Receptor y mecanismo de acción de la insulina

Prácticamente todos los efectos de la insulina se inician por su interacción con receptores específicos de la membrana plasmática de las células diana. Tras la unión de la insulina a sus receptores, se desencadena una secuencia de acontecimientos que llevan a la aparición de sus efectos característicos.

El receptor de insulina es una proteína heterotetramérica, constituida por dos subunidades alfa y dos beta. Las primeras se encuentran en el exterior celular y cada una posee un dominio donde se une la molécula de insulina. Las subunidades beta tienen un lado extracelular, por donde se enlazan a las subunidades alfa, un dominio transmembrana y una región intracelular la cual posee actividad tirosina cinasa. (Herrera E. 1991)

Cuando la insulina se une a su receptor facilita la fosforilación de dicha tirosina cinasa a expensas de la hidrólisis del ATP.

Esta fosforilación desencadena la estimulación de la propia actividad tirosina quinasa sobre otros sustratos, dando lugar a una serie de reacciones de fosforilación que podrían conducir ya a algunos de los efectos biológicos de la hormona. (Herrera E, 1991)

Si la fosforilación tiene lugar sobre los residuos de treonina o de serina del receptor insulinico, lo que ocurre es una disminución de la acción insulínica, ya que se trata de un mecanismo normal de retroalimentación negativa. Los pacientes con resistencia a la insulina (obesos), exhiben una elevada tasa de fosforilación de los residuos de serina en el receptor insulinico, junto con una pobre fosforilación de tirosina.

La subunidad activada promueve la fosforilación de varias moléculas adyacentes a su extremo terminal conocidas como SRI1. Estos por su parte intervienen en una cadena de fosforilaciones sucesivas de proteínas intermediarias entre ellas diversos tipos de cinasas de proteína (enzimas encargadas de la partición) como la proteincinasa B y la proteincinasa C, que además de promover la traslocación de GLUT-4 a la membrana de las células participan en la activación de moléculas modificadoras de la expresión genética. (Stryer L. 1.990)

La insulina al unirse a los receptores induce en ellos cambios conformacionales, así como su migración y agregación en la membrana celular lo cual facilita su movimiento hacia huecos revestidos de clatrina y la formación de vesículas endosómicas que se internalizan y se fusionan con los lisosomas.

Los receptores pueden ser también degradados pero en su mayor parte son reciclados a la superficie plasmática para ser reconocidos de nuevo por otras moléculas de insulina e iniciar el proceso. La degradación del receptor se acelera cuando los niveles circulantes de la hormona son elevados y ello da lugar a una reducción de su número, que implica a su vez una reducción de la sensibilidad hormonal (resistencia insulínica). (Herrera E. 1991)

Figura 2. Una vez que la insulina se une a receptores específicos en la membrana celular, desencadena una secuencia de fosforilaciones sucesivas cuyo resultado es la expresión de genes que codifican para la síntesis de moléculas transportadoras de glucosa y enzimas que intervienen en la formación de glucógeno. Tomado de www.medilegis.com/. ../diabetes2.htm

La insulina controla el consumo y la movilización de compuestos energéticos en el estado postprandial gracias a sus diversos efectos sobre las células sensibles a la hormona.

Su efecto central es permitir y regular la entrada de glucosa a las células, en particular del hígado, tejido graso y músculo, para su utilización ya sea en la vía oxidativa en la cual da lugar a energía, agua y dióxido de carbono, o no oxidativa, en la que la glucosa es almacenada como glicógeno hepático o muscular.

La captación de glucosa inducida por la insulina involucra diversos transportadores de glucosa y se acompañan de un incremento paralelo en la tasa de oxidación y utilización de la misma. En las células musculares y en el tejido adiposo la sensibilidad de estos procesos a la acción de la insulina depende, en alto grado, de la concentración local de otras hormonas (glucagón, hormona de crecimiento) y de algunas pequeñas moléculas, como AMPc, TNF y ácidos grasos libres circulantes. (Kaplan L. 1982). La sensibilidad de la insulina puede definirse en términos sencillos como la relación entre el grado de utilización de glucosa plasmática y los cambios en la concentración de la hormona.

Por otro lado esta hormona facilita la síntesis de diacilglicerol a partir de los fosfatidil-inositoles de la membrana, el cual es un activador de la proteína cinasa C, que a su vez es un poderoso efector de la actividad celular. En adipositos se ha demostrado también que la insulina produce una rápida y transitoria activación de la fosfolipasa C, enzima que cataliza la formación de inositol trifosfato, que puede inducir a su vez la liberación del calcio almacenado dentro de la célula. Además la insulina inhibe mediante desfosforilación la actividad de la fosfolipidometiltransferasa, enzima que puede actuar como agente transductor de señales mediadas por receptores celulares. (Kaplan L. 1982)

De cualquier forma la activación de la tirosina cinasa del receptor de insulina parece ser la señal inicial en la acción de esta hormona. A continuación y como consecuencia de dicha activación, se generan una serie de mensajeros intracelulares que son los responsables directos de los distintos procesos biológicos afectados por esta hormona. (Herrera E, 1991)