Definición
E
l mieloma es la enfermedad maligna ósea primaria más fre- cuente. Representa el 10% de todas las enfermedades malig- nas hematológicas y el 1% del total de los cánceres10.La edad media al diagnóstico es de 65 años aunque alrededor del 3% de los pacientes tienen menos de 40 años.
Se caracteriza por una proliferación clonal de células plasmáti- cas malignas en la médula ósea. Las lesiones líticas y la osteopenia son los hallazgos radiológicos más frecuentes y están relacionados directamente con la actividad de las células plasmáticas. El meca- nismo de destrucción ósea es complejo, identificándose una serie de factores que afectan a los osteoblastos y osteoclastos.
Las células del mieloma se adhieren a las células estromales del hueso e inducen la secreción de factores activadores de los osteo- clastos, que incluyen la interleuquina 6, 1β y factores de necrosis tumoral relacionados con la activación inducida de la citoquina (TRANCE). Todos esos factores condicionan la diferenciación y maduración de los progenitores de los osteoclastos. En los indivi- duos sanos, la actividad TRANCE está regulada por la osteoprote- gerina. En el mieloma, los niveles de osteoprotegerina son bajos por lo que hay un aumento de la actividad TRANCE11.
Diagnóstico clínico
La presentación clínica más frecuente es la de cansancio y dolor óseo (más frecuente en la espalda y las costillas). El 15-30% de los pacientes cursan con hipercalcemia e insuficiencia renal causada por la precipitación de cadenas ligeras monoclonales en los túbulos colectores renales. El 10% de los pacientes se presen- tan de otra manera: con compresión medular, dolor radicular, dis- crasias sanguíneas o incluso con un síndrome de hiperviscosidad. Hay pacientes asintomáticos en los que la enfermedad se descu- bre casualmente en un análisis de laboratorio por la anemia o hiperproteinemia detectadas.
En los datos de laboratorio, el hallazgo más específico de mie- loma es la detección en la sangre o la orina de una proteína mono- Figura 12.3:Radiografía lateral de columna lumbar. Lesión lítica
expansiva en el cuerpo vertebral de L4 con pérdida de altura mode- rada.
clonal (proteína M) producida por las células plasmáticas anormales. Utilizando técnicas de inmunofijación e inmunoelectroforesis, la proteína M se detecta en el 99% de los pacientes. Pueden existir distintos isotipos, de los que el más frecuente es el isotipo IgG, que se detecta en el 60% de los pacientes, el isotipo IgA, en el 25%, IgD en el 1%, IgM en el 1% y cadenas ligeras en el 20%.
Cuando se sospecha la enfermedad, se realizan aspiración y biopsia de la médula ósea y una serie ósea radiológica completa que incluye las siguientes radiografías: lateral de cráneo, parrilla costal superior e inferior, pelvis anteroposterior (AP), lateral de columna dorsal, columna lumbar AP y lateral y AP de extremida- des superiores e inferiores3. El diagnóstico de mieloma se realiza
siguiendo tres criterios, de los que deben cumplirse los dos pri- meros y uno o más subcriterios del tercero (Tabla 12.4)12.
Estadificación clinicorradiológica y factores pronósticos
Una vez diagnosticado el mieloma múltiple hay que estadifi- carlo. El sistema más utilizado es el de Durie-Salmon (Tabla 12.5), que se basa en la cantidad de paraproteína, las cifras de hemoglo- bina, la calcemia y las lesiones radiológicas líticas, que se gradúan de acuerdo con una escala al efecto. Este sistema permite clasifi- car los mielomas en tres estadios que se corresponden con una mayor o menor carga tumoral y se usan para el pronóstico y como guía de tratamiento12. En el estadio I los pacientes no reci-
ben tratamiento específico y se adopta una actitud expectante, ya que la quimioterapia en este estadio no supone un aumento del tiempo de supervivencia en los pacientes. Por otro lado, los pacientes con un estadio II y III se benefician de un tratamiento
con alta dosis de quimioterapia y trasplante de células madre, con lo que se consigue un aumento del tiempo de supervivencia13.
Recientemente se ha introducido un nuevo sistema internacional de estadificación que relaciona el pronóstico y la supervivencia con los niveles de β2 microglobulina y albúmina en suero (Tabla 12.6)10.
Métodos de imagen
El papel de la radiología en el mieloma incluye: la valoración de la extensión de la enfermedad ósea en el momento del diag- nóstico, la detección de una posible afectación extramedular y la identificación y caracterización de las complicaciones10.
Actualmente no hay un protocolo estándar de pruebas radiológi- cas que se deban realizar en los pacientes recién diagnosticados de mieloma y en el seguimiento de los mismos.
La radiología simple es la técnica de estudio clásica. En los últimos años se han introducido nuevas técnicas, como la RM y la PET11.
TABLA 12.4
Criterios diagnósticos de mieloma múltiple*
1. ≥10% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea o presencia de plasmacitoma en la biopsia
2. Proteína M en sangre u orina:
3. - Calcio sérico >10,5 mg/l o por encima del límite normal
- Insuficiencia renal (creatinina en el suero > 2mg/dl) - Anemia (hemoglobina <10g/dl)
- Osteoporosis o lesiones líticas óseas
* Estos criterios identifican el estadio IB y los estadios II y III A o B de Durie-Salmon. El estadio IA es el mieloma indolente.
TABLA 12.5
Sistema de estadificación de Durie-Salmon
Estadio Criterios Masa tumoral
I
Deben cumplirse todos: Hb >10 g/dl
Calcio sérico normal o <10,5 mg/dl
Radiología ósea simple normal (escala 0)* o plasmacitoma óseo solitario IgG < 5 g/dl
IgA < 3 g/dl
Eliminación de cadenas ligeras en la orina < 4g/24 h
Baja
II No clasificables en estadios I ni III Intermedia
III
Uno o más de los siguientes: Hb <8,5 g/dl
Calcio sérico >12,5 mg/dl
Lesiones óseas avanzadas (escala 3)* IgG > 7 g/dl
IgA > 5 g/dl
Cadenas ligeras en la orina >12 g/24 h
Alta
Subclasificación por la función renal: A: creatinina en el plasma < 2 mg/dl B: creatinina en el plasma ≥ 2 mg/dl * Escala de lesiones óseas:
0 = radiología ósea normal.
1 = osteoporosis generalizada atribuible al MM y no a la edad.
2 = lesiones osteolíticas en menos de cuatro regiones óseas: ( 1.ª cráneo, 2.ª columna vertebral, 3.ª EESS, 4.ª cintura escapular y costillas, 5.ª pelvis y 6.ª EEII).
Radiología simple
Continúa siendo la prueba radiológica inicial para la estadifica- ción de la enfermedad. El 75% de los pacientes con mieloma tie- nen hallazgos radiológicos producidos por la enfermedad. Se cal- cula que es necesario aproximadamente el 50% de destrucción ósea para que las lesiones sean visibles en una radiografía simple.
Se han descrito cuatro patrones de afectación ósea:
1. Lesión lítica solitaria (plasmacitoma). Es más frecuente en la columna, la pelvis o en las costillas (Fig. 12.3).
2. Afectación difusa (mielomatosis). Múltiples lesiones osteolí- ticas de tamaño uniforme, mal delimitadas, subcorticales y elípticas y que pueden coalescer (Fig. 12.4).
3. Osteopenia difusa. Predomina en la columna sin verse lesiones líticas definidas. Puede asociarse con fracturas por compresión.
4. Mieloma esclerosante (síndrome de POEMS). Lesiones óseas escleróticas asociadas con polineuropatía, organome- galia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal y cambios en la piel11 (Fig. 12.5).
Resonancia magnética
La RM permite valorar la extensión de las lesiones y sus posi- bles complicaciones.
El protocolo de RM en el mieloma incluye cortes sagitales de la columna con secuencias T1, T2 y STIR y cortes axiales T1 y T2 en las zonas que se considere necesario13. Aunque algunos traba-
jos referían la utilidad de administrar gadolinio intravenoso para valorar la infiltración de la médula ósea, la combinación de las secuencias STIR con las T1 hace que no sea necesaria su adminis- tración de forma rutinaria, aunque en algunos casos puede usarse para verificar el patrón de afectación difusa homogénea14.
Se han establecido cinco patrones de afectación con la RM en el mieloma:
- Médula ósea normal. Se corresponde con una infiltración leve de células plasmáticas (< 20 %) en la biopsia de médu- la ósea.
- Lesiones focales. Son áreas circunscritas de baja señal en T1 y alta señal en secuencias T2 con supresión grasa o STIR. En las secuencias T2 sin supresión grasa, la grasa normal pre- senta unas características de señal similares a los infiltrados focales por mieloma, que también son hiperintensos, por lo que pueden pasar desapercibidas (Fig. 12.6).
- Infiltración difusa. Se caracteriza por una disminución homogé- nea de la señal en T1 y un aumento de la señal en secuencias STIR. Hay dos tipos: en los casos en los que en la biopsia hay infiltración intermedia (20-50%), la reducción de la señal en la médula ósea es moderada en T1. En los casos de infiltración de alto grado (> 50%), la señal en T1 es casi igual a la de los discos intervertebrales adyacentes debido al incremento de agua y a la disminución del componente graso (Fig. 12.7). - Infiltración focal y difusa combinada.
- Patrón en “sal y pimienta”. Visible en el 3% de los casos de mieloma. La médula ósea presenta en T1 y T2 un patrón heterogéneo parcheado de pequeño tamaño y en STIR no se observan lesiones hiperintensas. Histológicamente corresponde a una médula ósea con una leve infiltración por células plasmáticas (< 20%) y con islotes de grasa circunscri- tos junto con áreas de médula ósea normal. Estos casos generalmente son un estadio I de la enfermedad y no requieren tratamiento13 (Fig. 12.8).
Diferentes estudios han demostrado que si a algunos pacientes que se consideraban en estadio I se les realizaba una RM, aquellos que tenían más lesiones detectadas en la RM tenían peor pronósti-
co que los pacientes con un estudio de RM con menos lesiones. Eso es debido a que la RM detecta la infiltración ósea más precoz- mente que la radiología simple13. Por esta razón Durie et al. han
propuesto un sistema de estadificación (Durie and Salmon PLUS) (Tabla 12.7), que complementa el suyo anterior10, 12.
En el 55-70% de los pacientes con mieloma hay fracturas ver- tebrales. En algunos casos requieren estudios de RM urgente cuando existe sospecha de compromiso medular. En estos casos puede observarse una infiltración focal de la vértebra con masa de partes blandas asociada con componente epidural intrarraquídeo. Pueden observarse también fracturas por insuficiencia debido a osteoporosis sin visualizarse infiltración en la RM11.
Recientemente se ha empezado a usar la RM de cuerpo ente- ro. Se realizan cortes sagitales T1 y STIR de la columna comple- ta, secuencias coronales T1 y STIR de cabeza/cuello, tórax y miembros superiores, abdomen, pelvis y miembros inferiores. En algunos casos se completan con estudios más localizados15. Figura 12.4:Radiografía lateral de cráneo. Múltiples lesiones oste-
olíticas de pequeño tamaño sin borde escleroso típicas de mieloma.
TABLA 12.6
Sistema internacional de estadificación
Estadio Valores de laboratorio Supervivenciamedia
I β microglobulina en suero < 3,5 mg/lAlbúmina en el suero ≥ 3,5 g/dl 62 meses
II Albúmina en el suero ≥ 3,5 g/dl 44 meses
III No cumple criterios de estadios I o III 29 meses β microglobulina en el suero ≥ 5,5 mg/l
Medicina nuclear y PET-FDG
Las técnicas de Medicina nuclear son poco sensibles en el estudio del mieloma múltiple debido a la mínima actividad osteo- blástica e hipovascularización de las lesiones.
Diferentes estudios preliminares han demostrado la utilidad de la PET-FDG para valorar la extensión de enfermedad activa, detectar enfermedad extraósea y de focos adicionales óseos y evaluar la res- puesta al tratamiento. Sin embargo, las series publicadas tienen un número de pacientes pequeño por lo que son necesarios estudios más amplios para definir mejor su papel en esta enfermedad15.
Seguimiento
Los criterios de valora- ción de la respuesta al trata- miento o de progresión de la enfermedad son funda- mentalmente analíticos. La radiología simple tiene un valor limitado puesto que las lesiones líticas raramente muestran mejoría incluso en pacientes etiquetados de remisión completa, aunque sigue usándose en el segui- miento puesto que la apari- ción de nuevas lesiones óseas puede indicar pro- gresión de la enfermedad.
La RM parece tener también un valor limitado en el seguimiento para mostrar enfermedad acti- va en las lesiones tratadas, su papel consistiría en la detección de nuevas lesio- nes o de cambios en las previamente visualizadas10.
La PET -FDG o la PET-TC podrían ser útiles para valorar el grado de enfermedad activa en los pacientes con sospecha de recurrencia o en la respuesta al tratamiento debido a su capacidad potencial para detectar cambios en la actividad metabólica de las lesiones tratadas15.
CONCLUSIONES
L
a estadificación y seguimiento son partes fundamentales en el manejo de los pacientes con tumores hematológicos. Las téc- nicas de imagen se han convertido en instrumentos imprescindi- bles al respecto.En los linfomas, la TC es el método de imagen más emplea- do, aunque tiene algunas limitaciones. La PET y la PET-TC pue- den suplir algunas de esas carencias, pues detectan mejor la afectación de ganglios de tamaño normal y la posible presencia Figura 12.6: Corte sagital SE T1 de la columna dorsolumbar.
Lesiones focales de baja señal en varios cuerpos vertebrales.
Figura 12.5: Radiografía AP de pelvis. Síndrome de POEMS. Lesiones óseas esclerosas que afectan a todos los huesos de la pelvis.
Figura 12.7: Corte sagital SE T1 de la columna dorsolumbar. Infiltración difusa grave en un paciente con mieloma múltiple. Hay una disminución difusa de la señal de todas las vértebras; la señal es menor que la de los discos intervertebrales. Hay pérdida de altura de algunos cuerpos.
de tumor viable en las masas residuales tras el tratamiento, si bien por el momento el impacto de su uso no está claramente establecido.
En el mieloma múltiple, la radiología simple sigue siendo la prueba inicial para definir la extensión de la enfermedad, aunque la RM detecta más precozmente y mejor la extensión del proce- so y las posibles complicaciones. La PET parece tener más sensi- bilidad para valorar el grado de enfermedad activa, pero son necesarios estudios más amplios que definan su papel en el mane- jo de estos pacientes.
REFERENCIAS
1. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med 1993; 329: 987-94.
2. Schoder H, Noy A, Gonen M, Weng L, Green D, Erdi YE, et al. 1. 1. Intensity of 18fluorodeoxyglucose uptake in positron emission tomography distinguises between indolent and aggressive non- Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23:4643-51.
3. Kwee TC, Kwee RM, Nievelstein RAJ. Imaging in staging of malignant lymphoma: a systematic review. Blood 2008; 111 (2): 504-16. 4. Podoloff DA, Macapinlac HA. PET and PET/TC in management of the
lymphomas. Radiol Clin North Am 2007; 45: 689-96.
5. Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, Mottaghy M, Dietlein M, Guermazi A, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma consensus of the Imaging Subcommittee of International harmonization Project in Lymphoma. J Clin oncol 2007; 25: 571-78.
6. Rodríguez-Vigil B, Gómez-León N, Pinilla I, Hernández-Maraver D, Coya J, Martín-Curto L, et al. PET/CT in lymphoma: prospective study of enhanced full-dose PET/CT versus unenhanced low-dose PET/CT. J Nucl Med 2006; 47:1643-8.
7. Koh DM, Collins DJ. Diffusion-weighted MRI in the body. Applications and challenges in oncology. AJR 2007; 188:1622-35. 8. Kasamon YL, Jones RJ, Wahl RL. Integrating PET and PET/TC into the risk-
adapted therapy of lymphoma. J Nucl Med 2007; 48 (suppl 1): 19S-27S. 9. Armitage JO. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma.
Blood 2007; 110: 29-36.
10. Mulligan ME, Badros AZ. PET/CT and MR imaging in myeloma. Skeletal Radiol 2007; 36:5-16.
11. Angtuaco E, Fassas A, Walker R, Sethi R, Barlogie B. Multiple myeloma: clinical Review and Diagnostic Imaging. Radiology 2004; 231:11-23. 12. Durie BG, Kyle RA, Belch A, Bensinger W, Blade J, Boccadoro M, et
al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. The Hematology Journal 2003; 4:379-98.
13. Baur-Melnyk A, Buhmann S, Durr HR, Reiser M. Role of MRI for the diagnosis and prognosis of multiple myeloma. Eur J Radiol 2005; 55:56-63.
14. Weininger M, Lauterbach B, Knop S, Pabst T, Kenn W, Hahn D, et al. Whole-body MRI of multiple myeloma: Comparison of different MRI sequences in assessment of different growth patterns. Eur J Radiol 2007; doi:10.1016/j.ejrad.2007.10.025.
15. Breyer RJ, Mulligan ME, Smith SE, Line BR, Badros AZ. Comparison of imaging with FDG PET/CT with other imaging modalities in myeloma. Skeletal Radiol 2006; 35:632-40.
Figura 12.8: Corte sagital SE T2 de la columna dorsolumbar. Patrón parcheado en “sal y pimienta”.
TABLA 12.7
Sistema de estadificación de Durie-Salmon PLUS
Mieloma múltiple, estadios IB, IIA/B,
e IIIA/B
RM y/o FDG-PET
I B < 5 lesiones focales oinfiltración difusa leve*
II A/B 5-20 lesiones focales oinfiltración difusa moderada
III A/B > 20 lesiones focales oinfiltración difusa grave Subclasificación:
A: creatinina en el plasma < 2 mg/dl, sin enfermedad extramedular B: creatinina en el plasma ≥ 2 mg/dl, enfermedad extramedular * - Infiltración difusa leve, es un término que no está definido, pero
puede ser considerado cuando hay menor afectación que en la infil- tración difusa moderada de la columna.
- Infiltración difusa moderada, definida como la infiltración difusa de todos los cuerpos vertebrales que en la secuencia T1 tienen mayor intensidad de señal que los discos intervertebrales.
- Infiltración difusa grave, definida como la infiltración difusa de todos los cuerpos vertebrales que en la secuencia T1 tienen igual o menor señal que los discos intervertebrales.