Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de valproato sódico 500mg

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y. IA. Y. BI. O. Q. UI M. IC A. BIOQUÍMICA. AC. TESIS II. FA. RM. “Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas. DE. recubiertas de valproato sódico 500mg”. CA. PARA OPTAR EL GRADO ACADÉMICO DE:. AUTORES. BI BL. IO. TE. BACHILLER EN FARMACIA Y BIOQUÍMICA. GONZÁLEZ ACOSTA, Jhonathan Israel MENDOZA SICCHE, Juan Orlando. ASESOR Mg. QF. RENGIFO PENADILLOS, Roger Antonio TRUJILLO-PERÚ 2018. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICATORIA. A DIOS. IC A. Por darnos la sabiduría y la capacidad para. UI M. superar los impedimentos para finalizar este. Q. trabajo de investigación. Por estar presente en. BI. O. los momentos de alegría y dificultad. Y por la. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. buena salud, lo que hemos recibido y recibiremos.. BI BL. A NUESTROS PADRES. Por depositar su confianza en nosotros, brindarnos apoyo emocional, económico e incentivarnos a seguir siempre adelante sin importar que tan grande sean los obstáculos.. ii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. Con eterna gratitud y reconocimiento a nuestro. IC A. asesor Mg. Roger Rengifo Penadillos, por su. UI M. paciencia, apoyo y valiosas orientaciones en la. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. realización del presente trabajo de investigación.. iii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. Dando cumplimiento a lo establecido por reglamentos de trabajos de investigación de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos a vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente. IC A. informe de Investigación intitulado:. UI M. “Validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas. Y. BI. O. Q. recubiertas de valproato sódico 500mg”. AC. IA. Es propicia la oportunidad para evidenciar el más sincero reconocimiento a. RM. nuestra Alma Mater y toda su plana docente que con su capacidad, buena voluntad. FA. y enseñanzas que se imparten día a día contribuyen positivamente a nuestra. DE. formación profesional.. presente trabajo.. BI BL. IO. TE. CA. Señores miembros del Jurado dejamos a vuestra consideración la calificación del. Los Autores. iv Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. JURADO CALIFICADOR. ………………….…………………………………….. IC A. Dr. CAMPOS FLORIAN, Julio Victor. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI M. PRESIDENTE. FA. …….………………………….………………….. MIEMBRO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Mg. ARO DIAZ, Rubén Jesús. …………………..……………………………………………………. Msc. Q.F. RENGIFO PENADILLO, Roger Antonio ASESOR. v Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN La presente investigación tuvo como objetivos validar en forma concurrente el proceso de fabricación de tabletas recubiertas de Valproato Sódico 500 mg, realizar ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por asentamiento, índice de Hausner y compresibilidad, durante la fase de mezcla;. IC A. ensayos de aspecto, friabilidad, dureza, peso, peso promedio, y desintegración,. UI M. durante la fase de compresión y ensayos de aspecto, dureza, peso, y. Q. desintegración, durante la fase de recubierta. Se evaluó 3 lotes de 100 000. BI. O. unidades cada uno, en cada lote se realizó controles en la fase de mezcla,. Y. compresión y recubrimiento para lo cual se consideró la validación del proceso. AC. IA. de manufactura de tabletas recubiertas; obteniéndose como resultado en los. RM. controles en la fase de mezcla, un aspecto conforme, humedad 1,12%,. FA. densidad aparente 0,643 g/mL buena fluidez con respecto al índice de. DE. compresibilidad y de Hausner; en los controles de la fase de compresión el. CA. aspecto fue conforme, las dimensiones fueron en promedio 12 mm de diámetro. TE. y 6,8 a 6,9 de espesor, el peso fue 660,40 g y la dureza fue de 6,93 kp y la. BI BL. IO. friabilidad fue 0,138 % y su desintegración fue 11 min y 26 s, el peso promedio fue 660,45 g en la fase de compresión, en la fase de recubrimiento se obtuvo aspecto uniforme, peso de 744,49 g y 25 min con 26 s para la desintegración. Se concluye que la validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de Valproato Sódico 500mg cumple con las especificaciones establecidas en el protocolo de fabricación, del mismo modo los parámetros mencionados en los objetivos son adecuados y las tabletas no presentaron defectos. Palabras clave: Validación, Valproato sódico, tabletas vi Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. The objective of the present investigation was to concurrently validate the manufacturing process of 500 mg Valproate Sodium tablets, to perform moisture, appearance, bulk density, settling density, Hausner index and compressibility tests during the mixing phase; tests of appearance, friability, hardness, weight, average weight, and. IC A. disintegration, during the compression phase and tests of appearance, hardness, weight,. UI M. and disintegration, during the coating phase. Three batches of 100 000 units each were. Q. evaluated, in each batch controls were made in the mixing, compression and coating phase. BI. O. for which the validation of the manufacturing process of coated tablets was considered;. IA. Y. obtaining as a result in the controls in the mixing phase, a conformable appearance,. AC. humidity 1,12%, bulk density 0,643 g / mL good fluidity with respect to the. RM. compressibility index and Hausner; in the controls of the compression phase, the. FA. appearance was in agreement, the dimensions were on average 12 mm in diameter and. DE. 6,8 to 6,9 in thickness, the weight was 660,40 g and the hardness was 6,93 kp and the. CA. friability was 0,138% and its disintegration was 11 min and 26 s, the average weight was. IO. TE. 660,45 g in the compression phase, in the coating phase it was obtained uniform. BI BL. appearance, weight of 744,49 g and 25 min with 26 s the disintegration. It is concluded that the concurrent validation of the manufacturing process of tablets coated with Valproate Sodium 500mg complies with the specifications established in the manufacturing protocol, in the same way the parameters mentioned in the objectives are adequate and the tablets did not present defects. Keywords: Validation, Valproate sodium, tablets. vii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ÍNDICE. Pág. 01. PROBLEMA. 07. OBJETIVOS. 08. MATERIAL Y MÉTODO. IC A. II.. INTRODUCCIÓN. UI M. I.. 09. O. Q. MATERIAL. 17. IA. Y. BI. MÉTODO. 28. RESULTADOS. IV.. DISCUSIÓN. 29. CA. DE. 36. CONCLUSIONES. 42. VII.. VIII.. RECOMENDACIONES. 42. BI BL. VI.. IO. TE. V.. FA. III.. RM. AC. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. 43. ANEXOS. 47. viii Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. I.. INTRODUCCIÓN. La industria farmacéutica es un importante elemento de los sistemas de asistencia sanitaria de todo el mundo; está constituida por numerosas organizaciones públicas y privadas dedicadas al descubrimiento, desarrollo, fabricación y comercialización de medicamentos para la salud humana y. UI M. IC A. animal2.. O. Q. La vocación de la industria farmacéutica desde siempre ha sido producir. BI. medicamentos de calidad y con total garantía de seguridad. Con los años, se. IA. Y. han ido desarrollando recomendaciones e incorporando requerimientos que. AC. han evolucionado hasta una reglamentación estricta. La industria farmacéutica. RM. disfruta de una imagen de calidad excelente. Al elaborar sus productos. DE. FA. destinados a curar la enfermedad, salvar vidas o mejorar la calidad de vida, no. CA. puede haber el mínimo margen para el error. Sin embargo, a pesar de los. TE. esfuerzos de control y fabricación, se exige una mejora continua y máximas. IO. garantías de la calidad. Y es en ese avance para conseguir un total dominio de. BI BL. la calidad, cuando surge el concepto de validación3.. Hoy en día, todos los directores técnicos de la industria farmacéutica, incluidos. los. de distribución, marketing, desarrollo,. garantía. de. calidad, producción, registros, están de acuerdo con el axioma de que "la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su fabricación" 4.. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Alcanzar este nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente. Y este máximo grado de seguridad tan sólo lo proporcionan los procesos de validación. Para obtener medicamentos seguros y eficaces de forma continuada, es necesario que su calidad sea constante; este objetivo sólo. IC A. se alcanza cuando las especificaciones que se aplican están basadas. UI M. en procedimientos validados y por lo tanto, permiten comparar resultados de. O. Q. lotes de reciente fabricación con aquellos que fueron utilizados. IA. Y. BI. para ensayos farmacológicos y toxicológicos 5,6.. AC. El concepto de validación, en concordancia con la fabricación de. RM. medicamentos, surgió hace 20 años. Fue cuando la Food and Drug. DE. FA. Administration (FDA) revisó las normas relativas al control de la fabricación. CA. de los productos farmacéuticos. Estas normas son conocidas como las Good. TE. Manufacturing Practices (GMP) o current Good Manufacturing Practices. BI BL. IO. (cGMP)6,7.. En 1978, la palabra validación apareció por vez primera en algunas secciones de las GMP. Sin embargo, en el capítulo de definiciones, el término no aparecía. Más tarde en un documento interno de la FDA se definía validación de forma sencilla, un proceso de fabricación validado es uno que ha sido comprobado que hace lo que se proponía o intentaba hacer, la definición ha sido revisada, corregida, completada y actualizada, en los 20 años posteriores, pero de las cuales se deben destacar tres aspectos principales: Necesidad de 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. documentar el proceso de validación, es decir disponer de todo por escrito. Necesidad de que provea un alto grado de seguridad del proceso, es decir la certeza de que el sistema trabajará correctamente. Necesidad de que el proceso producirá repetidamente productos aptos, es decir que cumplan las especificaciones8.. IC A. La OMS defiende a la validación como el acto documentado de probar que. BI. O. Q. conduce realmente a los resultados esperados9.. UI M. cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema. IA. Y. Las nuevas exigencias de la industria farmacéutica exigen una respuesta. AC. eficiente de los productores que permita evidenciar la consistencia de los. RM. productos por ella fabricados. Dentro de las Buenas Prácticas de Fabricación. FA. (BPF) la validación constituye uno de los principales requisitos de calidad a. TE. CA. DE. cumplir para garantizar la satisfacción del consumidor10.. IO. Las Validaciones permiten establecer requerimientos y criterios generales. BI BL. para el desarrollo de las Validaciones de Procesos de Manufactura; asimismo, demuestra en forma documentada que los procesos de manufactura son confiables y reproducibles conforme a las especificaciones establecidas10.. Una Validación de Procesos, se define como: “la obtención de la evidencia documentada, que provee un alto nivel de seguridad, que un proceso específico consistentemente resultará en un producto que cumple sus especificaciones predeterminadas y características de calidad”11. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Con la Validación de Procesos se prueba la estandarización y uniformidad de todo el procedimiento que involucra la manufactura de un determinado producto farmacéutico, en conformidad con los requerimientos especificados, resultando sistemáticamente en un producto de calidad12.. Asimismo, para que los estudios de bioequivalencia de un producto. IC A. farmacéutico tengan validez, su proceso de fabricación, según lo señala la. UI M. normativa nacional e internacional vigente, debe cumplir con las normas GMP. O. Q. y estar validado adecuadamente. Si no se ha asegurado la reproducibilidad del. BI. proceso de fabricación de un producto, a través de la Validación de Procesos,. IA. Y. sería inconsistente realizar estudios de bioequivalencia sobre un lote de. RM. AC. producción que probablemente no represente al resto de los lotes fabricados12.. DE. FA. Una Validación de Procesos se lleva a cabo en base a protocolos de validación,. CA. la información debe ser recolectada, analizada y revisada frente a criterios de. TE. aceptación definidos previamente, y los resultados se vierten en informes de. IO. validación. Todo esto debe basarse en un plan maestro de validación; que es. BI BL. un plan de trabajo estructurado y detallado, que establece un programa de validación global para el proyecto completo, resumiendo el enfoque y la planificación que usará el laboratorio para completar validaciones y calificaciones11.. La Validación de Procesos se enfoca en las etapas consideradas como críticas dentro de un proceso de fabricación, las cuales se identifican como las fases de la manufactura que pueden tener un impacto frente a los atributos de calidad 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. del producto final. Además, ésta considera como un requisito previo a su aplicación, contar con las validaciones de metodologías analíticas, validaciones de metodologías de limpieza de equipos, calificaciones de equipos de fabricación, calificaciones de equipos de laboratorio empleados en los análisis de muestras recolectadas, calificaciones de sistemas de apoyo. IC A. crítico y calibraciones de instrumentos de medida11.. UI M. Una Validación de Procesos completada antes de la fabricación del producto. O. Q. final que se intenta comercializar se denomina Validación Prospectiva.. BI. Cuando lo anterior no es posible de realizar, es necesario validar el proceso. AC. RM. Validación Concurrente11,13.. IA. Y. durante la producción de rutina del producto, esto recibe el nombre de. DE. FA. Los procesos que han sido utilizados por un tiempo, también pueden ser validados, mediante una revisión de datos históricos que provea de la. IO. TE. CA. evidencia documental de que el proceso está realizando lo esperado11,13.. BI BL. Validar un proceso de fabricación, en teoría, debería realizarse sólo una vez para cualquier producto. Sin embargo, en la práctica, los procesos raramente permanecen estáticos. Con frecuencia ocurren cambios en las materias primas, los equipos, los procedimientos, etc. Por lo tanto, un programa de revalidación es esencial para asegurar que cualquier variación que se haya realizado en el proceso, de manera intencional o no, no afecte negativamente las características de calidad del producto resultante11,13.. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. En el Perú el principal ente regulatorio es la DIGEMID, en su capítulo V, artículos 11, 12,13 y 14 del Manual de buenas prácticas de manufactura de productos farmacéuticos; hace referencia a las validaciones de procesos donde señala que validaciones de procesos constituye una parte esencial de las BPM y deben efectuarse conforme a protocolos definidos de antemano. Debe prepararse y archivarse un reporte escrito que resuma los resultados y las. IC A. conclusiones registrados. Deben establecerse procesos y procedimientos sobre. UI M. la base de un estudio de validación. Los cuales se sometan periódicamente a. O. Q. una revalidación para asegurar que con ellos se puedan seguir obteniendo los. BI. resultados deseados, también indica que, los procesos críticos deben validarse,. AC. IA. Y. claro ejemplo es el Valproato Sódico 500mg14.. RM. El ácido valproico (bajo la forma de Valproato de sodio) es un medicamento. FA. esencial considerado en la 14º Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de. CA. DE. la Organización Mundial de la Salud4, Valproato de sodio se encuentra dentro. TE. del Petitorio Nacional de Medicamentos Esenciales vigente (PNME 2005) en. IO. las presentaciones de tableta oral de 300 mg y 500 mg, y en jarabe por. BI BL. 150mg/5ml15, 16.. Valproato sódico es una pro droga que rápidamente se convierten en ácido valproico, su acción terapéutica se debe a que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje y las corrientes de los canales T de calcio. Además, incrementa las concentraciones de GABA en el cerebro, bien por disminuir su degradación, incrementar la síntesis o ambas. Luego de la administración por vía oral, la biodisponibilidad de la droga es la misma para cualquiera de las 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. formas de dosificación. Dosis orales equivalentes de los productos conteniendo divalproato de sodio y cápsulas conteniendo ácido valproico administran sistémicamente cantidades equivalentes de ión Valproato. La solución oral puede administrarse por vía rectal, pero su absorción es relativamente lenta, por lo que es poco adecuada para el tratamiento del estado. IC A. de mal epiléptico en que debe recurrirse a la administración intravenosa17,18,19.. UI M. El principal objetivo de cualquier empresa, farmacéutica, es producir. O. Q. productos de calidad al mínimo coste posible. Para lograr este objetivo la. BI. filosofía de la validación es esencial, el de lograr demostrar la capacidad de. IA. Y. proporcionar, de forma continuada y reproducible, productos homogéneos de. AC. acuerdo a unas especificaciones de calidad17. En la industria farmacéutica. RM. utiliza materiales caros, instalaciones y equipos sofisticados y personal. DE. FA. altamente cualificado, todo lo cual hace imprescindible el uso eficiente de. CA. estos recursos para la supervivencia de la compañía. El coste de los fallos de. TE. producto (rechazos, reprocesos, retiradas, reclamaciones) es una parte. IO. significativa del coste directo de producción. Y éste es uno de los únicos. BI BL. puntos de que se dispone para mejorar la productividad y la competitividad en la industria del futuro. Por lo cual se plantea el siguiente problema. ¿La validación concurrente del proceso de fabricación de tabletas recubiertas de Valproato Sódico 500mg, cumple con las especificaciones establecidos en el protocolo de fabricación de un laboratorio farmacéutico?. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Los objetivos son: Objetivo General:. Validar en forma concurrente el proceso de fabricación de tabletas recubiertas de Valproato Sódico 500mg.. UI M. IC A. Objetivos Específicos:. Q. ➢ Realizar ensayos de humedad, aspecto, densidad aparente, densidad por. BI. O. asentamiento, índice de Hausner y compresibilidad, durante la fase de. Y. mezcla.. AC. IA. ➢ Realizar ensayos de aspecto, friabilidad, dureza, peso, peso promedio,. RM. y desintegración, durante la fase de compresión.. FA. ➢ Realizar ensayos de aspecto, dureza, peso, y desintegración, durante la. BI BL. IO. TE. CA. DE. fase de recubierta.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. II.. MATERIAL Y MÉTODO. A.- DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO O PROCESO. A.1.- Fórmula cuali-cuantitativas. Se realizó 3 lotes consecutivos para la validación los cuales fueron. IC A. elegidos de manera aleatoria. El producto objetivo del estudio tuvo la. BI. O. Q. A.1.1.- Materias Primas del núcleo.. UI M. formulación siguiente para un lote estándar de 100 000 unidades.. Y. IA. Celulosa microcristalina 101. FA. DE. 54010459. Valproato sódico. RM. 54010295. COMPONENTES. AC. CODIGO DEL LABORATORIO 54000153. Lactosa monohidratada. CA. 54010350. Croscarmelosa sódica. TE. 54010525. BI BL. IO. 54010602. Polivinilpirrolidona k 30. 54010482. Talco. 54010240. Estearato de magnesio Alcohol etílico. *. Las cantidades de cada uno de los componentes son confidenciales del laboratorio farmacéutico.. 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. A.1.2.- Materias primas del recubrimiento. COMPONENTES Eudragit L30 D55. 54010338. Laca aluminica azul n°2. 54010437. Laca aluminica amarillo n°10. 54010284. Carbowax 4000. 54010613. Polietilenglicol. 54010602. Dióxido de titanio. 54000000. Talco extra blanco. UI M. IC A. CODIGO DEL LABORATORIO 54000427. Las cantidades de cada uno de los componentes son confidenciales del. Y. *. BI. O. Q. Agua purificada. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. laboratorio farmacéutico.. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. A.2.- Diagrama de flujo y Esquema de fabricación. A.2.1.- Diagrama de flujo. Orden de Fabricación.. UI M. IC A. Pesado y dispensación de materia prima.. BI. O. Q. Traslado a fabricación. AC. IA. Y. Mezcla y Humectación. CA. DE. FA. RM. Amasado. IO. TE. Secado. BI BL. Muestreo y análisis de control de calidad. Aprobación de control de calidad. Traslado al área mezcla. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Desgranulación. IC A. Mezcla final y lubricación. O. Q. UI M. Muestreo y análisis de control de calidad. IA. Y. BI. Aprobación de control calidad.. FA. RM. AC. Traslado al área de tableteado.. TE. CA. DE. Tableteado. BI BL. IO. Muestreo y análisis de control de calidad. Aprobación de control calidad.. Traslado al área de recubrimiento. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Recubrimiento. IC A. Muestreo y análisis de control de calidad. O. Q. UI M. Aprobación de control calidad.. FA. RM. AC. IA. Y. BI. Fin del proceso. INICIO. BI BL. IO. TE. CA. DE. Leyenda:. PROCESO Y CONTROL. TRANSPORTE. CONTROL. CONECTOR. APROBACION. FIN. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. A.2.2.- Esquema de fabricación y controles de validación.. MEZCLA Y HUMECTACION. AMASADO/ GRANULACION. UI M. IC A. SECADO. BI. O. Q. DESGRANULACION. Controles en la fase de Mezcla y Lubricación. AC. IA. Y. MEZCLA Y LUBRICACION. Controles en la fase de Compresión. FA. RM. COMPRESION. Controles en la fase de Recubrimiento. IO. TE. CA. DE. RECUBRIMIENTO. BI BL. B. MÉTODO DE VALIDACIÓN B.1 ESTUDIO DE PARÁMETROS. B.1.1. Granulado lubricado (MEZCLA) B.1.1.1 Aspecto Se tomó tres muestras de 100 g cada una, del contenedor mezclador GUEDU (70 kg), en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final; analizándose estas muestras visualmente y se comparó frente a las especificaciones dadas 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. para esta prueba, Granulado homogéneo de color blanco a blanco amarillento sin partículas extrañas. B.1.1.2. Humedad Se tomó tres muestras del contenedor mezclador en GUEDU (70 kg) en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga. IC A. final; realizándose el análisis de la muestra utilizando la balanza. UI M. de humedad OHAUS, a una temperatura de 50 °C por un tiempo de 10 min. Las muestras deberán cumplir con la siguiente. Y IA. B.1.1.3. Densidad aparente.. BI. O. Q. especificación menor o igual a 1,50 %.. AC. Se tomó 3 muestras del contenedor: mezclador en GUEDU (70. RM. kg), en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga. FA. final; analizándose cada una de las muestras por el método de la. DE. probeta; este método consistió en introducir en una probeta. TE. CA. calibrada y seca de 250 mL aproximadamente 100g de la mezcla. BI BL. IO. de prueba, se procedió a nivelar el polvo, cuidadosamente y sin compactar, tomándose la lectura del volumen aparente sin asentar y se calculó la densidad aparente en g por mL.. B.1.1.4. Densidad por asentamiento, índice de compresibilidad e índice de Hausner. Se tomó 3 muestras del contenedor mezclador GUEDU (70 kg), en la fase de descarga inicial, descarga media y descarga final; analizándose cada una de las muestras por el método de la. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. probeta; este método consistió en introducir en una probeta calibrada y seca de 250 mL, aproximadamente 100g de la mezcla de prueba, se procedió a compactar el polvo en el equipo provador de densidad / TD1 / sotax; primero a 10 golpes por minuto, tomándose la lectura del volumen compactado obtenido,. luego. se. realizó. el. mismo. procedimiento. IC A. incrementando la cantidad de golpes por minuto ( 500 y 1250. UI M. golpes) hasta obtener un volumen final ( estable) y calculándose. BI. O. Q. la densidad por asentamiento en g por mL.. Y. Se tomó la lectura de la densidad aparente y densidad por. AC. IA. asentamiento para calcular los índices de compresibilidad y de. Ic = 100 X. DAs − 𝐷𝐴𝑝 𝐷𝐴𝑠. DE. FA. RM. Hausner, de la siguiente manera:. BI BL. IO. TE. CA. Leyenda: Ic: Índice de compresbilidad DAs: Densidad por Asentamiento DAp: Densidad Aparente IH =. 𝐷𝐴𝑠 𝐷𝐴𝑝. Leyenda: IH: Índice de Hausner DAs: Densidad por Asentamiento DAp: Densidad Aparente. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Tabla: escala de fluidez (USP) Fluidez. Índice de Hausner. Excelente Buena Adecuada Aceptable Pobre Muy pobre Extremadamente pobre. 1,00 a 1,11 1,12 a 1,18 1,19 a 1,25 1,26 a 1,34 1,35 a 1,45 1,46 a 1,59 >1,60. IC A. Índice de compresibilidad (%) ≤ 10 11 a 15 16 a 20 21 a 25 26 a 31 32 a 37 >38. UI M. B.1.2. CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÓN.. O. Q. B.1.2.1- Aspecto. Y. BI. Se tomó 100 unidades de la máquina tableteadora en. IA. operación en dos tomas, estas deben cumplir con las. RM. AC. especificaciones mencionadas. Observándose visualmente. FA. cada tableta y se anotó los defectos encontrados. DE. comparándolos frente a las especificaciones establecidas.. CA. Color: blanco amarillento no uniforme. BI BL. IO. TE. Forma: tabletas circulares biconvexas. Caras lisas sin ninguna inscripción.. De 100 tabletas inspeccionadas deberán de cumplir con los siguientes criterios: *. D. críticos: Ninguna unidad defectuosa.. *. D. mayor I: Ninguna unidad defectuosa.. *. D. Mayor II: No más de 2,5% de unidades defectuosas.. *. D. Menor: No más de 7,0 % de unidades defectuosas.. 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Si no se cumplen las especificaciones para un mínimo de 100 tabletas, se repetirá el ensayo con 200 unidades más. Los porcentajes señalados no podrán exceder. No debe haber más de una unidad con defectos críticos ni más del 1,0% con defectos mayores I; en estos casos se procederá a revisar todo el lote.. IC A. La clasificación de defectos en las tabletas durante el proceso de. UI M. manufactura es: Defectos críticos: de. partículas. metálicas. Q. Evidencia. y/o. sustancias. O. *. BI. consideradas tóxicas (grasas, colorantes extraños a la. IA. Y. fórmula, etc).. Evidencia de presencia de material extraño que afecte la. AC. *. RM. pureza, seguridad y potencia del producto. Tabletas con manchas o marcas en la superficie mayores de 1 mm.. FA. *. Tabletas rotas, laminadas, partidas, con puntos negros (de. CA. *. DE. Defectos mayores I.. BI BL. IO. TE. aproximadamente 0,5 mm – 1,0 mm), tabletas muy frágiles.. Defectos mayores II. *. Tabletas con bordes irregulares, superficie ligeramente agrietado, porosa, raspada.. *. Tabletas con marcas, manchadas, moteadas, puntos negros o con defectos significativos en su superficie (tamaño entre 0,3 mm y 0,5 mm). Defectos menores. *. Tabletas con manchas (puntos negros) menores de 0,3 mm. *. Tabletas con bordes defectuosos apenas perceptibles 18. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. B.1.2.2- Dimensiones Se tomó 100 unidades de la máquina tableteadora en operación. Determinándose las dimensiones requeridas con un calibrador,. las. medidas. deberán. cumplir. con. las. especificaciones mencionadas, registrar la dimensión máxima. IC A. y mínima. Largo: 12,0mm y Espesor: 6,0 – 7, 0 mm. UI M. B.1.2.3. Peso. O. Q. Durante el proceso de compresión, en la fase inicial, media y. Y. BI. final; se muestreó de la maquina en operación 200 unidades. AC. IA. por cada fase. Determinándose el peso unitario de cada tableta. RM. en una balanza analítica, se calculó el peso promedio de las 10. FA. unidades, registrándose la información con una gráfica. Con. DE. los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de. CA. gráfica de control X – S, donde X representa el rango del. BI BL. IO. TE. subgrupo. Una gráfica S (desviación estándar) se usa generalmente en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Debe cumplir con las siguientes especificaciones: peso teórico: 660mg. + /- 5,0 % (627 mg – 693mg). 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Los límites de control de la gráfica X-S se calcularon de la siguiente manera: Tipo de Gráfica de Control. Límite superior de control (LCS) Límite Central (LC) Límite inferior de control (LCI). X. Valor continuo – rango R. LCS = 𝑋̅ + A3𝑆̅ LC = 𝑋̅ LCI = 𝑋̅ – A3𝑆̅. IC A. Valor continuo – promedio. O. Q. UI M. LCS = B4 𝑋 𝑆̅ LC = 𝑆̅ LCI = B3X 𝑆̅. IA AC RM. DE. B3 = 0,284. FA. 𝑋̅= Promedio de promedios de subgrupos. 𝑆̅ = Promedio de desviación estándar de Subgrupos. N= número de muestra (10). A2 = 0,975. Y. BI. Dónde:. TE. CA. B4 = 1,716. BI BL. IO. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular el índice de Capacidad de proceso (Cp.) y el índice de habilidad del proceso (Cpk). El índice de capacidad de proceso (Cp.) utiliza para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. La definición de Cp es la siguiente:. Cp =. LEs − LEi 6S. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro del proceso dentro de las especificaciones al mismo tiempo que la variación. La definición de Cpk es la siguiente: 𝐶𝑝𝐾 = 1 − K LEs + LEi – 2X LEs – LEi. IC A. Donde K =. LEi = especificación de límite inferior =627mg. BI. O. Q. 𝑋̅= Promedio de promedios prácticos. UI M. LEs = especificación de límite superior =693mg. IA. Y. S = promedio de desviación estándar. FA. RM. AC. La evaluación del proceso usando Cp es:. Evaluación. DE. Cp. Buena. TE. CA. Cp, Cpk > 1,33. Aceptable. BI BL. IO. 1,33>Cp, Cpk > 1,0. 1,0 > Cp, Cpk. Pronóstico La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones Debe continuar el control del proceso.. Inadecuado. Capacidad del proceso Inadecuado. Debe hacerse mejoras.. B.1.2.4. Dureza Durante el proceso de compresión (inicio, medio y final de proceso), se muestreó de la máquina en operación 100 unidades por cada fase. Se colocó una tableta en el durómetro, midiéndose la fuerza requerida para. 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. romper las tabletas y se procedió con los 9 restantes del modo indicado, calculándose el promedio. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de gráfica de control X – S, donde X representa el rango del subgrupo. Una gráfica S se usa generalmente en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Las muestras deberán cumplir con las siguientes especificaciones:. UI M. IC A. 5,0-15,0 Kilopondios (kp). Q. Los límites de control de la gráfica X-S se calcularon de la siguiente manera: Límite superior de control (LCS) Límite Central (LC). Y. BI. O. Tipo de Gráfica de Control. AC. IA. Límite inferior de control (LCI). Valor continuo – promedio. FA. RM. X. LCS = B4 𝑋 𝑆̅ LC = 𝑆̅ LCI = B3X 𝑆̅. TE. CA. DE. Valor continuo – rango R. LCS = 𝑋̅ + A3𝑆̅ LC = 𝑋̅ LCI = 𝑋̅ – A3𝑆̅. BI BL. IO. Donde: 𝑋̅= Promedio de promedios de subgrupos. 𝑆̅ = Promedio de desviación estándar de Subgrupos N= número de muestra (10). A2 = 0,975 B3 = 0,284 B4 = 1,716. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular el índice de Capacidad de proceso (Cp) y el índice de habilidad del proceso (Cpk). Utilizándose el 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. índice de capacidad de proceso (Cp) para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. La definición de Cp es la siguiente:. Cp =. LEs − LEi 6S. IC A. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro del proceso dentro de las especificaciones. UI M. al mismo tiempo que la variación.. Y. 𝐶𝑝𝐾 = 1 − K. BI. O. Q. La definición de Cpk es la siguiente:. IA. LEs + LEi – 2X LEs - LEi. RM. AC. Donde K =. LEs = especificación de límite superior = 15,0 Kp. FA. LEi = especificación de límite inferior =5,0 Kp. DE. 𝑋̅= Promedio de promedios prácticos. CA. S = promedio de desviación estándar. BI BL. Cp. IO. TE. La evaluación del proceso usando Cp. es:. Cp, Cpk > 1,33 1,33>Cp, Cpk > 1,0. Evaluación Buena Aceptable. Pronóstico La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones Debe continuar el control del proceso.. 1,0 > Cp, Cpk. Inadecuado. Capacidad del proceso Inadecuado. Debe hacerse mejoras.. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. B.1.2.5- Friabilidad Durante el proceso de tableteado en la fase inicial, media y final; se determinó la friabilidad de una muestra de 6,5 g de tabletas a 25 RPM durante 4 minutos, registrándose lo datos, estos deben estar dentro del límite establecido según la USP vigente y especificado en el dosier del. IC A. laboratorio, la pérdida de peso de las tabletas no deberá ser mayor de. UI M. 1,00%; si la pérdida de peso es mayor a 1,00% la prueba se repite 2 veces más. El promedio de las tres determinaciones no deberá ser mayor. BI. O. Q. a 1,00%. Para garantizar que los comprimidos soporten el estrés del. IA. Y. recubrimiento.. RM. AC. B.1.2.6- Desintegración. FA. Se realizó por el Método de desintegración según USP vigente y. DE. especificado en el dosier del laboratorio, la prueba consta de la. CA. desintegración a 6 tabletas, se determinó el tiempo final de. TE. desintegración. El promedio deberá estar en el rango de menor o igual. BI BL. IO. a 15 minutos, si de un análisis de 6 tabletas 1 ó 2 no se desintegran se repite la prueba con 12 unidades. De las 18 tabletas ,16 tienen que haberse desintegrado para garantizar que las tabletas cumplan las especificaciones de desintegración de lote a lote. B.1.2.7- Peso promedio Durante el proceso de tableteado en la fase inicial, media y final; se tomó 20 unidades de las tabletas, pesándose cada una en la balanza analítica. El peso de cada tableta debe encontrarse dentro de los 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. parámetros establecidos. Peso promedio: 660 mg + /- 3,0 % (640,20 mg – 679,80mg), para garantizar la dosificación del principio activo. B.1.3.- CONTROLES EN LA FASE RECUBRIMIENTO B.1.3.1- Aspecto Se tomó 100 unidades del bombo de recubrimiento en dos tomas,. IC A. estas deben cumplir con las especificaciones mencionadas.. frente. a. Q. comparándolos. las. especificaciones. O. encontrados. UI M. Observándose visualmente cada tableta y anotándose los defectos. Y. BI. establecidas. Deben cumplir con las especificaciones establecidas en. IA. cuanto a color Verde, y forma de la tableta recubierta circulares. FA. RM. AC. biconvexas. Caras lisas sin ninguna inscripción.. CA. DE. B.1.3.2. Peso. TE. Durante el proceso de compresión (inicio, medio y final de proceso), se. IO. muestreó de la máquina en operación 200 unidades por cada fase. BI BL. determinándose el peso unitario de cada tableta en una balanza analítica, calculándose el peso promedio de las 10 unidades, se registró la información y graficó. Con los resultados obtenidos se realizó un análisis estadístico de gráfica de control X – S, donde X representa el rango del subgrupo. Una gráfica S se usa generalmente en combinación con una gráfica X para controlar la variación dentro de un subgrupo. Deberá cumplir con las siguientes especificaciones (699 –771mg), para garantizar la dosificación del principio activo. 25. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. Los límites de control de la gráfica X-S se calculan de la siguiente manera: Tipo de Gráfica de Control. Límite superior de control (LCS) Límite Central (LC) Límite inferior de control (LCI). Valor continuo – promedio X. Valor continuo – rango R. O. Q. UI M. LCS = B4 𝑋 𝑆̅ LC = 𝑆̅ LCI = B3X 𝑆̅. IC A. LCS = 𝑋̅ + A3𝑆̅ LC = 𝑋̅ LCI = 𝑋̅ – A3𝑆̅. CA. B3 = 0,284. DE. FA. RM. AC. IA. 𝑋̅= Promedio de promedios de subgrupos. 𝑆̅ = Promedio de desviación estándar de subgrupos. N= número de muestra ( 10). A2 = 0,975. Y. BI. Donde:. BI BL. IO. TE. B4 = 1,716. Después de determinar los gráficos de control se procedió a calcular el índice de Capacidad de proceso (Cp) y el índice de habilidad del proceso (Cpk). Utilizándose el índice de capacidad de proceso (Cp) para evaluar cuantitativamente si la variación del proceso se produce dentro de las especificaciones. La definición de Cp es la siguiente:. Cp =. LEs − LEi 6S 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. El índice Cpk se utilizó para evaluar el centro del proceso dentro de las especificaciones al mismo tiempo que la variación. La definición de Cpk es la siguiente: 𝐶𝑝𝐾 = 1 − K Donde K =. LEs + LEi – 2X LEs – LEi. O. Q. 𝑋̅= Promedio de promedios prácticos. UI M. LEi = especificación de límite inferior = 699mg. IC A. LEs = especificación de límite superior =771mg. Y. BI. S = promedio de desviación estándar. Evaluación. RM. AC. Cp. IA. La evaluación del proceso usando Cp es:. Buena. FA. Cp, Cpk > 1,33. CA. Inadecuado. La capacidad del proceso satisface completamente las especificaciones. La capacidad del proceso no satisface completamente las especificaciones Debe continuar el control del proceso. Capacidad del proceso Inadecuado. Debe hacerse mejoras.. BI BL. IO. TE. 1,0 > Cp, Cpk. Aceptable. DE. 1,33>Cp, Cpk > 1,0. Pronóstico. B.1.3.3- Desintegración Se realizó por el Método de desintegración según USP vigente y especificado en el dosier del laboratorio, la prueba consta de la desintegración a 6 tabletas, determinándose el tiempo final de desintegración. El promedio debe estar en el rango de menor o igual a 15 minutos, si de un análisis de 6 tabletas 1 ó 2 no se desintegran se repite la prueba con 12 unidades. De las 18 tabletas ,16 debe. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II. desintegrarse para garantizar que las tabletas cumplan las especificaciones de desintegración de lote a lote.. C- Análisis Estadístico. Los resultados obtenidos se procesaron estadísticamente utilizando medidas. 2.1. UI M. programa Microsoft Office - Excel versión 2010.. IC A. de tendencia central (media o promedio) y desviación estándar, mediante el. Ética en Investigación.. BI. O. Q. Toda la información utilizada en este estudio se conservó bajo los. Y. principios de máxima confiabilidad, el uso de la misma es únicamente con. BI BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. fines científico.. 28 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. III.. RESULTADOS. CONTROLES EN LA FASE DE MEZCLA. TABLA 1. Aspecto. Fase muestra (Resultados) Final de la. mezcla. mezcla. mezcla. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Aspecto de mezcla. A. Medio de la. M IC. Granulado homogéneo de color blanco a blanco 105726 amarillento sin 105736 partículas extrañas. 106446. Inicio de la. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. UI. Especificación. Q. Lote. BI. O. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. A. Y. TABLA 2. Humedad. AC I. Especificación. 106446. 1,05%. 1,08%. 1,12%. 1,22%. 1,18%. 1,18%. 1,02%. 1,10%. 1,15%. 1,09%. FA. 105726. 1,12%. 1,08%. menor o igual a 1,50 %.. DE. 105736. TE CA. PROMEDIO DESVIACION 0,00050 0,00064 ESTANDAR FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. BI BL IO. % Final de humedad de la mezcla. RM. Lote. Fase muestra (Resultados %) Inicio de la Medio de la Final de la mezcla mezcla mezcla. 1,12% 0,00068. 0,00055. TABLA 3. Densidad aparente de la mezcla. LOTE. Densidad aparente (g/mL) Fase muestra Inicio de la Medio de la Final de la mezcla mezcla mezcla. Densidad Final. 106446. 0,634. 0,639. 0,638. 0,637. 105726. 0,644. 0,634. 0,651. 0,643. 105736. 0,655. 0,639. 0,65. PROMEDIO DESVIACION ESTANDAR. 0,648 0,643. 0,0105. 0,0029. 0,0072. 0,0069. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. 29 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. TABLA 4. Densidad por asentamiento, índice de compresibilidad e índice de hausner:. 105736 106446. Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra Inicio de la muestra Medio de la muestra Final de la muestra. Densidad por asentamiento (g/mL) 0,736 0,744 0,733 0,748 0,741 0,752 0,726 0,731 0,729. Índice de Compresibilidad (%) 13 15 11 13 14 14 13 13 13. Índice de Hausner. Fluidez. 1,14 1,16 1,13 1,14 1,17 1,16 1,15 1,14 1,14. Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena Buena. A. 105726. Fase de muestra. M IC. Lote. UI. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de fabricación.. O. Q. CONTROLES EN LA FASE DE COMPRESIÓN. 105726 105736. Medio (100 Tab). Final (100 Tab). Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. RM. Tabletas circulares biconvexas. Caras lisas sin ninguna inscripción.. Fase muestra (Resultados). Inicio (100 Tab). FA. 106446. Especificación. DE. Lote. AC I. A. Y. BI. TABLA 5. Aspecto. TE CA. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. BI BL IO. TABLA 6. Dimensiones. Lote. 106446 105726 105736 106446 105726 105736. Fase muestra resultados (DIMENCIONES) Especificación. Diámetro (mm) 12,0mm Espesor (mm) 6,0 – 7, 0 mm. Inicio. Medio. Final. 12,0 12,0. 12,0 12,0. 12,0 12,0. 12,0 6,8-6,9. 12,0 6,8-6,9. 12,0 6,8-6,9. 6,8-6,9 6,8-6,9. 6,8-6,9 6,8-6,9. 6,8-6,9 6,8-6,9. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. TABLA 7. Peso. X. N. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 106446. 660,6. 10. 2.9. 693,0. 627,0. 0,02. 3,79. 3,72. 105726. 660,3. 10. 2,57. 693,0. 627,0. 0,01. 4,28. 4,23. 105736. 660,4. 10. 2,75. 693,0. 627,0. 0,01. 3,99. 3,95. 660,4. 10. 2,74. 693,0. 627,0. 0,01. 4,135. 4,09. 0,00. 0,01. 2,39. 2,37. Q. : Promedio de promedios prácticos. O. X. UI. Leyenda:. M IC. PROMEDIO DESVIACION 0,03 0,00 0,17 0,00 ESTANDAR FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. A. LOTE. BI. N: Número de muestra. Y. S: Promedio de desviación estándar. AC I. LEI: Límite de especificación inferior. A. LES: Límite de especificación superior. Cp: Índice de capacidad del proceso. FA. RM. Cpk: Índice de habilidad del proceso. DE. TABLA N 8. Dureza. X. 105726 105736. N. S. 6,5. 10. 0,4. 7,5. 10. TE CA. LOTE. LES 15,0. LEI 5,0. K. Cp. Cpk. 1,69. 4,75. 1,46. 0,5. 15,0. 5,0. 1,50. 3,53. 1,78. 5,0. 1,64. 4,59. 1,64. 6,8. 10. 0,4. 15,0. PROM. 6.933. 10,000. 0,450. 15,000. 5,000. 1,610. 4,290. 1,627. DSVS. 0,513. 0,000. 0,265. 0.000. 0.000. 0,098. 0,663. 0,160. BI BL IO. 106446. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. Leyenda:. X. : Promedio de promedios subgrupos. N: Número de muestra S: Promedio de desviación estándar LES: Límite de especificación superior LEI: Límite de especificación inferior Cp: Índice de capacidad del proceso Cpk: Índice de habilidad del proceso. 31 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. TABLA 9. Friabilidad. FRIABILIDAD DE NUCLEOS Fase muestra resultados PORCENTAJE DE FRIABILIDAD. Especificación. ≤ 1%. Medio. Final. 0,14 0,09 0,14. 0,17 0,12 0,19. 0,16 0,1 0,13. A. 106446 105726 105736. Inicio. 0,157 0,103 0,153 0,138. M IC. Lote. 0,032. Y. BI. O. Q. UI. PROMEDIO DESVIACION 0,029 0,036 0,030 ESTANDAR FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión. RM. AC I. A. TABLA 10. Desintegración. FA. DESINTEGRACIÓN DE NUCLEOS. Especificación. 106446. ≤ 30 min.. BI BL IO. 105726 105736. DESINTEGRACION FINAL. Inicio. Medio. Final. 11 min 10 s. 11 min 39 s. 11 min 53 s. 11 min 39 s. 11 min 33 s. 11 min 26 s. 11 min 50 s. 11 min 36 s. 11 min 26 s. 11 min 30 s. 10 min 55 s. 11 min 17 s 11 min 26 s. TE CA. Lote. DE. Fase muestra resultados. PROM. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. Leyenda:. s: segundos min: minutos PROM: Promedio. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. TABLA 11. Peso promedio. Especificación:. Inicio del tableteado Mitad del tableteado Final del tableteado. 660,45. ( mg) 657 656 657 659 657 654 655 658 659 656,89. O. PROMEDIO. peso Mínimo. A. (20Tab) 660,35 659,85 660,55 661,05 660,75 660,90 659,35 661,20 660,05. 106446 105726 105736 106446 105726 105736 106446 105726 105736. Peso Máximo ( mg) 665 667 664 669 667 666 665 667 665 666,11. M IC. PROMEDIO. UI. Lote. Q. Fase muestra. 640,20 mg – 679,80mg. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. A. Y. BI. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de compresión.. 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. FASE RECUBRIMIENTO TABLA 12. Aspecto. Fase muestra (Resultados) Especificación. 105726 105736. Final (100 Tab). Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. Conforme. A. color Verde, y forma de la tableta recubierta circulares biconvexas. Caras lisas sin ninguna inscripción.. Medio (100 Tab). M IC. 106446. Inicio (100 Tab). UI. Lote. BI. O. Q. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de recubrimiento.. AC I. A. Y. TABLA 13. Peso. PESO DE TABLETA RECUBIERTA. 730,24. 10. 105726. 752,18. 10. 105736. 751,06 744,49. 10 10. DE. 106446. S. LES. LEI. K. Cp. Cpk. 3,15. 771,0. 699,0. 0,03. 2,89. 2,92. 3,75. 771,0. 699,0. 0,02. 3,28. 4,13. 3,82 3,57. 771,0 771,0. 699,0 699,0. 0,02 0,023. 3,69 3,287. 4,55 3,867. 0,01. 0,40. 0,85. RM. N. FA. LOTE. TE CA. PROMEDIO DESVIACION 12,36 0,00 0,37 0,00 0,00 ESTANDAR FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de recubrimiento.. Leyenda:. : Promedio de promedios prácticos. BI BL IO. X. N: Número de muestra. S: Promedio de desviación estándar LES: Límite de especificación superior LEI: Límite de especificación inferior Cp: Índice de capacidad del proceso Cpk: Índice de habilidad del proceso. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. TABLA 14. Desintegración. DESINTEGRACIÓN DE NUCLEOS Fase muestra resultados Lote. Especificación. PROMEDIO Inicio. Medio. Final. 15 min 15 s. 15 min 19 s. 15 min 25 s. 15 min 10 s. 15 min 26 s. 15 min 05 s. 105736. 15 min 26 s. 15 min 59 s. 15 min 55 s. 15 min 17 s. PROM. 15 min 17 s. 15 min 35 s. 15 min 28 s. 15 min 26 s. A. ≤ 30 min.. 15 min 39 s 15 min 36 s. M IC. 105726. UI. 106446. O. Q. FUENTE: datos tomados de los controles en proceso de recubrimiento.. BI. Leyenda:. Y. s: segundos. A. min: minutos. BI BL IO. TE CA. DE. FA. RM. AC I. PROM: Promedio. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. IV.. DISCUSIÓN. Alcanzar un nivel de calidad de los medicamentos requiere garantizar que cada una de las etapas de la producción se realiza de forma adecuada y cumpliendo aquellos parámetros de calidad que se han establecido previamente. No hay que olvidar que, para obtener. M IC. A. medicamentos seguros y eficaces de forma continuada, es necesario que su calidad sea. UI. constante y esto sólo lo proporciona los procesos de validación. No existe otra industria. Q. donde se controle la calidad de los productos, materia prima y procesos con tanta. BI. O. meticulosidad como en la industria farmacéutica. Las mediciones, en cuanto a la exactitud y. AC I. A. Y. velocidad, deben cumplir con los más exigentes estándares de producción20.. RM. En los resultados en la fase de mezcla de aspecto en la tabla 1 se observa que el granulado. FA. cumple con la especificación según el dossier en los tres lotes; granulo homogéneo de color. DE. blanco a blanco amarillento sin partículas extrañas, de igual manera en la fase de. TE CA. recubrimiento también cumple con el criterio de aceptación establecido para el aspecto (tabla. BI BL IO. 12), existiendo una homogeneidad del color en los 3 lotes validados.. En procesos de secado por granulación, los valores de humedad juegan un rol importante, la granulación es una operación contraria a la división, que tiene como fin la aglomeración de sustancias finamente divididas o pulverizadas mediante la adición de un aglutinante disperso en un líquido. El resultado perseguido es la obtención de un granulado que constituya una forma farmacéutica definitiva o un producto intermedio para la fabricación de comprimidos.. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. La humedad tiene que estar en un rango aceptable para que en los demás procesos no traiga consecuencias como; pegado de los comprimidos (por una humedad mayor a la aceptada) o comprimidos con tendencia o completamente laminados (por una humedad mejor a lo aceptado), en la tabla 2 (humedad) el promedio al inicio, medio y final de la mezcla de cada lote fue de 1,08% (106446), 1,18% (105726) y 1,09% (105736) estando los tres dentro de. M IC. A. especificación; menor o igual a 1,50%, estos resultados se deben que el tiempo y la. Q. UI. temperatura de secado es el adecuado para los siguientes procesos de fabricación.. BI. O. Los resultados de los 3 lotes de humedad de granulado nos indican que posee ciertas ventajas. A. Y. sobre el polvo: tiene buenas propiedades reológicas y de flujo; previene la segregación de los. AC I. componentes en las mezclas de polvos; disminuye la fricción y los efectos de la carga. RM. eléctrica; facilita el llenado homogéneo de envases, cápsulas y matrices de las prensas o. FA. máquinas de comprimir; proporciona dureza a los comprimidos; fomenta la expulsión del. TE CA. DE. aire interpuesto, aumenta la velocidad de disolución y la densidad del producto21.. BI BL IO. Las interacciones entre las partículas que afectan las propiedades que determinan la densidad aparente de un polvo también afectan el flujo del polvo una comparación entre la densidad aparente y la densidad por asentamiento puede proporcionar una medida de la importancia relativa de estas interacciones en un polvo determinado. A menudo este tipo de comparación se usa como índice de la capacidad del flujo del polvo, por ejemplo, el índice de compresibilidad o índice de Hausner22.. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. El índice de compresibilidad y el índice de Hausner son medidas que expresan la propensión de un polvo a la compresión; como tales, son medidas de la capacidad de asentamiento de un polvo y permite evaluar la importancia relativa de las interacciones entre partículas. En un polvo que fluye libremente dichas interacciones son menos relevantes y la densidad aparente y la densidad por asentamiento tendrán valores más cercanos. En el caso de materiales de. M IC. A. menos fluidez, generalmente existen interacciones mayores entre las partículas y se obtiene una diferencia mayor entre la densidad aparente y la densidad de asentamiento. El índice de. BI. O. Q. UI. compresibilidad (Carr) y el índice de Hausner reflejan estas diferencias22.. A. Y. Los resultados de la tabla 4 muestran que la fluidez se encuentra clasificado como bueno con. AC I. respecto al índice de compresibilidad y de Hausner; esto es debido a que el tiempo de. RM. amasado, la solución aglutinante y la desgranulación fueron los adecuados; reflejándose en. FA. los resultados siendo adecuado para formar gránulos dando un indicador que en el siguiente. BI BL IO. TE CA. comprimidos en los tres lotes.. DE. proceso que es compresión el granulado tendrá un buen comportamiento para formar los. En los resultados en la fase de compresión con respecto al aspecto (tabla 5) según la especificación; tabletas circulares biconvexas, caras lisas sin ninguna inscripción, se tomaron 100 tabletas por cada fase de cada lote (inicio, medio y final) resultando que en los 3 lote para efectos de validación cumple con el criterio de aceptación establecido para el aspecto dando conforme. Así mismo en la tabla 6 dimensiones todas las tabletas cumplen con la especificación; teniendo un espesor de 6,8 a 6,9 mm y un diámetro de 12 mm e los 3 lotes.. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. Un estudio de capacidad mide la aptitud para cumplir la especificación repetitivamente. Los índices de capacidad de máquina relacionan las tolerancias del producto (Cp) o el nivel de centraje de la máquina en el valor nominal (Cpk) con la capacidad de la máquina respecto a la variable estudiada. Se considera que un proceso es capaz siempre que el índice supere la unidad. Aunque actualmente el grado de exigencia de calidad en el sector farmacéutico. M IC. A. impone que supere 1,33 para decir que una máquina es capaz (± 6σ), En otras industrias. UI. incluso se requiere superar 1,67 (± 5σ) La gráfica de control X-R utilizados para la prueba. Q. de variación de pesos y durezas (tabla 7 y 8 respectivamente), realizada en la fase de. A. Y. BI. O. compresión, nos ayudan a controlar la calidad del proceso23.. AC I. El Cpk indica la dispersión del proceso además de controlar que no se excedan las. RM. especificaciones, ya que un proceso descentrado puede dar un valor de Cp mayor de. FA. uno y sin embargo existir valores que se salgan del intervalo de tolerancia. Cuanto más. DE. centrado se encuentre el proceso más se acercará la media al valor nominal, por lo que. TE CA. Cpk, siempre será menor que Cp, pudiendo llegar a ser cero, si estuviese el proceso. BI BL IO. centrado sobre un extremo del intervalo de tolerancias y negativo si se encontrara fuera de tolerancias.23. El resultado promedio de los 3 lotes analizados del Cp y cpk en control de pesos (tabla 7) fue mayor a 1,33; cp 4,39 y cpk 2,37, de igual modo en el control de dureza (tabla 8) cp 4,29 y cpk 1,63; lo cual nos indica un proceso satisfactorio, esto quiere decir que la tableteadora en todo el proceso se ha obteniendo tabletas óptimas en todo el proceso.. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. INFORME TIPO II Marzo de 2018. Los comprimidos deben tener suficiente resistencia mecánica, para garantizar que llegan al usuario final en las mismas condiciones en que fueron fabricados. Las situaciones más agresivas suelen ser el empaquetado y el transporte, para poder controlar el efecto de estas agresiones, existe dicho ensayo, estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de. UI. M IC. A. recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis24.. Q. Los resultados de friabilidad tabla 9 de los 3 lotes a validar fueron conforme dando un. AC I. A. Y. acople de fuerza entre los punzones de la tableteadora.. BI. O. valor promedio de 0,03 %, este resultado se debe a un adecuado granulo y un adecuado. RM. La desintegración se basa en el tiempo requerido por una forma farmacéutica sólida. FA. para desintegrarse en un fluido de prueba, en un tiempo determinado y bajo. DE. condiciones de operación preestablecidas. Este ensayo aplica a cápsulas y tabletas con. TE CA. o sin recubrimiento, así como a granulados efervescentes y tabletas efervescentes. No. BI BL IO. se lleva a cabo en tabletas masticables, trociscos y tabletas de liberación controlada, La desintegración no implica la solubilización total de la gelatina o del contenido de la cápsula, ni de la tableta. La desintegración completa se define como la condición en la que sólo quedan sobre la malla del aparato, fragmentos insolubles de la tableta, residuos del recubrimiento de esta o de gelatina de la cápsula o bien una masa suave sin núcleo palpable; pudiendo observarse eventualmente residuos insolubles adheridos a la cara inferior del disco en caso de utilizar éste.25. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.