La continuidad entre salud y enfermedad mental no sólo se manifiesta en el plano fenomenológico. Los factores de riesgo que elevan la posibilidad de padecer una esquizofrenia están presentes en la pobla- ción normal. El mayor riesgo para ese pro- blema cuantitativamente hablando lo aporta la variación genética del sujeto. En un reciente número de la prestigiosa re- vista The Lancet, se mostró el resultado de valorar el riesgo genético para la esquizo- frenia y para el trastorno bipolar en 9.009.042 individuos suecos procedentes de más de dos millones de núcleos fami- liares (Lichstenstein et al., 2009). Como en trabajos previos, los resultados de este mostraban que la genética de cada sujeto, lo que se hereda a través del genoma (un 64% de aportación causal), tenía un mayor peso relativo para explicar la ocurrencia de estas enfermedades que lo sucedido en el entorno del mismo sujeto (bien fuera el compartido, un 4,6%, bien el no compar-
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tido con otros familiares, con un 31,4% de aportación causal).
Muchas variaciones genéticas se han aso- ciado a un riesgo significativo de esquizo- frenia o trastorno bipolar, generalmente bajo la forma de polimorfismos genéticos. De las descritas, la amplia mayoría están presentes igualmente en una cantidad apreciable de la población general. No hay perspectivas de encontrar cambios gené- ticos que expliquen la patología mental grave en base a uno o pocos genes alte- rados (como sucede, por ejemplo, en la en- fermedad de Huntington).
En función de ello, en la actualidad se ad- mite un modelo poligénico de herencia del riesgo para la psicosis. Parece claro que no hay uno ni pocos factores gené- ticos que aumenten el riesgo para la es- quizofrenia u otras psicosis, sino más bien muchos de ellos, todos o su mayor parte variaciones presentes en la población normal y no patológicos por sí mismos. Esta multiplicidad de factores de riesgo es compatible con la distribución continua de rasgos como los síntomas de psicosis. Así, si un rasgo está codificado por un gen, habrá una clara categorización de los fenotipos, pero esta categorización se irá haciendo dimensional (habrá más estados intermedios y menos separación entre ellos) a medida que aumenten los genes que codifican el rasgo. Y como parece obvio que los productos mentales tendrán muchos condicionantes genéticos (por no hablar de los no genéticos), la realidad del riesgo en la psicosis se adapta mejor a un modelo dimensional.
La asociación de riesgo poligénico y pato- logía emergente puede ilustrarse con este modelo, en que vemos cómo la mayor
parte de la población tendrá una variable cantidad de alelos de riesgo, que sólo em- piezan a elevar la tasa de incidencia a partir de cierta cantidad (un nivel que sólo está presente en una minoría de sujetos). A la importancia de la herencia poligénica, hay que sumar las ideas sobre la relevancia del contexto genético en la herencia de la esquizofrenia. Un conjunto de investiga- dores (Straub et al., 2007) del grupo del NIMH que hace unos 10 años reportó la relación entre el alelo Val del gen de la COMT y la ineficiencia de la función pre- frontal en esquizofrenia, estudiaron tres muestras familiares, incluyendo en cada una datos de al menos un hijo afecto y los dos padres. En el trabajo de que estamos hablando reportan los resultados obte- nidos de dos de esas muestras, y en otra publicación los resultados de la tercera (una muestra infantil). Partiendo de su plausibilidad biológica, estudiaron la aso- ciación con la esquizofrenia de 19 va- riantes para el gen GAD1, que codifica la isoforma GAD67, de gran importancia según los datos post mórtem en esquizo- frenia. Además, obtuvieron una amplia batería de datos neuropsicológicos. Por úl- timo, valoraron la influencia de la variación genética en el GAD1 sobre la función ce- rebral en una muestra de sujetos sanos no incluida en las anteriores, midiendo con resonancia magnética funcional (RMf) la activación durante un test N-back (de me- moria de trabajo), dependiendo del geno- tipo que se poseyera. Los resultados son complicados, pero de gran interés. En primer lugar, no apareció una asocia- ción global entre la variación en los poli- morfismos del GAD1 y el estar afecto de esquizofrenia. Sin embargo, en las dos muestras, algunos polimorfismos de ese
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gen sí estaban representados en exceso en las mujeres afectas, aunque no coinci- dían entre las dos muestras. En la se- gunda muestra, además había distintos polimorfismos asociados al riesgo para es- quizofrenia en hombres y mujeres (uno estaba asociado al riesgo en conjunto), sin que en la primera hubiera ninguno aso- ciado al riesgo en varones.
Los autores consideraron además la aso- ciación esquizofrenia/variación en GAD en las familias según el genotipo para la COMT que tuvieran (Val/Val, Val/Met o Met/Met), encontrando que las familias de la primera muestra con Val/Val (que es, según los datos de este grupo, el geno- tipo más asociado a esquizofrenia), en lugar de mostrar tres variantes de GAD1 asociadas al riesgo, mostraban ocho. Los autores reportaron también una influencia del genotipo para GAD1 en el rendi- miento neuropsicológico muy compleja, de modo que casi todas las 19 variantes para GAD1 influían en algún parámetro cognitivo (excepto, curiosamente, la única que se asociaba, en la segunda muestra, al riesgo conjunto para esquizofrenia). Finalmente, un polimorfismo con in- fluencia cognitiva pero no con el riesgo de esquizofrenia influía significativamente en una menor eficiencia del proceso cor- tical medida con RMf en los sujetos sanos. Estos factores genéticos repercuten pro- bablemente en la estructura y función ce- rebrales, modulando el riesgo para la psi- cosis. En este contexto, no hay un solo hallazgo cerebral replicado en todos los estudios, apuntando a la variabilidad del sustrato cerebral entre pacientes. Esto no es óbice para que no existan vías co- munes a la psicosis a las que se pueda llegar por distintas alteraciones.
Una similar continuidad puede encon- trarse en los factores ambientales causales o de riesgo para la psicosis. Para la esqui- zofrenia, por ejemplo, se admite que son factores de este tipo la emigración, la vida en ciudades de un gran número de habi- tantes, la infección por el virus de la gripe durante la gestación o el consumo de cannabis. Todos ellos son factores pre- sentes en la población general y no pató- genos en la mayoría de los casos. Considerando todo lo dicho hasta ahora podríamos postular la existencia de ciertos factores cerebrales cuya mayor o menor in- tensidad explicara una parte de la procli- vidad a padecer la psicosis de un modo di- mensional, es decir, sin que haya un umbral claro de disparo de este síndrome al modo “todo/nada”, sino más bien una gradación del riesgo aportado y una rela- ción cuantitativa entre tales factores y su tipo de expresión sintomática. Idealmente, además, deben ser factores biológicos a los que se pueda llegar por varias vías posibles. Uno de estos factores puede tener es- trecha relación con la transmisión inhibi- toria, cuya alteración está documentada en estudios post mórtem en esquizofrenia. Esta alteración no implica en ninguno de tales estudios una desaparición o un grave déficit de la misma, que más bien suele dar lugar a problemas como la epi- lepsia o ser incompatible con la vida. La transmisión inhibitoria es especialmente interesante en este respecto porque mí- nimas variaciones espaciales o temporales de la misma, que además está regulada por otros sistemas de transmisión y es sen- sible al medio por mecanismos de poda si- náptica, dan lugar a propiedades no li- neales de respuesta del sistema nervioso.
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En conjunto, parece lógico pensar que mí- nimas diferencias a este nivel, depen- dientes o no primariamente del sistema GABA puedan dar lugar a respuestas poco predecibles en el conjunto del organismo. A esta alteración se puede llegar vía múl- tiples sistemas (dopaminérgico, NMDA, ga- baérgico primario…), lo que resulta com- patible con la visión multifactorial del origen de las psicosis. Además, es muy co- herente con una visión dimensional en fun- ción de una variable intensidad o localiza- ción de la disfunción, da un amplio margen a la interacción con el entorno y puede re- percutir ampliamente en muchos sistemas cerebrales de gran relevancia con la vida mental.
Bibliografía recomendada
Domínguez MD et al. Evidence That Onset of Clinical Psychosis Is an Outcome of Progressively More Persistent Subclinical
Psychotic Experiences: An 8-Year Cohort Study. Schizophr Bull 2009.
Harrison et al. Recovery from psychotic ill- ness: a 15- and 25-year international follow- up study. Br J Psychiatry 2001; 178:506-17. Lichtenstein et al. Common genetic determi- nants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population based study. Lancet 2009; 373:234-9.
Spauwen et al. Impact of psychological trauma on the development of psychotic symptoms: relationship with psychosis pro- neness. Br J Psychiatry 2006; 188:527-33. Straub RE, Lipska BK, Egan MF, Goldberg TE, Callicott JH, Mayhew MB, Vakkalanka RK, Kolachana BS, Kleinman JE, Weinberger DR. Allelic variation in GAD1 (GAD67) is asso- ciated with schizophrenia and influences cor- tical function and gene expression. Mol Psychiatry 2007; 12(9):854-69.
Van Os et al. Self-reported psychosis-like symptoms and the continuum of psychosis. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 1999; 34(9):459-63.
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Resumen
Se revisan aquí algunas posibles relaciones entre creatividad y educación y se mues- tran algunas claves para visualizar una educación creadora en la que el arte sea el componente central.