va bien, es en este estadio, al final de la fase III, cuando el producto obtiene su autorización de salida al mercado. Puede ser comercializado, pero los estudios continúan y pasan a la fase IV, orientada esencialmente a detectar efectos indeseables raros pero graves y a determinar las prácticas de prescripción en la vida de todos los días. Para afirmar la eficacia antidepresiva de un producto, por lo tanto, lo que se exige es un conjunto consistente de datos y no solo algunos resultados positivos aislados. Se ve claramente que la hipótesis planteada sobre el mecanismo de acción de un medicamento debe estar fundada y ser justificada.