Dr. Albert Altés Hernández
Dra. Susana Vives Polo
Manual
para pacientes
con hemocromatosis
Manual
para pacientes
con hemocromatosis
Española de
Hemocromatosis
Dr. Albert Altés Hernández
Dra. Susana Vives Polo
Manual
para pacientes
con hemocromatosis
Asociación
Española de
Hemocromatosis
Dra. SUSANAVIVESPOLO
Licenciada en Medicina y Cirugía. Especialista en Hematología Dr. ALBERTALTÉSHERNÁNDEZ
Licenciado en Medicina y Cirugía. Especialista en Hematología Presidente de la Asociación Española de Hemocromatosis
Primera edición: Septiembre 2008 © Asociación Española de Hemocromatosis
Producción e impresión: aureagràfic, s.l.
Dep. legal.: B-38065-2008
Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida de ningún modo ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico, mecánico, óptico, de grabación o xerocopia, sin permiso previo de la Asociación Española de Hemocromatosis.
Este libro no hubiera podido ser confeccionado sin la partici-pación de todos los socios de la Asociación Española de Hemo-cromatosis. Asimismo, Novartis ha aportado fondos para su financiación, y la Asociación Española de Hematología y He-moterapia nos ha avalado el interés científico del texto.
Por último, hemos tenido el apoyo de las becas del Fondo de Investigaciones Sanitarias PI (04/1120) y de la Agència d'Ava-luació de Tecnologia i Recerca Mèdica (005/29/2004) para con-feccionarlo.
Prólogo. . . 7
1 Introducción: hemocromatosis hereditaria y secundaria . . . 9
2 Metabolismo del hierro. Absorción, transporte, reciclado . . . 13
3 Hemocromatosis hereditaria . . . 17
3.1 Definición de hemocromatosis hereditaria . . . 17
3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria . . . 18
3.3 Origen de la mutación C282Y del gen HFE . . . 21
3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria . . . 22
3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria . . . 23
3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria . . . 25
3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar . . . 25
3.8 Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria . . . 27
3.8.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria . . . 27
3.8.1.1 Enfermedad hepática . . . 28
3.8.1.2 Alteraciones endocrinológicas . . . 29
3.8.1.3 Enfermedad cardíaca . . . 30
3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones . . . 30
3.8.1.5 Afectación de la piel . . . 31
3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria . . 31
3.8.2.1 Determinación de hierro sérico . . . 32
3.8.2.2 Determinación de transferrina y del índice de saturación de transferrina en suero . . . 32
3.8.2.3 Determinación de ferritina sérica . . . 33
3.8.2.4 Determinación del genotipo . . . 34
3.8.2.5 Biopsia hepática . . . 35
3.8.2.6 Resonancia magnética nuclear . . . 36
3.8.2.7 Flebotomía cuantitativa (sangrías) . . . 38
3.8.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria. . . 38
3.8.3.1 Enfermedades hematológicas. . . 38
3.8.3.2 Enfermedades hepáticas crónicas. . . 40
3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro. . . 40
3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria. . . 40
3.9.1 Flebotomías terapéuticas en la hemocromatosis hereditaria . . . 41
3.9.1.1 Fase de reducción del hierro . . . 42
3.9.1.2 Fase de mantenimiento . . . 43
3.9.1.3 Monitorización clínica del paciente durante las flebotomías terapéuticas . . . 43
3.9.2 Quelación del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria . . . 44
3.9.3 Trasplante hepático en la hemocromatosis hereditaria. . . 45
3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria . . 45
3.9.5 Pronóstico de la hemocromatosis hereditaria . . . 47
3.10 Otros aspectos a considerar en el paciente con hemocromatosis hereditaria . . . 48
3.10.1 Impacto del diagnóstico . . . 48
3.10.2 Avances en la hemocromatosis hereditaria . . . 49
4 Hemocromatosis secundaria . . . 51
4.1 ¿Qué es la hemocromatosis secundaria? . . . 51
4.2 ¿Qué causa la hemocromatosis secundaria? . . . 51
4.3 Fisiopatología de la hemocromatosis secundaria . . . 53
4.4 Diagnóstico de la hemocromatosis secundaria . . . 54
4.4.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis secundaria . . . 54
4.4.2 Evaluación analítica de la hemocromatosis secudaria . . . 54
4.4.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis secundaria . . . 55
4.5 Tratamiento de la hemocromatosis secundaria . . . 56
5 Historia y objetivos de la Asociación Española de Hemocromatosis . . . 59
6 Bibliografía. . . 67
Este es el primer libro que se ha escrito sobre hemocromatosis diri-gido al público hispanohablante. Se ha intentado que tenga un nivel científico elevado pero a la vez, que sea comprensible para los pacien-tes. De hecho, el libro nace en la Asociación Española de
Hemocro-matosis que tiene por principal objetivo la información a los pacientes
con estas enfermedades. Así pues, se ha intentado que el libro respon-da a las necesirespon-dades de éstos.
Hace 10 años, con la colaboración activa y desinteresada de com-pañeros y pacientes, contribuí a la creación de la Asociación Española
de Hemocromatosis. Hoy me llena de orgullo y satisfacción que haya
sido esa Asociación la que ha patrocinado este libro. Por otra parte, es evidente que los costes de publicación del mismo no habrían podido ser cubiertos si no fuera por la ayuda que Novartis Oncology nos ha ofrecido. Por último, disponer del aval para este libro de una organi-zación de prestigio contrastado como la Asociación Española de
He-matología y Hemoterapia (AEHH) constituye una demostración de
calidad para este libro y un aporte de seguridad para los pacientes que lo lean. Por todo ello, los autores no podemos más que dar las gracias a todos por haber contribuido en la edición de este libro que espera-mos sirva a muchos pacientes y a sus familiares.
Nada nace sin errores, y este libro no va a ser una excepción. Esperamos que los lectores nos ayuden a subsanar los mismos con notas que pueden enviar al correo electrónico de nuestra Asociación,
Muchas gracias a todos
Dr. ALBERTALTÉS HERNÁNDEZ
Presidente de la AEH
Introducción: hemocromatosis hereditaria
y secundaria
Las hemocromatosis son enfermedades por sobrecarga de hierro en el organismo. El hierro a pesar de ser un elemento imprescindible para la vida, en exceso resulta tóxico y produce enfermedad. La sobre-carga de hierro en el organismo puede ser debida al incremento ina-propiado de la absorción intestinal del hierro (el hierro procedente de la comida que adquirimos por el intestino) o al aumento de los apor-tes de hierro por vías no fisiológicas, como el uso de hierro medicinal por vía parenteral (endovenosa) o el procedente de las transfusiones de sangre. El hierro se almacena en las células en forma de un pigmen-to que se llama hemosiderina, precisamente la sustancia que podemos observar cuando teñimos una muestra de tejido. Resulta lógico que nos refiramos al término hemosiderosis cuando queremos describir la presencia de hierro en abundancia en los tejidos que se puede teñir
El Atomium, edificio emblemático de Bruselas, en Bélgica, representa un cristal de hierro aumentado millones de veces.
con tinciones específicas. Además de observar el acumulo de hierro mediante métodos puramente morfológicos, también podemos cuan-tificarlo con precisión mediante métodos bioquímicos para obtener una estimación precisa del hierro corporal. Frente al término más bien histológico de hemosiderosis, usualmente utilizamos un término más clínico, hemocromatosis, para describir la sobrecarga progresiva y po-tencialmente grave de hierro que tiene como consecuencia el daño de los órganos. Las complicaciones más frecuentes de este cuadro clínico son la cirrosis hepática (fase terminal de las enfermedades hepáticas),
diabetes mellitus (falta de insulina por el mal funcionamiento del
pán-creas), artritis (inflamación de las articulaciones), miocardiopatía (en-fermedad del corazón) e hipogonadismo (disminución de las funciones sexuales).
Se distinguen dos tipos de sobrecarga de hierro:
• Hemocromatosis hereditaria, genética o primaria:
habitual-mente, este trastorno está motivado por la herencia de un gen (denominado HFE) alterado (mutante), que está situado en una zona del material genético denominada brazo corto del cromo-soma 6. Como ya explicaremos en este manual, también se han descrito formas raras de hemocromatosis hereditaria no relacio-nadas con el gen HFE causadas por mutaciones en otros genes relacionados con el metabolismo del hierro. Mediante estudios de laboratorio (bioquímicos) la enfermedad puede reconocerse y diagnosticarse en sus etapas iniciales, cuando son mínimas la sobrecarga de hierro y la lesión de órganos. En una segunda fase, tecnologías genéticas pueden proporcionarnos el diagnós-tico de certeza.
• Hemocromatosis secundaria: Como veremos, la causa más
fre-cuente de éste tipo de patología es la acumulación de hierro pro-cedente de transfusiones sanguíneas reiteradas en pacientes con anemia crónica grave (por ejemplo aquejados de talasemia ma-yor o síndrome mielodisplásico). Menos frecuentemente, algu-nos pacientes que no se trasfunden pueden sufrir hemocroma-tosis secundaria debida a un incremento de la absorción del hierro de la dieta. Esta hiperabsorción de hierro se produce
como consecuencia del estímulo a la absorción intestinal que se genera en situaciones de eritropoyesis ineficaz (formación anóma-la y rotura de precursores de glóbulos rojos por anóma-la méduanóma-la ósea) que se da en algunas anemias crónicas como la talasemia inter-media o la anemia sideroblástica.
Sea cual sea la causa y tipo de hemocromatosis, las consecuencias del acúmulo orgánico de hierro pueden ser parecidas, y por tanto, las manifestaciones clínicas también lo serán (afección del hígado, pán-creas, corazón y glándulas endocrinas).
Metabolismo del hierro.
Absorción, transporte, reciclado
El hierro (Fe) es un elemento natural de nuestro entorno que es esencial para la formación de hematíes y muchos compuestos en el organismo. Una dieta equilibrada contiene de 10 a 20 milígramos (mg) de hierro, de los cuales el cuerpo absorbe (introduce en el organismo a través del intestino) aproximadamente de 1 a 2 mg al día (aproxima-damente el 10%), mientras que el resto pasa a través del tubo digesti-vo y se elimina con las heces. La misma cantidad de hierro diariamente absorbida en el intestino se elimina cada día a través de la descamación de la piel muerta, pelo y uñas, por lo que normalmente existe un equi-librado balance (homeostasis) entre el hierro absorbido y el eliminado. La mayor parte del hierro corporal es exquisitamente reciclado en un proceso en el que prácticamente nada se gana ni se pierde. La regula-ción de esta homeostasis viene dada en su totalidad por la regularegula-ción de la absorción intestinal del hierro. El cuerpo humano no dispone de mecanismos fisiológicos para excretar (eliminar) el exceso de hierro (por ejemplo el hierro adquirido a través de múltiples transfusiones). El organismo puede únicamente regular, y sólo hasta cierto punto, la cantidad de hierro que se absorbe, pero de ninguna forma puede eli-minar un exceso de este metal.
Cualquier proceso que altere la absorción normal de hierro puede conducir a una patología. La falta de suficiente hierro en el cuerpo (déficit de hierro) puede producir anemia, que hace que las personas se sientan débiles y cansadas. Por el contrario, si el cuerpo absorbe y almacena demasiado hierro, se producirá una enfermedad por
sobrecar-ga de hierro en la cual el hierro acumulado puede producir daño en
órganos vitales como el hígado, corazón y páncreas que son esencia-les para la salud y el bienestar. Puede parecer extraño que el hierro, un elemento usualmente asociado a la salud, pueda producir daño en los tejidos y órganos vitales. La razón de este hecho es que cuando existe
un importante acumulación de hierro se sobrepasan los mecanismos fisiológicos de control. En esa situación no existen suficientes proteínas para almacenar el exceso de hierro y éste inicia un proceso de reaccio-nes químicas descontroladas. Estas reaccioreaccio-nes tienden a generar radi-cales libres, sustancias químicas de alto poder reactivo que con gran facilidad lesionan los tejidos.
Entender el metabolismo del hierro es importante para poder entender la enfermedad generada por la acumulación del metal y las situaciones atribuidas a la sobrecarga férrica. El hierro de la dieta se absorbe a través del tubo digestivo y entra en el sistema circulatorio que lo repartirá a los tejidos que lo necesiten. Uno de los tejidos que precisa más hierro es la médula ósea, lugar donde se forma la sangre. Allí, el hierro se combina con una proteína de los glóbulos rojos para formar hemoglobina (el componente de los glóbulos rojos que trans-porta el oxígeno). Aproximadamente el 75% del hierro corporal se une a la hemoglobina de los glóbulos rojos. Será este pigmento el que se una al oxígeno en los pulmones y después de viajar por los vasos san-guíneos hará posible que las células de los diversos tejidos sean capa-ces de realizar sus funciones metabólicas. Sin el hierro nuestros glóbu-los rojos no serían capaces de unirse ni de transportar oxígeno y, por lo tanto, no seríamos capaces de sobrevivir. El otro 10-20% del hierro corporal forma parte de otras substancias importantes para la vida (proteínas, enzimas) o se almacena y se utiliza sólo si es preciso.
Hay dos proteínas importantes, llamadas ferritina y transferrina, que juegan un papel importante en la capacidad del cuerpo para utilizar el hierro.
La transferrina es la proteína transportadora del hierro por exce-lencia. Se sintetiza (se “fabrica”) en el hígado, se une muy fuertemente al hierro que hay en la sangre (no el que está unido a la hemoglobina que a ése ya no hay quien le separe) y lo transporta por el torrente san-guíneo a todos los tejidos que lo precisan, y tal como se ha dicho ante-riormente muy especialmente a la médula ósea donde se producen los glóbulos rojos. La cantidad de hierro que se une a la transferrrina se puede medir y expresar como el índice de saturación de transferrina en
La ferritina es una proteína que se une al hierro y que sirve para almacenar de forma segura éste metal en el interior de la célula. Gran-des cantidaGran-des de ferritina acumulada formarán la hemosiderina. La fe-rritina se encuentra sobre todo concentrada en el hígado, músculo es-quelético, bazo, médula ósea y en una pequeñísima parte en la sangre. A parte de la ferritina que se acumula en los tejidos, tenemos una pequeña cantidad de ferritina libre en el suero (un componente de la sangre), que podemos medir mediante el parámetro ferritina sérica. El nivel de ferritina sérica es directamente proporcional a la cantidad de hierro almacenada en el hígado (como veremos, en realidad es muy proporcional cuando la cantidad de hierro es baja y mucho menos
pro-Ciclo corporal del hierro. Cada día se absorben a nivel duodenal 1-2 mg de hierro, que serán los que aproximadamente se perderán diariamente. El resto del hierro corporal se halla en compartimentos funcionales (hemoglobina, mioglobina, médula ósea), forman-do parte de enzimas, en proceso de reciclaje en macrófagos o en depósito fundamental-mente hepático Adaptado de la Biblioteca John Hopkins, USA.
Mioglobina 300 mg Duodeno 1-2 mg/día Transferrina del plasma 3 mg Eritrocitos 1800 mg Descamación duodenal Menstruación Otras pérdidas 1-2 mg/día Hígado 1000 mg Macrófagos 600 mg Médula ósea 300 mg
porcional cuando la cantidad de hierro es excesiva). El cuerpo incre-menta la producción de ferritina cuando hay exceso de hierro absorbi-do para facilitar su almacenamiento.
Así pues, medimos el nivel de transferrina para saber la capacidad existente de transporte de hierro, mientras que nos fijamos en la ferri-tina para conocer el tamaño de los depósitos de hierro del organismo. Curiosamente, un tercer parámetro denominado sideremia (o hierro sérico) muy solicitado por los médicos tan sólo nos informa de la can-tidad de hierro que hay en ese momento en la sangre, pero de ningu-na forma nos informa de las reservas corporales de hierro.
Hemocromatosis hereditaria
3.1 Definición de hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria es una alteración genética que comporta sobrecarga corporal de hierro debida a incremento en la absorción intestinal de este metal y daño en los tejidos. El término hemocromatosis fue acuñado en el siglo XIX por el anatomopatólogo alemán von Recklinghausen. En pacientes con hemocromatosis
here-ditaria, el intestino absorbe demasiado hierro procedente de la comi-da. El exceso de hierro se distribuye a través del cuerpo y se acumula a lo largo de la vida en diversos órganos produciendo, si no se trata, alte-ración en la función de los mismos. Parámetros bioquímicos clásicos de hemocromatosis son la elevación de los niveles de saturación de transferrina y de los niveles de ferritina sérica.
El diagnóstico y tratamiento precoces de la enfermedad pueden eli-minar la sobrecarga de hierro, prevenir el daño de los órganos y
permi-Fotografía de von Recklinghausen, creador del término
Hemocromatosis.
tir que los pacientes tengan una vida normal y productiva. Incluso si los daños orgánicos ya se han producido, el inicio del tratamiento suele ralentizar mucho la progresión de sus complicaciones. Sin embargo, si el paciente continúa sin tratamiento, se produce un progresivo acumu-lo de hierro en el hígado, páncreas, corazón, articulaciones y glándula pituitaria que potencialmente causan graves enfermedades.
3.2 Causas de la hemocromatosis hereditaria
Casi siempre, la hemocromatosis hereditaria es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva. El término autosómica recesiva hace
referencia a un modo de transmisión de los caracteres heredados en el cual hay dos copias de un gen alterado (mutado), residentes en dos cromosomas homólogos (cromosomas que portan los mismos genes, uno del padre y el otro de la madre). Por tanto, para sufrir una enfer-medad que es autosómica recesiva es necesario heredar un gen muta-do (enfermo) procedente del padre y otro también mutamuta-do de la madre. Un porcentaje elevado de las personas que portan esta
muta-El cromosoma 6, el mismo que aparece en el título de un libro de Robin Cook, alberga el gen HFE en su brazo corto.
ción recesiva por partida doble (en homozigosis) sufrirán la enferme-dad. Durante mucho tiempo los médicos sabían que la alteración genética causal de la hemocromatosis hereditaria se hallaba en una zona concreta del genoma, exactamente en el brazo corto del cromo-soma humano número 6, en las cercanías de una zona llamada com-plejo mayor de histocompatibilidad.
En 1996, se avanzó en la comprensión del patrón genético de la hemocromatosis hereditaria, cuando por fin y tras un gran esfuerzo internacional se descubrió el gen HFE (efectivamente localizado en el brazo corto del cromosoma 6) que se asocia con la enfermedad. Dos mutaciones (alteraciones genéticas o variantes) del gen HFE, conocidas como C282Y y H63D, se asociaron al aumento de la absorción y del depósito del hierro que es tan característico en la hemocromatosis hereditaria. En el capítulo dedicado al diagnóstico de la enfermedad explicaremos cómo deben interpretarse estas mutaciones.
En los países anglosajones, el presentar la mutación C282Y en forma homozigota (es decir, que la alteración genética se recibe por partida doble, por parte de padre y de madre) explica la presencia de hemocromatosis hereditaria en el 80% de los casos. Dicho de otra forma, el 80% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria son homocigotos C282Y. En Europa este porcentaje es en general menor y oscila mucho más. Entre el 50 y el 90 % de las personas con esta
enfer-Artículo original de Feder i col. en el que se identifican las mutaciones genéticas usualmente asociadas a la hemocromatosis hereditaria.
medad son homozigotas C282Y dependiendo de la localización geo-gráfica exacta. Concretamente en España se ha calculado que este porcentaje es del 70%, pero también varía entre Comunidades Autó-nomas. Es comprensible que las personas que son homozigotas para el genotipo C282Y (C282Y/C282Y) tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis hereditaria. No está claro qué porcentaje de indivi-duos homozigotos desarrollará realmente hemocromatosis hereditaria (en un principio se estimó que el 80%, pero sin embargo, investigacio-nes recientes muestran que el porcentaje es quizás mucho menor, sobre el 20%). Parece ser que la homozigosidad para la mutación C282Y es necesaria para el desarrollo de la hemocromatosis heredita-ria pero no suficiente en muchos casos. No se conoce, en este momen-to, qué otros factores determinan qué pacientes homocigotos C282Y desarrollarán hemocromatosis hereditaria clínica (es decir, con afecta-ción de órganos). Es posible que algunos factores sean de carácter genético, es decir, otras alteraciones genéticas sumadas a las alteracio-nes del gen HFE. No obstante existen algunos factores clínicos que sí influyen en la presentación de la enfermedad que son:
• Edad: la hemocromatosis hereditaria con afectación clínica suele darse a partir de los 50-60 años de edad.
• Género: los varones son diagnosticados típicamente de hemocro-matosis hereditaria a una edad más temprana que las mujeres, pues-to que la menstruación provoca una pérdida natural de sangre que reduce los depósitos de hierro. De hecho un estudio reciente esta-blece que casi la totalidad de los afectados con complicaciones clí-nicas son hombres.
• Hábitos alimentarios: como el consumo de alcohol, el uso de vita-mina C o los suplementos de hierro.
• Ciertas mutaciones genéticas añadidas a las alteraciones del gen HFE (causa muy infrecuente, ver más adelante).
• Presencia de otras enfermedades (situaciones de comorbididad). • Hábitos de vida, por ejemplo ser donante de sangre (previene la
apa-rición de la enfermedad).
Aproximadamente el 2% de los pacientes afectos de hemocro-matosis hereditaria son homozigotos para la mutación H63D
(H63D/H63D) y un 5% son heterozigotos dobles o compuestos (pre-sencia de dos mutaciones diferentes o variantes de un gen en el mismo cromosoma) y expresan el genotipo C282Y/H63D. Actualmente se considera que el genotipo homozigoto C282Y es el que más predispo-ne a sufrir hemocromatosis. Los heterozigotos dobles sólo tiepredispo-nen un ligero incremento de riesgo de sufrir la enfermedad frente a la pobla-ción general. Por otra parte se ha descartado que el resto de genotipos (incluido los homozigotos H63D) presenten ningún tipo de predispo-sición a sufrir hemocromatosis, algo que se ha puesto en duda duran-te años.
3.3 Origen de la mutación C282Y del gen HFE
La mutación C282Y del gen HFE, mutación clave en la hemocroma-tosis hereditaria, parece que se originó en épocas no demasiado lejanas (aproximadamente hace unos 2.000-3.000 años). Posiblemente la
mutación apareció espontáneamente en un individuo de origen céltico del norte de Europa, y se extendió con relativa celeridad de norte a sur. Algunos investigadores han sugerido que quizá la mutación apareció en poblaciones vikingas del norte de Europa y que la rápida expansión
La mutación C282Y del gen HFE muestra una distribución desigual en distintos países, con un gradiente de Norte a Sur y mayor frecuencia en poblaciones originalmente célticas. El mapa reproduce las frecuencias de la mutación C282Y en diversos países europeos.
ESPAÑA mas del 10% 5-10% 1-5% 0-1% PORTUGAL FRANCIA REPÚBLICA DE IRLANDA REPÚBLICA DE IRLANDA GROENLANDIA INSLANDIA ISLAS FEROE ITALIA REINO UNIDO REINO UNIDO PAISES BAJOS DINAMARCA DINAMARCA NORUEGA NORUEGA SUECIA SUECIA FINLANDIA ESTÓNIA EUROPA SUDOESTE RUSSIA POLONIA REPÚBLICA CHECA REPÚBLICA CHECA AUSTRIAHUNGRIA BULGARIA GRECIA TURQUIA CHIPRE ALEMANIA
de esta mutación puede explicarse por las invasiones que este pueblo realizó en zonas muy alejadas de su país. Otros autores niegan este punto y basan la expansión de la enfermedad en los movimientos migratorios realizados por las poblaciones célticas del norte y centro de Europa. El hecho que la mutación se haya extendido por una zona geo-gráfica tan grande y en un tiempo relativamente corto sugiere que puede conferir algún tipo de ventaja evolutiva a sus portadores. Estamos todavía lejos de esclarecer cual pudo ser esa ventaja.
3.4 Incidencia de la hemocromatosis hereditaria
A pesar de que la mayoría de las personas no ha oído hablar nunca de la hemocromatosis hereditaria, sin duda muchas de ellas están a ries-go de sufrir esta enfermedad dado que se trata de una de la condicio-nes genéticas patológicas más frecuentes. Por otra parte se ha demos-trado que se trata de una patología de diagnóstico difícil. Los Centros de Control de Enfermedades (CDC) de EE.UU. han estimado que el tér-mino medio para el diagnóstico de la enfermedad es de 7 años y los pacientes han requerido en general consultar con tres doctores antes de ser diagnosticados correctamente de hemocromatosis hereditaria.
A pesar de que tanto los varones como las mujeres pueden adqui-rir la mutación genética que causa la hemocromatosis hereditaria, los síntomas de la enfermedad suelen ser mucho más frecuentes en varo-nes que en mujeres. La edad de diagnóstico en los varovaro-nes suele ser entre los 50 y los 60 años. Las mujeres son diagnosticadas con más fre-cuencia en la postmenopausia, ya que con la menstruación los niveles corporales de hierro disminuyen. Se estima que aproximadamente el 0,5 % de la población caucasiana de EE.UU. (1 cada 200 habitantes), especialmente aquellos descendientes del norte y oeste de Europa, presenta dos copias mutadas del gen HFE y tiene riesgo de desarrollar la enfermedad. En España la proporción de personas homozigotas para la mutación C282Y del gen HFE es de una por cada 1.000 habitantes, y la proporción de heterocigotos dobles C282Y/H63D es de 1%. Se trata de una patología muy poco frecuente en otras razas a parte de la
caucásica, y raramente se encuentra en poblaciones indígenas de Áfri-ca, Asia o Islas del Pacífico.
3.5 Otros tipos raros de hemocromatosis hereditaria
Se han identificado cuatro tipos bien establecidos de hemocroma-tosis hereditaria:
• Tipo I:Éste es el tipo “clásico” de hemocromatosis hereditaria y es el tema fundamental de esta guía.
• Tipo II: También llamada hemocromatosis juvenil. La hemocromato-sis juvenil es una enfermedad tan grave como rara. No se dispone de estadísticas fiables de la prevalencia de esta enfermedad, dada la extrema rareza de la misma. Afecta a personas a partir de la adoles-cencia y siempre jóvenes (menos de 30 años de edad). Es una forma de hemocromatosis caracterizada por un depósito de hierro mucho más importante y sobre todo por una acumulación de hierro mucho mas rápida que en la hemocromatosis “tradicional”. A diferencia de la hemocromatosis “tradicional” hombres y mujeres resultan igual-mente afectados en esta enfermedad. La incidencia de afectación cardíaca y hipogonadismo hipogonadotrófico es mayor en estos pacientes, mientras que presentan menor frecuencia de afectación hepática y diabetes. Usualmente, la atrofia testicular y la desapari-ción de la menstruadesapari-ción son los síntomas iniciales y la principal causa de muerte es el fallo cardíaco secundario a cardiomiopatia. Desgraciadamente, cuando la miocardiopatia se manifiesta el dete-rioro del paciente suele ser muy rápido y suelen existir alteraciones irreversibles. Es frecuente la aparición de arritmias graves. Hace pocos años se descubrió la causa de esta enfermedad. Alteraciones genéticas de dos genes (HAMP y hemojuvelina) explican la patoge-nia de esta enfermedad. El déficit en la síntesis de estos genes impli-ca una impli-casi nula o nula síntesis del péptido hepcidina, y ello conlle-va un incremento muy notable en la absorción del hierro. El tratamiento de estos pacientes es similar al de los pacientes con hemocromatosis hereditaria, pero más difícil dado que la presencia
de miocardiopatia y arritmias complica mucho los procedimientos de flebotomía. En ocasiones debe recurrirse a las eritroaféresis. En ocasiones debe realizarse un trasplante de corazón para mantener al paciente con vida.
• Tipo III: Ésta es una alteración autosómica recesiva causada por la mutación en el gen del receptor 2 de la transferrina que se localiza en el cromosoma 7. Se han descrito muy pocos casos, fundamental-mente en Italia y sur de Francia.
• Tipo IV:Se trata del único tipo de hemocromatosis con transmisión genética autosómica dominante que se evidencia fácilmente con el estudio del árbol familiar. Se debe a la presencia de mutaciones en un gen situado en el cromosoma 2 que codifica para una proteína denominada ferroportina (una proteína que transporta el hierro desde la luz del intestino al torrente circulatorio y desde el interior de unas células de depósito denominadas macrófagos a la médula ósea). Parece tratarse de una enfermedad más benigna que el tipo clásico, con un acúmulo de hierro muy importante pero que suele localizarse más en los macrófagos que en las células nobles del teji-do hepático. Muchos de estos pacientes presentan un nivel de ferri-tina sérica muy elevado, pero sin sufrir no obstante elevaciones importantes del nivel de saturación de la transferrina.
Árbol familiar de una familia española afecta de hemocromatosis tipo IV debida a una mutación situada en el gen de la ferroportina. Los individuos en rojo subren sobrecarga intensa de hierro, mientras que los familiares en blanco no la sufren. La presencia en enfer-medad en generaciones contiguas demuestra que la enferenfer-medad se transmite de forma autonómica dominante
3.6 Escrutinio poblacional de la hemocromatosis hereditaria
Las guías para la detección en la población de hemocromatosis hereditaria han sido publicadas por varias organizaciones médicas incluyendo:
• American College of Physicians. • American College of Gastroenterology.
• American Association for the Study of Liver Diseases. • U.S. Preventive Services Task Force.
• U.S. Centers for Disease Control an Prevention.
A pesar de la disponibilidad de numerosas guías, hay todavía una ausencia general de consenso sobre la conveniencia de realizar un cri-bado de la enfermedad en la población general. Esto es así por las siguientes razones:
• No es posible conocer con precisión cuáles de las personas con mutaciones asociadas a hemocromatosis desarrollarán realmente la enfermedad
• Los estudios sugieren que el número de personas que efectivamente desarrollarán hemocromatosis hereditaria con alteración orgánica podría ser menor de lo que se piensa, lo cual reduciría el valor del cri-bado a gran escala.
• Los individuos que han sido identificados con la mutación en el gen
HFE mediante una prueba de detección y que están asintomáticos
podrían ser estigmatizados en sus puestos de trabajo, o en aspectos relativos a sus seguros de salud con primas altas o bien podrían sufrir estrés psicológico por percibir sobre su persona el hecho de estar enfermos o de tener un elevado riesgo de enfermedad.
3.7 Recomendaciones generales del escrutinio y estudio familiar
Los médicos que proponen realizar las pruebas de detección de la hemocromatosis hereditaria en la población general lo hacen porque el diagnóstico precoz de la enfermedad implica un gran beneficio en la salud de las personas diagnosticadas, con una prevención efectiva
de las complicaciones de la enfermedad. No obstante, la mayoría de expertos opinan que dichas pruebas deben realizarse en pacientes seleccionados, incluyendo:
• Familiares de primer grado de los pacientes que se han diagnosti-cado de hemocromatosis hereditaria incluyendo hijos mayores de 18 años, hermanos y padres. Varios expertos sugieren retrasar las pruebas diagnósticas en los hijos de los individuos que son homozi-gotos para C282Y hasta la adolescencia porque las manifestaciones de la sobrecarga de hierro en los niños son extremadamente raras excepto en el caso de la hemocromatosis juvenil. En general, el estu-dio a realizar en los parientes de primer grado es directamente el estudio genético. No obstante si el estudio genético es negativo puede ser necesario analizar en los familiares los parámetros bioquí-micos de sobrecarga de hierro (saturación de transferrina y ferritina sérica). Una forma de evitar el análisis genético en los hijos cuando éstos son pequeños es realizar el análisis en el cónyuge de la perso-na afecta y valorar con esta información si es realmente imprescin-dible realizar el estudio genético en los hijos. Si el cónyuge no pre-senta ninguna de las mutaciones del gen HFE posiblemente no será necesario estudiar a los hijos porque éstos sólo podrán ser portado-res pero no enfermos de esta patología.
• Pacientes con presencia de síntomas asociados con hemocromatosis hereditaria, como hepatomegalia (aumento de tamaño de hígado), elevación de las enzimas hepáticas, miocardiopatía (cambios estruc-turales o funcionales del corazón) y artritis.
• Presencia de síntomas no específicos como astenia (cansancio), dolor abdominal, pérdida de peso o pigmentación cutánea que no se atri-buyen a ninguna otra patología médica.
• Individuos con marcadores séricos con valores anormales (como ele-vación significativa y mantenida del índice de saturación de la trans-ferrina o de la ferritina sérica) descubiertos en análisis de rutina o por pruebas diagnósticas referentes a otras situaciones médicas.
El índice de saturación de transferrina sérica se considera la prueba clí-nica más útil en el diagnóstico de la sobrecarga del hierro. No obstante, para que este test tenga valor debe demostrarse francamente elevado en
dos determinaciones individuales separadas por tres meses. Si los niveles de saturación de transferrina y los niveles de ferritina sérica están altera-dos, debe considerarse la realización de test genético y, si fuera necesario, debe realizarse una biopsia hepática como diagnóstico confirmatorio de hemocromatosis hereditaria.
Los pacientes que poseen mutaciones del gen HFE pero que tienen niveles normales de ferritina y de saturación de transferrina, deberían seguir un control evolutivo para determinar la posible progresión de la enfermedad. No hay guías estrictas que nos digan cuan frecuentes deben ser las determinaciones séricas en la sobrecarga del hierro.
3.8 Diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria
En la actualidad, la mayoría de los pacientes con hemocromatosis hereditaria permanecen asintomáticos en el momento del diagnóstico. Normalmente son los niveles altos de saturación de transferrina o ferri-tina sérica los que disparan la alarma y llevan al diagnóstico. En muchas ocasiones dicho hallazgo proviene de análisis solicitados por otra razón. Sin embargo, en pocos pero significativos casos, el diagnóstico se pro-duce en fases avanzadas, en las que el tratamiento sólo obtiene res-puestas parciales.
3.8.1 Signos y síntomas de la hemocromatosis hereditaria
La primera manifestación de la hemocromatosis hereditaria suele aparecer como una elevación de la saturación de transferrina en suero o incremento notable de ferritina, mucho antes de la aparición de signos y síntomas. Los varones presentan típicamente síntomas iniciales de hemo-cromatosis hereditaria (p.e. fatiga o pigmentación cutánea) en las eda-des comprendidas entre los 50 y los 60 años. Sin embargo, un análisis pertinente de parámetros del hierro habría detectado la enfermedad a los 30 años. Las mujeres no suelen presentar síntomas de hemocromatosis hereditaria hasta pasada la menopausia, si es que los presentan (es infre-cuente la aparición de enfermedad clínica en mujeres). Las diferencias en
la presentación de signos y síntomas de la enfermedad entre hombres y mujeres están relacionadas con la pérdida de sangre menstrual, que pro-duce una disminución natural de los depósitos de hierro. Otros factores que pueden influir en el período de tiempo de aparición de la clínica podrían ser el consumo de alcohol en los pacientes con hemocromatosis y la presencia de otras situaciones médicas como las infecciones.
Los síntomas iniciales de aparición de enfermedad son muy sutiles y poco específicos. Estos signos y síntomas incluyen:
• Fatiga generalizada. • Dolor articular. • Dolor abdominal. • Pérdida de peso.
• Disminución del apetito sexual.
Mientras la hemocromatosis hereditaria progresa, otros síntomas adicionales pueden incluir fatiga grave, dolor abdominal crónico y depresión. Si no se diagnostica ni se trata de forma precoz, la hemo-cromatosis hereditaria puede provocar complicaciones con relación a la afección de órganos vitales (enfermedad avanzada):
• Enfermedad hepática. • Enfermedad cardíaca. • Alteraciones endocrinológicas. • Enfermedades articulares. • Alteraciones cutáneas. 3.8.1.1 Enfermedad hepática
El hígado suele ser el primer órgano vital afectado en la hemocroma-tosis hereditaria. En algunas series recientes parece que se trata quizá de la única alteración primariamente ligada a la sobrecarga férrica, y posi-blemente la primera en aparecer. Pueden darse diferentes alteraciones:
• Hepatomegalia (aumento del tamaño del hígado). • Alteración bioquímica de las pruebas hepáticas.
• Cirrosis hepática: Ésta es la complicación más temida de las comúnmente observada en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. Se trata de una desestructuración progresiva de la
arquitectura del tejido hepático que conduce progresivamente a una disfunción del órgano, con múltiples consecuencias clínicas (déficit de coagulación, alteraciones cerebrales, acumulo de agua en el abdomen, coloración amarilla de la piel e incluso evolución potencialmente mortal).
• Hepatocarcinoma (cáncer primario de hígado): Se ha calcula-do que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que arrollan cirrosis hepática tienen un riesgo anual del 5% de des-arrollar un hepatocarcinoma.
3.8.1.2 Alteraciones endocrinológicas
• Diabetes mellitus: Esta es una de las alteraciónes más comúnes en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. La diabetes puede ser causada tanto por la disminución en la producción de insulina debi-da a la acumulación de hierro en las células pancreáticas que regu-lan la producción de insulina (células beta) como por la alteración en la sensibilidad de la insulina por exceso de hierro. Esta complicación aparece aproximadamente en el 25% de los pacientes con la enfer-medad y se desarrolla más si el paciente presenta historia familiar de diabetes. Algunos estudios recientes indican que quizá la diabetes en los pacientes con hemocromatosis esté más ligada a la presentación de hepatopatía que a la propia sobrecarga de hierro.
• Hipogonadismo: El hipogonadismo es una situación en la que se ve reducida o ausente la secreción de hormonas sexuales por las
góna-das (glándulas sexuales) y es la segunda alteración endocrinológica
más frecuente en los pacientes con hemocromatosis hereditaria. En varones, el hipogonadismo afecta a los testículos produciendo sínto-mas como caída del pelo corporal, disminución de la sínto-masa muscu-lar, disfunción sexual, y aumento del tamaño de las mamas. En las mujeres, el hipogonadismo afecta a los ovarios causando disminu-ción anormal de los niveles de la hormona sexual llamada estrógeno que produce síntomas como alteraciones en la menstruación, meno-pausia precoz, disminución del apetito sexual, sofocos y osteoporo-sis. Diversas alteraciones pueden causar hipogonadismo en los
pa-cientes con hemocromatosis hereditaria, pero lo más frecuente es que ésta esté causada por el acumulo de hierro en la glándula pitui-taria. El tratamiento del hipogonadismo consiste en terapia hormo-nal sustitutiva con testoterona (en los varones) o estrógeno con o sin progesterona (en las mujeres).
3.8.1.3 Enfermedad cardíaca
El corazón puede afectarse en los pacientes con hemocromatosis hereditaria, aunque este tipo de alteración es más frecuente y tiene mayor gravedad en los pacientes con hemocromatosis secundaria. Las complicaciones de la hemocromatosis hereditaria pueden incluir:
• Arritmias: latidos irregulares del corazón
• Hipertrofia cardíaca: aumento del tamaño del músculo del co-razón
• Insuficiencia cardíaca congestiva: Fallo del corazón para bom-bear suficiente sangre al resto del cuerpo.
Las alteraciones cardíacas ocurren aproximadamente en el 15% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria siendo las arritmias la manifestación más común. Las miocardiopatías (condiciones que afec-tan a la estructura y a la función del corazón) y las arritmias, puede cau-sar muerte súbita en individuos con hemocromatosis hereditaria. Las alteraciones cardíacas no necesariamente son permanentes y se suelen tratar de forma independiente del resto de síntomas de la hemocroma-tosis hereditaria.
3.8.1.4 Enfermedad en las articulaciones
La artropatía (enfermedad de las artriculaciones) ocurre en más del 50% de los pacientes con hemocromatosis hereditaria y aparece frecuentemente en los hombros, muñecas, caderas y rodillas, pero sobre todo es típica la afectación de las articulaciones de los dedos de las manos. Con frecuencia no se conoce el mecanismo por el cual se desarrolla una artropatía en los pacientes con hemocromatosis, pues-to que algunos pacientes desarrollan esta complicación sin tener una
sobrecarga férrica importante. Menos del 10% de los pacientes con hemocromatosis y artropatía mejoran sus síntomas de artritis al reali-zarse tratamiento de disminución férrica. La afectación más frecuente se da en las articulaciones metacarpofalángicas de los dedos índice y corazón. Radiológicamente es frecuente observar la presencia de
con-drocalcinosis o calcificación de los tejidos blandos próximos a la
arti-culación afectada.
3.8.1.5 Afectación de la piel
Principalmente puede observarse un oscurecimiento anormal de la piel (melanoderma), causado por el depósito de un pigmento llamado
melanina, que suele aparecer en forma de “bronceado” de la piel y
puede estar presente al diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria. Con más frecuencia la pigmentación cutánea es generalizada, sin embargo, en algunos pacientes puede localizarse en áreas específicas, fundamentalmente áreas que reciben irradiación solar como la cara, el cuello o a lo largo de las piernas. En países anglosajones se da mucho énfasis en esta alteración, pero en países como España donde la piel bronceada es habitual no resulta un rasgo tan distintivo. En su forma más severa, los cambios de color de la piel incluyen áreas grises o marrones en la boca. En pacientes con hemocromatosis hereditaria los cambios en la pigmentación de la piel están en relación con el incre-mento de los depósitos de hierro en las glándulas sudoríparas. Además, los pacientes pueden presentar signos de debilidad en las uñas, reduc-ción o pérdida del pelo corporal y descamareduc-ción de la piel.
3.8.2 Estudios complementarios en la hemocromatosis hereditaria
El diagnóstico de la hemocromatosis es fundamentalmente analíti-co y no clínianalíti-co, y se basa en una batería de pruebas relativas al meta-bolismo férrico:
• Hierro sérico (sideremia)
• Índice de saturación de transferrina en suero • Ferritina sérica
• Genotipo HFE • Biopsia hepática
• Flebotomía cuantitativa
3.8.2.1 Determinación de hierro sérico
El hierro sérico mide la cantidad de hierro circulante en el torrente circulatorio que está ligado a la transferrina (proteína de transporte del hierro). La cantidad de hierro circulante es muy variable según muchas circunstancias como la dieta, el momento del día en que se realiza el análisis, los suplementos de hierro y, por lo tanto, no es una medida precisa del estado del hierro corporal. La determinación de hierro séri-co se utiliza en séri-combinación séri-con otras determinaciones para medir detalladamente la presencia de sobrecarga de hierro.
3.8.2.2 Determinación de transferrina y del índice de saturación de transferrina en suero
Como ya se ha comentado en otra sección, la transferrina es la pro-teína que transporta al hierro en la sangre. Por tanto, la medición de la transferrina equivale a medir la capacidad de la sangre de transportar hierro. De hecho, la transferrina se puede medir directamente por pruebas inmunológicas (determinación directa de la concentración de la proteína) o bien se puede medir de forma indirecta saturando el suero de hierro para determinar “cuanto hierro puede transportar”, es decir, su capacidad de transporte de hierro. En cuanto al diagnóstico de hemocromatosis hereditaria, más interesante que medir la transfe-rrina es medir el denominado índice de saturación de transfetransfe-rrina, que no es otra cosa que determinar qué porcentaje de la transferrina sérica está cargada de hierro para transportar. Sería algo así como investigar qué porcentaje de taxis en una ciudad transportan un viajero (en este caso el taxi es la transferrina y el viajero el hierro). Analíticamente se obtiene dividiendo la sideremia por la capacidad de transporte del hie-rro y multiplicando por 100.
En el año 2002, los centros de control de enfermedades de los EE.UU. propusieron unas recomendaciones en la interpretación del
seguimiento de los resultados de la saturación de transferrina en suero:
• Menos del 16% de saturación indica déficit de hierro.
• Entre el 16 y el 45% se considera como normal sin sospecha de sobrecarga de hierro.
• Más del 45% indica valores elevados y puede ser indicativo de sobre-carga de hierro. Sin embargo, este dato debe confirmarse en dos ocasiones separadas tres meses.
Un valor de saturación de transferrina del 50% puede considerarse suficientemente sensible para detectar la mayor parte de casos de hemo-cromatosis hereditaria (además es una cifra fácil de recordar). Si la deter-minación de la saturación de la transferrina se realiza con el paciente completamente en ayunas deben considerarse valores algo superiores de saturación de la transferrina para sospechar una sobrecarga de hie-rro. La determinación del índice de saturación de la transferrina en suero es considerada por la mayoría de especialistas como la prueba principal de escrutinio en el diagnóstico de la hemocromatosis hereditaria.
3.8.2.3 Determinación de ferritina sérica
Esta prueba mide la cantidad de hierro depositado en el hígado. Un valor de ferritina sérica igual o superior a 200 µg/l se considera como ele-vado en mujeres premenopausicas, y un valor superior a 300 µg/l o más se considera elevado en varones y en mujeres postmenopáusicas. Un valor elevado de ferritina sérica alerta al médico de la posibilidad de pre-sentar una hemocromatosis y requiere seguimiento posterior con prue-bas genéticas que descarten una hemocromatosis hereditaria. Niveles de ferritina sérica de 1.000 µg/l o superiores sugieren de forma contunden-te la presencia de riesgo de presentar daño hepático, por lo que en esta situación debe recomendarse al paciente la realización de biopsia hepá-tica para descartar una cirrosis – fibrosis hepáhepá-tica. La elevación de la ferri-tina sérica no es específica de la hemocromatosis hereditaria y puede estar alterada en otras situaciones y, por lo tanto, esta prueba se utiliza conjuntamente con la determinación del índice de saturación de trans-ferrina en suero para diagnosticar hemocromatosis hereditaria.
3.8.2.4 Determinación del genotipo
El genotipo (prueba genética) hace referencia a una prueba especial de carácter genético para determinar si una persona es portadora de cier-tas mutaciones genéticas que incrementen el riesgo de presentar una enfermedad específica, alteración o síndrome. En el caso de los pacien-tes con sospecha de hemocromatosis hereditaria el médico debe solicitar una prueba especial en sangre para determinar si el paciente es portador de mutaciones significativas de un gen denominado HFE. La determina-ción genotípica de la mutadetermina-ción en HFE se considera como la prueba de diagnóstico definitiva de hemocromatosis hereditaria en un paciente con sobrecarga férrica. La prueba genética para la determinación de la muta-ción de HFE es fácil de realizar en España y se costea por el sistema públi-co de salud. Dicha prueba se realiza en una muestra de sangre usando una técnica llamada reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
El objetivo del estudio genético es detectar la presencia de las muta-ciones en HFE (C282Y y H63D) que se asocian con hemocromatosis hereditaria. Las investigaciones han demostrado que el genotipo más comúnmente asociado con la hemocromatosis hereditaria es el genoti-po homozigoto para el gen C282Y (C282Y/C282Y). La presencia de un genotipo homozigoto para C282Y indica que el individuo está genéti-camente predispuesto o bien que es susceptible de desarrollar una hemocromatosis hereditaria, pero no es indicativo de que vaya a
pre-El estudio genético ha mejorado el diagnóstico de la hemocromatosis
sentar la enfermedad clínica. Los individuos que son homozigotos para el gen H63D (H63D/H63D) no están predispuestos a desarrollar una hemocromatosis hereditaria. Los heterozigotos dobles (C282Y/H63D) presentan una ligera predisposición a sufrir la enfermedad.
Puede calcularse con facilidad que el riesgo hereditario que tiene una persona de tener dos copias mutadas C282Y del gen HFE depen-diendo del status genético de sus familiares respecto a dicha mutación es el siguiente:
• Riesgo del 100%: si ambos progenitores han sido diagnosticados de hemocromatosis hereditaria y son homozigotos C282Y.
• Riesgo del 50%: si uno de los progenitores y algún hermano ha sido diagnosticado de hemocromatosis hereditaria homozigota C282Y. • Riesgo del 25%: si alguno de sus hermanos (pero ninguno de sus
progenitores) ha sido diagnosticado de hemocromatosis hereditaria homozigota C282Y.
3.8.2.5 Biopsia hepática
En la actualidad, la biopsia hepática no se considera esencial para el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria. Habitualmente es suficien-te un estudio bioquímico y genético para diagnosticar la enfermedad.
Biopsia hepática de un paciente con hemocromatosis y gran sobrecarga de hierro.
La biopsia hepática se suele restringir a aquellos pacientes en los que se sospecha una enfermedad hepática grave (cirrosis) o en aquellos en que la genética del gen HFE no es diagnóstica de hemocromatosis a pesar de presentar claros signos y síntomas de la enfermedad. El médi-co debe amédi-consejar la realización de una biopsia hepática si el paciente presenta una de las siguientes circunstancias:
• Un valor de ferritina sérica igual o superior a 1.000 µg/l.
• Unos niveles elevados de una enzima llamada alanino aminotransfe-rasa (AST o GOT).
• Un aumento del tamaño de hígado (hepatomegalia).
• Otras razones que hagan sospechar que pudiera existir una cirrosis hepática.
Además de realizar un estudio anatomopatológico del hígado, la práctica de la biopsia hepática permite la cuantificación precisa de la concentración del hierro en hígado por método bioquímico. Este era el procedimiento habitual para diagnosticar la hemocromatosis antes del desarrollo de técnicas genéticas de diagnóstico. El resultado de la cuantificación suele dividirse por la edad en años del paciente, para obtener el índice de hierro hepático. Se considera un índice de hierro hepático superior a 1.9 como diagnóstico de hemocromatosis.
3.8.2.6 Resonancia magnética nuclear
En los últimos diez años se ha perfeccionado mucho la cuantifica-ción del hierro almacenado en el hígado mediante la técnica denomi-nada resonancia magnética nuclear. Esta técnica se basa en la aplica-ción de un campo magnético muy potente a la zona del cuerpo que se quiere investigar (en este caso, el hígado). Dicho campo magnéti-co orienta en una dirección precisa los pequeños dipolos magnétimagnéti-cos que constituyen los propios átomos de hidrógeno del organismo. Al variar bruscamente el campo magnético generado por la máquina se produce una alteración en el magnetismo de los átomos de hidróge-no que desprenden energía. Dicha energía es captada por detectores del instrumento que generan una imagen del organismo a partir de los átomos de hidrógeno presentes. En tejidos con mucho hierro (que
tiene capacidad paramagnética, es decir, capaz de conservar un campo magnético) puede demostrarse una demora en la ejecución de estos cambios y la liberación de energía. Este fenómeno es mayor cuanto mayor es la cantidad de hierro en el órgano. Ello se traduce en una falta de información sobre los átomos de hidrógeno en esa zona, que se aprecia en la imagen como una zona poco informativa (de tono negro). En definitiva, es típico en la hemocromatosis que el híga-do aparezca más oscuro de lo habitual. El cálculo de estos datos mediante complejos algoritmos da como resultado una evaluación del hierro hepático que puede ser tan precisa como la cuantificación bio-química de la propia biopsia. No hay duda de que en unos años, la resonancia magnética nuclear constituirá una prueba de referencia en la cuantificación férrica de los pacientes con hemocromatosis here-ditaria.
Imagen de resonancia magnética nuclear de un paciente con hemocromatosis heredita-ria e intensa sobrecarga de hierro. Obsérvese como el hígado (H) aparece mucho más oscuro que el bazo (B).
3.8.2.7 Flebotomía cuantitativa (sangrías)
Las flebotomías cuantitativas, extraen un volumen fijo de sangre (aproximadamente 450 ml), que suponen una pérdida de 0,2 gr de hierro por extracción. De este modo, cuantificando el número de san-grías realizadas en el paciente hasta presentar anemia ferropénica o ferritina inferior a 50 µg/l es posible cuantificar la cantidad de hierro corporal presente. Un paciente con hemocromatosis hereditaria nece-sitará 20 o más sesiones, que se realizarán de forma semanal, antes de que aparezca evidencia de déficit de hierro (anemia). La población sin hemocromatosis hereditaria desarrollará anemia (déficit de hierro) úni-camente con la realización de 3 o 4 flebotomías. Así pues, la fleboto-mía cuantitativa es a veces un método indirecto para diagnosticar la sobrecarga grave de hierro y la hemocromatosis.
El siguiente esquema resume el proceso diagnóstico en esta enfer-medad(Ver página 39).
3.8.3 Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis hereditaria
Varias situaciones pueden causar sobrecarga férrica y deberían ser consideradas en el diagnóstico diferencial de la hemocromatosis here-ditaria. Estas situaciones incluyen:
• Enfermedades hematológicas. • Enfermedades hepáticas crónicas. • Otras causas de sobrecarga férrica.
3.8.3.1 Enfermedades hematológicas
• Talasemia mayor: enfermedad hereditaria de la sangre que afecta la capacidad de las personas para producir hemoglobina.
• Anemia sideroblástica: alteración en una enzima que previene al organismo de incorporar hierro en la hemoglobina llevando a una sobrecarga de hierro.
• Anemia hemolítica crónica: alteración hemolítica crónica en la que los glóbulos rojos se destruyen a más velocidad de la que la médula ósea es capaz de producirlos.
Figura 1: Diagnóstico diferencial de la hemocromatosis.
1: La biopsia hepática, en esta situación, tiene como objetivo conocer el grado de afectación histológica hepática y, con ello, el pronóstico del paciente.
2: Cuando no se dispone del utillaje necesario para valorar el grado de sobrecarga median-te técnicas no invasivas o bien el pacienmedian-te no consienmedian-te realizar la biopsia hepática, puede procederse a las flebotomías y valorar el grado de sobrecarga mediante el recuento de las mismas hasta la depleción férrica (ver texto).
• Anemia aplásica: situación en la que la médula ósea produce canti-dades insuficientes de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas. Estas alteraciones pueden conllevar hemocromatosis, pero de tipo secundario, incluso en el caso de no recibir transfusiones.
3.8.3.2 Enfermedades hepáticas crónicas
• Hepatitis.
• Enfermedades hepáticas de causa alcohólica.
• Porfiria cutánea tarda: enfermedad resultante de la alteración de una enzima que lleva a la acumulación de porfirinas (pigmentos) en el hígado y causa epidermolisis (aparición de ampollas) de la piel cuando se expone a la luz del sol.
3.8.3.3 Otras causas de sobrecarga de hierro
• Transfusiones de glóbulos rojos (ver hemocromatosis secundaria). • Hemodiálisis prolongada.
• Aceruloplasminemia: enfermedad muy rara del metabolismo del hierro, con genética autosómica recesiva, caracterizada por diabetes, degeneración de la retina y síntomas neurológicos.
• Exceso de ingestión oral de suplementos de hierro. • Trasplante de progenitores hematopoyéticos.
3.9 Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria
La primera medida en el tratamiento de la hemocromatosis heredi-taria es prevenir el daño secundario a la sobrecarga férrica de órganos vitales. Los pacientes que ya presenten signos de daño orgánico secun-dario a la exposición prolongada a los niveles elevados de hierro son tratados con la intención de prevenir más daño o ralentizar la presen-tación de nuevas complicaciones. En algunos casos, puede convenir complementar el tratamiento con modificaciones dietéticas para
redu-cir la cantidad de hierro ingerido en la dieta diaria. La hemocromatosis hereditaria suele ser tratada por hematólogos experimentados en el procedimiento de las flebotomías. A pesar que las flebotomías consti-tuyen la base del tratamiento en la hemocromatosis primaria, existen otras opciones de tratamiento como:
• Terapia con quelantes del hierro. • Trasplante hepático.
• Modificación de la dieta.
3.9.1 Flebotomías terapéuticas en la hemocromatosis hereditaria
Una vez el diagnóstico de hemocromatosis hereditaria se ha esta-blecido, el tratamiento de elección aceptado son las flebotomías terapéuticas (extraer sangre del cuerpo) con el objetivo de reducir los niveles de exceso de hierro. Ésta es la manera más fácil, efectiva y exenta de toxicidad de extraer el exceso de hierro. Si las flebotomías terapéuticas se inician de forma precoz en el curso de la hemocroma-tosis hereditaria, el paciente puede tener una esperanza de vida nor-mal y evitar gran parte de las alteraciones asociadas a la enfermedad. Aún en el caso de que exista evidencia de daño en algún tejido u órgano, la flebotomía puede detener la progresión de daños orgáni-cos subsiguientes y sus complicaciones asociadas. El inicio de flebo-tomías terapéuticas para el tratamiento de la hemocromatosis he-reditaria puede evitar la alteración hepática, cardíaca, hormonal y cutánea si éstas todavía no están instauradas. Sin embargo, es incier-to el impacincier-to en la afectación articular y en los sínincier-tomas de cansan-cio y fatiga. En general, toda afectación grave instaurada sólo puede ralentizar su progresión con la práctica de flebotomias, pero difícil-mente regresará. El paciente hemocromatósico con cirrosis hepática, diabetes o miocardiopatia seguirá con estas complicaciones a pesar del tratamiento.
El tratamiento de los pacientes con hemocromatosis hereditaria con flebotomías terapéuticas se divide en dos fases:
• Fase de reducción del hierro. • Fase de mantenimiento.
3.9.1.1 Fase de reducción del hierro
El objetivo de esta fase inicial del tratamiento es extraer el exceso de hierro del organismo y volver los niveles de hierro a valores normales. La intención de esta fase intensiva de tratamiento es inducir un déficit de hierro temporal que elimine depósitos de hierro. Típicamente, las flebo-tomías terapéuticas, también llamadas sangrías, consisten en extraccio-nes de sangre idénticas a las realizadas en los bancos de sangre (aproxi-madamente de 450 a 500 mL por unidad, que corresponde sobre unos 200 mg de hierro) una o dos veces por semana, hasta que los niveles de ferritina sérica sean bajos (menos de 50 µg/l). En caso de pacientes jóve-nes con grandes depósitos de hierro, la cadencia de flebotomías se intenta que sea de 2 por semana. La duración del tratamiento suele ser de 3 meses a un año, o incluso más, hasta alcanzar una suficiente dismi-nución del hierro. La cantidad de sangre que se extrae y la frecuencia con la que se realizan las flebotomías varía de acuerdo con la constitu-ción corporal, la edad o la presencia de enfermedades concomitantes.
Los niveles de ferritina sérica son la forma más segura y barata de monitorizar la evolución de las flebotomías terapéuticas. Es recomen-dable monitorizar los niveles de ferritina sérica durante las flebotomías cada 8 semanas durante las fases iniciales del tratamiento y pasar al final, cuando los niveles de hierro ya son bajos, a monitorizar cada 4 semanas. Es imprescindible también medir el nivel de hemoglobina
Imagen flebotomia: Las flebotomías pueden proporcionar sangre apta para transfusión.
para descartar que se esté causando anemia al paciente. No existe un acuerdo generalizado entre los investigadores sobre si debe medirse o no la saturación de la transferrina durante la monitorización.
3.9.1.2 Fase de mantenimiento
Una vez los niveles de hierro restablecidos son aceptables, los pacientes requieren flebotomías de mantenimiento, unas 3 a 4 veces al año según la tolerancia del paciente. El objetivo es mantener unos niveles de ferritina de menos de 50 µg/l. La monitorización debe conti-nuar durante toda la vida del paciente. Dado que la Sociedad Española de Transfusión sanguínea ha reconocido que la sangre extraída en estas flebotomías de mantenimiento es apta para transfusión heterólo-ga (para donar a otras personas que la necesitan), debería recomen-darse que estas flebotomías de mantenimiento se realicen en un banco de sangre siempre que no existan las contraindicaciones habituales a la donación. Los hombres suelen requerir flebotomías de forma más frecuente que las mujeres para mantener sus niveles de ferritina sérica. Ellos suelen necesitar por lo menos unas tres flebotomías al año y se les extrae, aproximadamente, de 1,5 a 2,5 litros de sangre al año. Las per-sonas muy mayores pueden prescindir de realizar más sangrías, aun-que es lógico seguir una monitorización más suave. Quien suele reali-zar la flebotomía terapéutica es un/a enfermero/a con experiencia o un profesional sanitario bajo supervisión de un médico. El procedimiento suele realizarse en 45 minutos o una hora.
3.9.1.3 Monitorización clínica del paciente durante las flebotomías terapéuticas
Los pacientes deben ser vigilados para que no presenten signos de hipovolemia (síntomas asociados con la disminución del volumen de sangre en el organismo, como hipotensión, taquicardia, aumento de la frecuencia respiratoria, mareo o alteración de la consciencia) duran-te y después de la flebotomía. Después del procedimiento, es conve-niente que el paciente beba agua y permanezca unos 15 minutos más en observación.
Muchos pacientes no presentan problemas mayores con las flebo-tomías, sin embargo, pueden presentarse algunas reacciones adversas: • Cansancio (éste es el efecto más comúnmente descrito), con pre-sencia de debilidad o mareo debido a la pérdida de volumen de sangre.
• Hematomas (marcas negras y azules) en la zona de punción de la aguja.
• Molestias gástricas.
• Lesión nerviosa (muy raro). • Espasmos musculares.
• Infección en la zona de punción de la aguja.
• Anemia (si se extrae mucha sangre, el organismo no puede pro-ducir suficientes glóbulos rojos para mantener unos niveles ade-cuados de hemoglobina y aparece la anemia).
Es muy conveniente instruir a los pacientes para que beban mucho liquido antes de la flebotomía, aproximadamente 1 o 2 litros. Esto dis-minuirá el riesgo de hipovolemia y debilidad. Es importante también que los pacientes después de las flebotomías no beban alcohol, no fumen y es mejor que no conduzcan.
3.9.2 Quelación del hierro como tratamiento de la hemocromatosis hereditaria
La quelación de hierro es otro método utilizado en la disminución del exceso de hierro en el cuerpo y es una opción en aquellos pacien-tes que no toleran o bien no son candidatos a la realización de flebo-tomías terapéuticas repetidas. Este tratamiento consiste en la adminis-tración intravenosa, subcutánea u oral de un medicamento llamado
quelante del hierro, que se une preferentemente al hierro formando un
complejo soluble que se excreta en orina o en heces. Hasta hace pocos años, el único quelante utilizable en seres humanos era la
desferoxami-na o desferrioxamidesferoxami-na. La desferoxamidesferoxami-na se administra con udesferoxami-na
inyec-ción, intravenosa o bien mediante una infusión continua con una bomba subcutánea. Este tipo de tratamiento es terriblemente engorro-so y duro para el paciente. Además el tratamiento quelante es menos eficaz que las flebotomías. Además es mucho más caro que las
fleboto-mías. Los efectos adversos potenciales del tratamiento quelante con des-feroxamina son:
• Dolor, inflamación y picor en el lugar de la punción. • Reacciones alérgicas.
• Alteración en la coloración de la orina (color rojizo). • Alteraciones oculares o auditivas.
3.9.3 Trasplante hepático en la hemocromatosis hereditaria
La asociación americana para el estudio del hígado recomienda el trasplante hepático en pacientes cuidadosamente seleccionados con hemocromatosis hereditaria. Esta recomendación se basa en la obser-vación de que los pacientes con hemocromatosis hereditaria que de-sarrollan cirrosis hepática tienen un alto riesgo de desarrollar un
carci-noma hepatocelular (cáncer primario de hígado). El trasplante hepático
es el único tratamiento efectivo para los pacientes con estado avanza-do de hepatopatía debiavanza-do a cirrosis hepática o con carcinoma hepato-celular resecable quirúrgicamente. Algunos estudios han demostrado que pacientes trasplantados por afección hepática por hemocromato-sis hereditaria tienen una supervivencia menor que aquellos pacientes trasplantados por otras razones, especialmente si la sobrecarga de hie-rro no se había controlado antes del trasplante. Las causas más fre-cuentes de mortalidad en pacientes con hemocromatosis hereditaria que han recibido un trasplante hepático son las infecciones fúngicas y las complicaciones cardíacas.
3.9.4 Modificaciones de la dieta en la hemocromatosis hereditaria
Como ya se ha remarcado, el tratamiento básico de la hemocroma-tosis hereditaria son las flebotomías. Cualquier modificación en la dieta únicamente optimizará el tratamiento, pero de ninguna forma dismi-nuirá los depósitos de hierro y no puede de ninguna forma substituir a las flebotomías.
Es importante para los pacientes que sean bien educados sobre los factores dietéticos que pueden ayudarles a tener un mejor control de
su situación. En general los pacientes con hemocromatosis hereditaria pueden seguir dietas regulares, pero también deben aprender a evitar ciertos tipos de comidas que pueden influir en sus niveles de hierro. Algunas recomendaciones dietéticas generales incluyen:
• Limitar o reducir la ingesta de alimentos que son ricos en hierro, por ejemplo:
– Carnes rojas: la carne roja contiene un tipo de hierro conocido como hierro hemo que se absorbe de forma muy fácil en el cuerpo.
– Órganos y vísceras: algunos órganos como el hígado, contie-nen abundantes cantidades de hierro y deberían ser evitados. – Comidas enriquecidas con hierro: algunas comidas que están
enriquecidas con hierro, como ciertos cereales y panes, deberían ser evitadas.
• Evitar tomar suplementos de hierro o complejos multivitamínicos que contengan hierro.
• Dado que el alcohol aumenta la cantidad de hierro absorbido por el cuerpo, su consumo debe ser limitado. Los pacientes con enferme-dad hepática deberían evitar completamente su consumo.
• Como los suplementos de vitamina C aumentan la absorción de hie-rro, algunos profesionales de la salud recomiendan evitar completa-mente la vitamina C mientras que otros recomiendan limitar su con-sumo a menos de 500 mg por día. La vitamina C natural que se encuentra en muchas frutas y verduras, no aumenta la absorción de hierro y deberían consumirse.
• Algunos investigadores han apoyado que el consumo de té podría ser una manera de reducir hierro. El té es rico en sustancias llamadas tanatos que han sido descritas, en un número limitado de estudios, como inhibidoras de la absorción de hierro en el intestino. Otras comidas que podrían inhibir la absorción de hierro incluyen huevos, fibra y suplementos de calcio.
• Debe incrementarse el consumo de frutas y verduras que conten-gan vitaminas y minerales. Se puede aumentar la ingesta de frutos secos, cereales, arroz y legumbres. Estos alimentos contienen hierro no hemo por lo que es más difícil de absorber que el hierro hemo.
