• Flebotomías terapéuticas: En los pocos pacientes sin anemia, el tra- tamiento más eficaz, barato y con menos efectos secundarios son las flebotomías terapéuticas. El procedimiento consiste en la extracción una o dos veces por semana de 4-7 ml/kg de sangre del paciente (habitualmente 450 ml en un adulto), realizando controles periódi- cos de hemoglobina y ferritina. Es recomendable continuar con el procedimiento hasta obtener valores de ferritina sérica inferiores a 50 µg/l.
• Tratamiento quelante: El tratamiento de quelación del hierro consiste en la utilización de un fármaco capaz de unirse al hierro en el orga- nismo para formar una molécula con hierro que pueda ser elimina- do del cuerpo fácilmente. Existe un fármaco de referencia que ha demostrado de forma inequívoca, tras más de 40 años de aplicación clínica, beneficios en morbilidad y mortalidad. Se ha demostrado que mientras que la práctica totalidad de los pacientes afectos de - talasemia mayor bien quelados con desferoxamina cumplen los 25 años de edad, sólo un tercio de los mal quelados lo consiguen. Hasta muy recientemente, la desferoxamina ha sido el único agente que- lante del hierro aprobado en todo el mundo para el tratamiento de la hemocromatosis transfusional. Sin embargo, la desferoxamina es una molécula grande que tiene una mala absorción oral. Este fárma- co debe administrarse mediante infusión intravenosa lenta a lo largo de un periodo de 8-12 horas al día, de cinco a siete días por sema- na. Aunque el fármaco es eficaz, muchos pacientes no soportan esta forma de administración y abandonan el tratamiento.
Posteriormente, se introdujo un segundo fármaco quelante (deferi-
prona) con una mejor absorción por vía oral. Desgraciadamente, el pro-
grama de desarrollo clínico de este fármaco resultó insuficiente, por lo que su uso no fue aprobado ni en EE.UU. ni en Canadá. En Europa la
deferiprona obtuvo aprobación para tratamiento de pacientes con tala- semia mayor en los que el tratamiento con desferoxamina esté con- traindicado o resulte inadecuado. La aparición de efectos secundarios como artropatías (enfermedades de las articulaciones) y agranulocitosis (interacción en la formación de glóbulos blancos en la médula ósea que conlleva a una disminución en la cantidad de glóbulos blancos fabrica- dos), así como la escasa información disponible para el uso de este fár- maco en pacientes menores de 6 años, ha limitado mucho su uso en todo el mundo.
Recientemente, ha sido aprobado en la mayoría de países el uso de un nuevo quelante oral de una sola toma diaria (deferasirox). Deferasi- rox es una molécula pequeña con buena absorción vía oral. Además presenta una vida media en el organismo larga, por lo que su adminis- tración oral en una sola toma al día permite mantener niveles terapéu- ticos del fármaco en sangre. A dosis de 20-30 mg/Kg/día, deferasirox parece ser tan eficaz y seguro como desferoxamina, pero su facilidad en la administración asegura un mejor cumplimiento del tratamiento. En este fármaco, la excreción de hierro es fundamentalmente fecal. El nuevo quelante puede afectar la función renal, por lo que no debe administrarse en pacientes con insuficiencia renal avanzada y debe rea- lizarse seguimiento estrecho de la función renal. En los pacientes tra- tados debe realizarse una evaluación otorrinolaringológica y oftalmo- lógica anual, dado que se han comunicado (al igual que con el tratamiento con desferoxamina) casos de cataratas y disminución de la audición inducidos por el fármaco. En general, deferasirox debe utili- zarse en pacientes que han recibido entre 20 y 40 unidades de sangre y con niveles de ferritina superiores a 1000-2000 µg/l.
En nuestro entorno, la causa más frecuente de hemocromatosis secundaria es la asociada a pacientes que sufren síndromes mielodispla- sicos (un tipo de enfermedad degenerativa de la médula ósea) que deben ser politrasfundidos. Atendiendo a ello, la Asociación Española de Hematologia y Hemoterapia elaboró en el año 2008 unas guías de tratamiento de este tipo de pacientes con fármacos quelantes. Con el fin de mejorar la información disponible sobre este tema en este manual hemos añadido dicha guía como anexo 1 al presente libro.
Historia y objetivos de la Asociación
Española de Hemocromatosis
La Asociación Española de Hemocromatosis, con anagrama AEH, es una asociación sin ánimo de lucro que se funda en el Hospital de l'Esperit Sant, en Santa Coloma de Gramanet (Barcelona), el 11 de mayo de 1999, con el objetivo primordial de luchar contra la Hemo- cromatosis. Bajo el patrocinio de la Fundación del Hospital de l'Esperit Sant se propone utilizar todos los medios legales a su alcance para conseguir sus fines fundacionales. La Asociación obtuvo el reconoci- miento del Ministerio del Interior del Estado Español el 23 de octubre de 2000.
El ámbito de actuación de la AEH es todo el territorio español. Además, desde el año 2005 La AEH es socio fundador de la Federación Europea de Asociaciones contra la Hemocromatosis, y en este sentido el ámbito de actuación de la Federación es Europa. Por último y dadas las características de la AEH, también mantenemos comunicación e intentamos ayudar a todas aquellas personas o entidades de habla his- pana afectadas por este grupo de enfermedades.
Hospital de l'Esperit Sant, sede de la Asociación Española de Hemocromatosis.
Los fines fundacionales de la AEH son:
• Sensibilizar a la opinión pública y a las instituciones públicas y priva- das respecto a las Hemocromatosis.
• Promover la investigación clínica y farmacéutica de la enfermedad • Promover el diagnóstico precoz
• Facilitar la interrelación entre las personas afectadas, sus familiares y los profesionales de esta enfermedad
• Facilitar a sus socios toda la información disponible sobre la enferme- dad, velar por un tratamiento adecuado y por la no discriminación social, laboral o de cualquier otro tipo de los afectados.
• Relacionarse con otras Asociaciones afines.
• Promover que la sangre obtenida mediante flebotomía de los pa- cientes con hemocromatosis hereditaria se utilice en transfusión he- teróloga (es decir, se utilice como sangre válida para transfundir a pacientes).
Los inicios de la Asociación se remontan al año 1997, cuando un grupo de facultativos del Hospital de l'Esperit Sant reflexionaron sobre la escasa información existente sobre este tipo de patología. Comprobaron además que este problema se daba en muchos países, y que ello había propiciado la aparición de Asociaciones de Hemo- cromatosis en Gran Bretaña, Francia, Canadá, EE.UU. y otros países. Tras ponerse en contacto con algunas de estas asociaciones se tomó conciencia del interés de crear una Asociación similar en España.
La naciente Asociación obtuvo la ayuda técnica del Dr. Enric Gimferrer, hematólogo del Hospital de Sant Pau de Barcelona, docen- te de la Universidad Autónoma de Barcelona y fundador de la prime- ra Unidad de Ferropatología y Radicalosis del mundo y de la Dra. Montserrat Baiget, directora del Servicio de Genética del Hospital de Sant Pau para presentar fundamentos y convencer a la Fundación del Hospital de l'Esperit Sant sobre la conveniencia de crear una Aso- ciación Española de Hemocromatosis. Los argumentos fueron escu- chados y se iniciaron los trámites que culminaron en la creación de la AEH.
Inicialmente y de forma artesanal se creó una página web “sin coste. A pesar que los medios con los que se creó esa página eran cier-
tamente rudimentarios, la web sirvió como mecanismo inicial de comunicación con los primeros socios y con la sociedad en general.
A partir de este momento relacionamos a continuación las princi- pales acciones realizadas por la AEH:
1997: Se inició un servicio de consultorio médico mediante e-mail y
desde entonces se han atendido miles peticiones.
1998: Se consigue el apoyo para la realización del proyecto de
organizaciones extranjeras, como las Asociaciones Americana, Cana- diense, Francesa e Inglesa para las enfermedades por sobrecarga de hierro y del Dr. Arturo Rolla, Profesor clínico asociado de la escuela médica de Harvard. Se consigue difundir noticias sobre la enfermedad mediante algunos medios de comunicación. El patronato del Hospital del Esperit Sant aprueba la creación de una Asociación de lucha contra la hemocromatosis.
1999: Se inicia un trabajo en el Servicio de Hematología del Hospi-
tal de Sant Pau para valorar las causas de sobrecarga férrica en una se- rie de pacientes con esta patología. Una vez finalizado, el estudio se publica internacionalmente. Se crean los estatutos de la Asociación Española de Hemocromatosis y se constituye la junta directiva. Se ela- bora un primer material informativo para los asociados, entre ellos un manual (el anterior al presente) sobre la enfermedad.
El Dr. Gimferrer fue un incansable luchador por el estudio de las enfermedades por sobrecarga de hierro. Fundó la primera Unidad de Ferropa- tología y Radicalosis que existió en el mundo.
2000: El 11/1/2000 se presenta la Asociación en la Sociedad Ca-
talana de Hematologia y Hemoterapia. En Octubre de 2000 se regis- tra oficialmente la AEH. El mismo año se obtiene la primera aporta- ción de una empresa privada al proyecto. También el mismo año se inicia en el Servicio de Hematología del Hospital de Sant Pau una línea de trabajo que intenta investigar la posible relación entre la sobrecarga de hierro y la muerte tóxica (fundamentalmente infeccio- sa) en el trasplante de progenitores hematopoyéticos. Este trabajo se publicó al final en una revista internacional y ha resultado pionero en este campo.
2001: Se encarga a un diseñador la creación del logo de la Asocia-
ción y del diseño del material informativo. Se crea un boletin de infor- mación para los socios de aparición periódica. Se inicia el soporte admi- nistrativo de la Asociación. El 23/5/2001 se realiza rueda de prensa para anunciar la creación de la Asociación. Esta información se difunde en prensa especializada (Diario Médico) y diversos medios de comunica- ción escritos y televisión local (TV5, TV3, Catalunya avui, Canal Sur, TVE2, TV Badalona, El Punt, MEDifusión; y algunos medios de la red). Se envía por correo un tríptico informativo sobre la enfermedad y la Asociación a todos los médicos especialistas en Digestivo y Hemato- logía de Cataluña (en total más de 450 especialistas). Se reparten más de 500 trípticos informativos a pacientes y familiares
2002: Se vincula la Asociación con el Departamento de Ingenieria
Electrónica de la Universidad Politécnica de Catalunya para la creación de un sistema no invasivo de medida del hierro hepático. El proyecto culmina en una publicación científica internacional y la tesis doctoral del Dr. Casañas. El presidente de la AEH participó como moderador de una mesa en el Simposio Internacional sobre hemocromatosis heredi- taria celebrado en el Hospital Gregorio Marañon y soportado por la Universidad Complutense y la Comunidad de Madrid. Se realiza un programa de televisión (TV2) de la serie Línea 900, de 30 minutos de duración, divulgativo sobre la enfermedad. El programa se llamó “Los hombres de hierro”, y fue emitido dos veces para covertura nacional y una vez en América Latina mediante conexión por el satélite Hispasat. Este año la Asociación interviene por primera vez como perito en un
caso de invalidez total por hemocromatosis (el primero en España), caso que el paciente gana. En el año 2002 el presidente de la AEH par- ticipó en el programa educacional de la XLIV Reunión Nacional de la Asociación Española de Hematologia y Hemoterapia con la ponencia “Diagnóstico y tratamiento de la hemocromatosis”.
2003: Se inician contactos con el Servei d'Educació Sanitaria i Pro-
grames de Salut del Departament de Sanitat i Seguretat Social. Dichos contactos culminan en la realización de un estudio epidemiológico para la determinar la situación del metabolismo férrico en Cataluña. Di- cho estudio se publica en la revista “Medicina Clínica”. Asimismo, se inician contactos con la Agencia de Evaluación de Tecnología Médica del Instituto de Salud Carlos III para la realización de un estudio de coste-efectividad del cribado genético de la enfermedad. Estos contac- tos culminan en una beca FIS concedida para este proyecto, mediante la que puede estudiarse el genotipo de más de 1.000 neonatos catala- nes. Los resultados de coste-efectividad serán finalizados en breve por el Instituto de Salud Carlos III. Este proyecto ha sido aceptado para publicación en la revista norteamericana Genetic Testing.
2004: Se interviene como péritos en el segundo caso en España de
incapacidad laboral por hemocromatosis. El paciente gana el caso. Se
Asistentes a la reunión del European Iron Club en Rennes, en el año 2004. Allí se gestó la creación de la Federación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis.
publica un estudio en el que se analizó si la dieta rica en magnesio con- tribuye a disminuir la absorción de hierro en los pacientes con hemocro- matosis. Además se participa en Septiembre de 2004 en la reunión del European Iron Club (Rennes, Francia). La reunión sirvió además para establecer las bases de la futura Federación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis. En 2004 se inicia un servicio de atención personaliza- da a pacientes, sin ánimo de lucro, en el propio Hospital de l'Esperit Sant. Desde ese momento se han atendido pacientes procedentes de toda la geografía nacional, Francia y Chile.
2005: Rueda de prensa celebrada en el Hospital de l'Esperit Sant el
12 de mayo de 2005. “Un nou impuls per combatre l'Hemocromatosi: beques de recerca i congrés de l'European Iron Club (Club Europeo del Hierro) a casa nostra”. Explicando las becas recibidas para investigación en Hemocromatosis y la futura celebración en Barcelona del Congreso del Europea Iron Club. Se inicia además una colaboración con el De- partamento de Economía y Empresa de la Universidad de la Rioja en la asesoría científica para la elaboración de: “Evaluación económica de la detección precoz de la hemocromatosis hereditaria en España”. La aso- ciación asiste el mismo año al Bioiron 2005, los días 22-27 de mayo 2005 y se interviene en diversos congresos nacionales. Se constituye la federación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis, con España como uno de los tres socios fundadores.
2006: Organización del simposio sobre patología del metabolisimo
del hierro en el XLVIII Congreso de la Asociación Española de Hemato- logía y Hemoterapia. Granada. Se organiza el congreso del “European Iron Club” en Barcelona con gran éxito de participación. Además se organiza la II Reunión de la Federación Europea de Asociaciones de Hemocromatosis. El mismo año se obtiene la aprobación por parte de la Sociedad Española de Transfusión Sanguínea para que la sangre procedentes de las personas con hemocromatosis hereditaria pueda usarse en transfusión heteróloga.
2007: Es el año de la inauguración del nuevo hospital de l'Esperit
Sant. Se inicia la confección de este manual, y se crea una nueva y moderna web www.hemocromatosis.es con nuevos contenidos y ges- tor de noticias.
No sabemos lo que nos deparará el futuro, pero intuimos que será aún mejor que el pasado. Para seguir las noticias que se dan día a día lo mejor es consultar nuestra página web.
Bibliografía
1. Adams PC, Reboussin DM, Barton JC, et al. (2005) Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N Engl J Med. 352,1769- 78
2. Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, Osborne NJ, Delatycki MB, Nicoll AJ, McLaren CE, Bahlo M, Nisselle AE, Vulpe CD, Anderson GJ, Southey MC, Giles GG, English DR, Hopper JL, Olynyk JK, Powell LW, Gertig DM. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med. 2008 ;358:221-30
3. Altes A, Remacha A, Sureda A, Martino R, Briones J, Brunet S, Sierra J, Gimferrer E. Iron overload might increase TRM in haematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. In press.
4. Altes A, Ruiz A, Barceló MJ, et al (2004) Prevalence of C282Y, H63D and S65C mutations of HFE gene in 1146 newborns from a region of Northern Spain. Genetic Testing 8:407-10
5. Altes A et al. (2007). The relationship between iron overload and clinical character- istics in a Spanish cohort of 100 C282Y homozygous hemochromatosis patients. Ann Hematol 86, 831-835
6. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med 1999;341:1986-95 7. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, Ripalti M, Baronciani D, Erer B. Treatment of
iron overload in the “exthalassemic”. Report from the phlebotomy program. Ann New York Acad Sci 1998;850:288-293
8. Arija V, Viteri F. Deficiencias de nutrientes conducentes a anemia, su prevención y tratamiento. En: Serra LL, Aranceta J. Nutrición y salud pública 2ª ed. Barcelona: Masson; 2006. p. 393-705
9. Asberg A, Hveem K, Thorstensen K, et al. (2001) Screening for hemochromatosis: high prevalence and low morbidity in an unselected population of 65,238 persons. Scand J Gastroenterol. 36,1108-15
10. Bradley S, Gosriwitana I, Srichairatanakool S, Hider R, Porter J. Non-transferrin- bound iron induced by myeloablative chemotherapy. Br J Haematol 1997;99:337- 343
11. Barry M, Sherlock SA (1971) Measurements of liver-iron concentration in needle- biopsy specimens. Lancet 1,100-103
12. Beutler E, Felitti VJ, Koziol JA, Ho NJ, Gelbart T. Penetrance of 845GíA (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA. Lancet 2002;359:211-218 13. Beutler E, Beutler L, Lee PL, Barton JC. (2004) The mitochondrial nt 16189 poly-
14. Bonkovsky HL, Ponka P, Bacon BR, Drysdale J, Grace ND, Tavill AS. An Update on iron metabolism: Summary of the fifth international conference on disorders of iron metabolism. Hepatology 1996; 24:718-729
15. Brittenham GM, Sheth S, Allen CJ, Farrell DE. Noninvasive methods for quantita- tive assessment of transfusional iron overload in sickle cell disease. Semin Hematol 2001;38:37-56
16. Bulaj ZJ, Ajioka RS, Phillips JD, LaSalle BA, Jorde LB, Griffen LM et al. Disease-relat- ed conditions in relatives of patients with hemochromatosis. N Engl J Med 2000;343:1529-35
17. Burt RB, Wilson WH. Conditioning (preparative) regimens. En: Burt RK, Deeg HJ, Santos GW(eds) On call in Bone marrow Transplantation. New York: Chapman and Hall; 1996; p. 94-108
18. Camaschella C, Roetto A, Cali A, De Gobbi M, Garozzo G, Carella M, et al. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nat genet 2000;25:14-15
19. Casañas R, Scharfetter H, Altes A, Rosell J. Magnetic induction system for the non- invasive measurement of susceptibility and conductivity of biological tissues June 2001, XI Conference in Electrical Bio-Impedance, Oslo, Norway.
20. Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG, Uzel C, Berry MR. Alternate iron transport pathway. J Biol Chem 1994;269:7169-7173
21. Donovan A, Lima CA, Pinkus GS, Zon LI, Robine S, Andrews NC. The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis. Cell Metab 1:191-2000, 2005 22. Donovan A, Brownlie A, Zhou Y, Shepard J, Pratt SJ, Moynihan J et al. Positional cloning of zebrafish ferroportin 1 identifies a conserved vertebrate iron exporter. Nature 2000;403:776-81
23. EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. J Hepatol 2000; 33:485-504
24. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat gen 1996; 13:399-408
25. Fleming DJ, Jacques PF, Tucker KL, et al. Iron status of the free-living, elderly Framingham Heart Study cohort: an iron-replete population with a high preva- lence of elevated iron stores. Am J Clin Nutr 2001; 73:638-646
26. Fletcher LM, Dixon JL, Purdie DM, Powell LW, Crawford DH. Excess alcohol great- ly increases the prevalence of cirrhosis in hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 2002;122:281-289
27. Finch CA, Huebers H, Eng M, Miller L. Effect of transfused reticulocytes on iron exchange. Blood 1982;59:364-369
28. Finch CA, Huebers HA, Cazzila M, Bergamaschi G, Belloti V. Storage iron. In: Albertini A, Arosio P, Chiancone E, Crysdale J, eds. Ferritins and isoferritins as bio- chemical markers. Amsterdam: Elsevier;1984. p. 3-21
29. Finch CA, Belloti V Stray S. Plasma ferritin determination as a diagnostic tool. West J Med 1986;145:657-663
30. Gimferrer E, Ubeda J, Royo MT. El receptor de la transferrina. Bioferrum 1996;1:49-50 31. Goldman J, Schmitz N, Niethammer D, Gratwohl A. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumors and immune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplant 1998;21:1-7 32. Halliwelll B, Gutteridge JMC. Role of free radicals and catalytic metal ions in human
disease: an overview. Meth Enzymol 1990;186:1-85
33. Hernández C, Genesca J, Ignasi JE, García L, Simó R. Relación entre reserva de hier- ro y diabetes mellitus en pacientes con infección por virus de la Hepatitis C: un estudio de casos y controles. Med Clin (Barc) 2000; 115:21-22
34. Huebers HA, Finch CA. The physiology of transferrin and transferrin receptors. Physiol Rev 1987;67:520-82
35. Jacobs A. Ferritin: An interim review. Curr top hematol 1985;15:25-62
36. Jacolot S, Le Gac G, Scotet V, Quere I, Mura C, Ferec C. (2004) HAMP as a modi-