La adicción oncogénica se define como el estado de dependencia de las células tumorales a los oncogenes activados o a la pérdida de los genes supresores de tumores. En general, aquellos tumores que se desarrollan bajo la adicción oncogénica dependen de un solo oncogén activado y cuando este oncogén, es activado en forma adecuada y eficiente, se logra una importante respuesta tumoral.
Las mutaciones drivers más comunes están descriptas en los genes del promotor TERT (56%), TP53 (27%), CTNNB1 (26%), ARID2 (7%), ARIDIA(6%), y AXINI (5%). A su vez, otros genes mutados como el KEAP1, la vía del RAS-MAPK (RPS6KA3) se encuentran relacionados con la remodelación de la cromatina, otros con el stress oxidativo como NFE2L2 y la vía de señalización del JAK-STAT, el JAK1. Es importante destacar, que todos estos genes mutados participan en procesos críticos de la homeostasis celular y, las desregulaciones aberrantes están involucradas en la transformación y/o mantenimiento del fenotipo maligno. Otros genes como el ARID2 y ARIDIA regulan la organización del DNA en cromatina y la disrupción de su expresión puede interferir con el control de la expresión del gen, estando mutadas en un 5 a 7% de los CHC.
ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO
ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO
Los miembros de la vía de señalización del WNTcomo el CTNB! Y AXINI1, están comprometidos en la diferenciación celular, que resulta frecuentemente alterada en las células neoplásicas. Sumado a estas mutaciones el gen promotor TERT se encuentra también afectado por amplificaciones focales cromosómicas en el 7% de los pacientes con CHC.
Hallazgos en estudios publicados en el últimoaño mostraron que la amplificación del VEGFA puede inducir proliferación tumoral como resultado de una proliferación independiente de las células pero si dependiente de las vías del VEGF inducidas por la secreción del factor de crecimiento del hepatocito mediada por macrófagos. La pérdida del control del stress oxidativo favorece en forma directa mutaciones adicionales y a su vez expande el daño celular.
Vías de señalización
La hepatocarcinogénesis es un proceso muy complejo en el cual los pasos de las cascadas en las vías de señalización se encuentran alteradas llevando al desarrollo de tumores biológicamente heterogéneos.La clasificación funcional de los genes mutados sugiere que las vías de señalizacióncarcinogéneticas claves para el carcinoma hepatocelular son: la vía de las Wnt- beta cateninas , la de la remodelación cromatina, el stress oxidativo y las vías involucradas EGF,PDFG;FGF,VEGF y IGF, sumado a sus mediadores intracelulares como el RAS-RAF- MAPK y el PI3K-AKT.
La vía de señalización del RAS-MAPK se encuentra activada en el 50% de los pacientes con estadios tempranos de HCC y prácticamente en el 100% de los CHC avanzados, por el contrario, la mutación del gen RAS es infrecuente en pacientes con CHC (2%). Tanto el sorafenib como el regorafenib han sido evaluados en ensayos clínicos fase III, mostrando una actividad parcial en el bloqueo de esta vía.
La vía de señalización del PI3K-AKT controla la
sobrevida celular, tanto la proliferación como la regulación del ciclo celular, siendo activada por varios receptores de la tirosin-kinasa como el EGFR o el factor de receptor 1 de crecimiento tipo- insulina (IGFR) y por inactivación del gen supresor de tumores PTEN, observándose la activación del m-TOR en el 40-50% de los pacientes con CHC. La vía de las Wnt- beta cateninases crucial en la hepatocarcinogenesis, observándose su activación, en la mitad de los pacientes con CHC, así como también el resultado de la mutación del CTNNB1 o la inactivación de las cateninas 1. La vía de señalización Notch es vital en el desarrollo normal del hígado, encontrándose activación de esta vía en el 30% de los CHC. Por último, la vía de señalización HIPPO, que regula la proliferación y la apoptosis se encuentra también involucrada en la hepatocarcinogenesis.
La señalización del VEGF es un componente clave del proceso de la angiogénesis de los pacientes con CHC habiendo identificado en diferentes ensayos clínicos que los altos niveles de amplificación del locus de VEGFA estaban asociados con el CHC. Tanto el bevacizumab como el ramucirumab, que bloquean el VEGFR2, han demostrado actividad en este tumor pero aún debe ser confirmada en las investigaciones fase III.
Terapias “target”
Su utilidad ha sido puesta de manifiesto desde 2008, en que el sorafenib, dentro del estudio SHARP, demostró mejorar la sobrevida en los pacientes con CHC avanzado de 7.9 a 10.7 meses, con un perfil de efectosadversos aceptables. Resultados similares a los observados en el estudio ASIAN- PACIFIC, en portadores de CHC por virus B, con igual beneficio en la sobrevida en un grupo con diferentes etiologías y etnias.
De acuerdo a las guías de AASLD-JNCI,las nuevas moléculas introducidas como primera línea de tratamiento deberán ser comparadas con el “standard of care” que representa el sorafenib.Es de destacar, que para demostrar superioridad una nueva droga deberá alcanzar un hazard ratio de 0.7-0.8 dentro de un estudio randomizado.
ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DE LAS ENFERMEDADES DEL HÍGADO
CONSENSO ARGENTINO DE HEPATOCARCINOMA • AAEEH 2015