Relacion estructural de los medicamentos que generan agraulocitosis

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(1)Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA. FA. RM. RELACION ESTRUCTURAL DE LOS MEDICAMENTOS QUE GENERAN AGRAULOCITOSIS. DE. INFORME DE PRÁCTICA PRE-PROFESIONALES PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE:. CA. QUÍMICO FARMACÉUTICO. IO. TE. AUTOR: DANYER ERICKSEN LAVADO VEGA. BI. BL. ASESOR: WILLIAM SAGASTEGUI GUARNIZ. 2013. 1 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(2) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Lavado Vega Danyer. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. A Dios en este el último paso de mi carrera, porque él me puso en este camino, me ayudo a soportar el cansancio la desesperación, porque nunca dejo que cayera tan hondo, gracias por la vida y la salud de mi familia y de quien amo. Gracias Dios.. 2 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(3) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. DEDICADO. Lavado Vega, Danyer Ericksen. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. A mis padres Nilver Lavado y Flor Vega, porque he sido testigo de su infinita entrega y sacrificio que han hecho para darme esto que hoy les agradezco. Sé que tal vez nunca podre pagarles todo lo que han hecho por mí, porque todo este tiempo me han dado no solo las cosas útiles materiales, sino también han reído y sufrido conmigo, me han apoyado aun cuando no hayan estado de acuerdo. Infinitas las palabras de elogio a mi Padre Nilver Lavado porque he visto todo su esfuerzo por salir adelante, pocas veces lo he visto llorar, y me alegro, hoy solo quiero ver felicidad en su rostro al decirle que el orgullo que siento por él es indescriptible, merece todo lo bueno de este mundo. A mi Madre Flor Vega, porque cuando me cuenta como fui de niño, me sorprendo, hoy quiero darle gracias por haberme soportado tanto tiempo, porque se como soy, se que a usted y a mi Papá me es difícil darle un abrazo espontaneo, se que usted sabe cuánto los quiero, que a veces llego devastado por algún motivo y lo que más deseo es un abrazo suyo, quisiera volver a ser niño y no tener vergüenza de abrazarlos y decirles “los quiero”, los quiero mucho Flor y Nilver son las dos personas más importantes de mi vida, decirles que si me faltaran nada tendría sentido. Este es solo un granito de agradecimiento hacia ustedes, sabiendo que se merecen lo mejor, DIOS LOS BENDIGA SIEMPRE, Gracias Papá y Máma.. 3 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(4) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AGRADECIMIENTO. M. IC A. A mis hermanos Carlos, Clint, Michel, Jhasmine, porque han sabido entender alguna de mis excentricidades, todos son unas personas maravillosas y buenas, por eso le pido a Dios que los siga bendiciendo siempre, a ustedes hoy les digo Gracias Hermanos.. BI. O. Q. UI. A Yrene, si a Ti, imposible no mencionarte hoy, aun cuando yo se que mereces más que solo una mención, gracias por haberme acompañado y entendido, por tu apoyo y porque sé que aun en el peor día estas allí para darme calma, con tus bromas tu sonrisa, me alegras. Por eso hoy te quiero decir Gracias, gracias Yrene B.R.F.. AC. IA. Y. A mis amigos, Manuel Fernández, Julio Cesar, Julio Alejandro, Jesús Guzmán, Hugo Urtecho, Jean Tapia y todos aquellos amigos sinceros me tengo la suerte de tener a mi lado, Gracias chicos por ser como son gracias.. FA. RM. A mis maestros en especial al Dr. Roberto Ybañez y a toda la cátedra de farmacología y química orgánica, a todos mis maestros por darme cada uno un poco de su conocimiento. Gracias. LAVADO VEGA DANYER ERICKSEN. BI. BL. IO. TE. CA. DE. Un agradecimiento especial al Dr. William Sagastegui por su apoyo incondicional, me ha orientado de la mejor manera a concluir este trabajo, Gracias Doctor.. 4 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(5) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. : Dr. Valdemar Vigo Alcantara. MIEMBRO. : William Sagastegui Guarniz. MIEMBRO. : Roberto Ybañez Julca. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. PRESIDENTE. UI. M. IC A. MIEMBROS DEL JURADO. 5 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(6) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. PRESENTACIÓN. IC A. Señores miembros del jurado:. M. En cumplimiento de las disposiciones vigentes del reglamento de Grado y Titulo de la. UI. Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, sometemos. Q. a su consideración y elevado criterio el presente informe de de prácticas titulado:. BI. O. RELACION QUIMICO ESTRUCTURAL DE LOS MEDICAMENTOS QUE. IA. Y. GENERAN AGRANULOCITOSIS. AC. Es propicia esta oportunidad para manifestar nuestro sincero reconocimiento a nuestra. RM. alma Mater y toda su plana docente, que con su capacidad y buena voluntad. Trujillo, Mayo del 2013. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. contribuyeron a nuestra formación profesional.. __________________________________ LAVADO VEGA, DANYER ERICKSEN. 6 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(7) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RESUMEN. IC A. La agranulocitosis es un trastorno hematológico grave, de riesgo vital, con una mortalidad de 3 a 8%. Se caracteriza por una reducción severa y selectiva de los. M. neutrófilos circulantes y frecuentemente ocurre como reacción adversa a medicamentos.. UI. En el presente trabajo se analizo las relaciones estructurales de la parte química de los. O. Q. fármacos para producir agranulocitosis. El análisis consto de dos partes, la primera se. BI. analizo el mecanismo por el cual se produce la agranulocitosis, los procesos. Y. bioquímicos que están implicados, y en segundo lugar se analizo como es que la. IA. estructura química de algunos medicamentos causa este tipo de trastornos. Después de. AC. un profundo análisis mediante fuentes terciarias y secundarias se concluyo que un grupo. RM. arilamino es común en todos los medicamentos causantes de agranulocitosis y es la. DE. FA. porción toxofora causante de este trastorno.. BI. BL. IO. TE. CA. PALABRAS CLAVE: Agranulocitosis, neutrofilo, análisis químico, grupo toxoforo.. 7 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(8) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. ABSTRACT. IC A. Agranulocytosis is a serious blood disorder, life threatening, with a mortality of 3-8%. It. M. is characterized by severe and selective reduction in circulating neutrophils and often. UI. occurs as an adverse reaction to medication. In this paper we analyze the structural. Q. relationships of the chemistry of drugs to produce agranulocytosis. The analysis I. O. consist of two parts, the first is analyze the mechanism by which agranulocytosisoccurs,. BI. the biochemical processes that are involved, and secondly was analyzed as the chemical. Y. structure of some medications cause this disorder. After a thorough analysis by tertiary. IA. and secondary sources concluded that an arylamino group is common to all drugs that. RM. AC. cause agranulocytosis and is the portion toxofora causing this disorder.. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. KEYWORDS: Agranulocytosis, neutrophil, chemical analysis, toxophore group.. 8 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(9) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. I.. INTRODUCCION. IC A. 1. EL GRANULOCITO. M. Los leucocitos se subclasifican en dos grupos generales. El fundamento. UI. de la división es la presencia o la ausencia de gránulos específicos. Q. prominentes en el citoplasma. Las células que contienen gránulos específicos. BI. O. se clasifican como granulocitos (neutrofilos, eosinofilos y basofilos) mientras que las que carecen de estos gránulos son los linfocitos y los. Y. monocitos. No obstante, tanto los granulocitos como los linfocitos y. AC. IA. monocitos poseen pequeños gránulos inespecíficos azurofilos, que corresponden a lisosomas. Los neutrofilos son los leucocitos más abundantes. FA. RM. y también los granulocitos más comunes. (1)(2). En los extendidos de sangre lo neutrofilos miden 10 a 12 μm de diámetro y. DE. obviamente son más grandes que los eritrocitos. Aunque su nombre proviene. CA. de las características tintoriales de su citoplasma, también se identifican con facilidad por las múltiples lobulaciones de su núcleo, razón por la cual se los. TE. llama además leucocitos polimorfonucleares, polimorfonucleares neutrofilos. IO. o solo polimorfonucleares (PMN).Los neutrofilos maduros poseen un núcleo. BI. BL. con dos a cuatro lóbulos unidos por finas hebras de material nuclear. (1). 9 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(10) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los neutrofilos contienen tres tipos de gránulos. Los diferentes tipos. IC A. granulares reflejan las diversas funciones fagociticas de la célula:. M. Los gránulos específicos (gránulos secundarios) son los gránulosmás. UI. pequeños y por lo menos dos veces más abundantes que los azurofilos.. O. Los gránulos específicos. BI. electrónicas aparecen de forma elipsoidal.. Q. Apenas se ven con el microscopio óptico y en las microfotografías. contienen diversas enzimas (colagenasa tipo IV, fosfolipasa) así como. Y. activadores del complemento y otros agentes bacteriostáticos y bactericidas. AC. IA. (lisozima). (1). Los gránulos azurofilos(gránulos primarios) son más grandes y menos. RM. abundantes que los gránulos específicos. Surgen al principio dela. FA. granulopoyesis y aparecen en todos los granulocitos, lo mismo que en los monocitos y los linfocitos. Los gránulos azurofilos son los lisosomas de los. DE. neutrofilos y contienen mieloperoxidasa. La mieloperoxidasa contribuye a. CA. la formación de hipoclorito y cloraminas, que son bactericidas muy reactivos. Además de una gran variedad de hidrolasas acidas típicas los. TE. granulos también contienen proteínas cationicas llamadas defensinas, cuya. BI. BL. IO. función es análoga a la de los anticuerpos.. Los gránulos terciarios en los neutrofilos son de dos tipos. Un tipo contiene fosfatasas y a veces se lo llama “fosfasoma” mientras que el otro tipo contiene metaloproteinasas (gelatinasasycolagenasas)que según se cree facilitan la migración del neutrofilo a través del tejido conjuntivo.Aparte de. 10 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(11) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. estos gránulos, los orgánulos limitados por membrana son pocos. En el centro de la célula se ve un aparato de Golgi pequeño y hay una cantidad. IC A. relativamente escasa de mitocondrias. (2). M. Los neutrofilosson células móviles; abandonan la circulación y migran hacia. UI. su sitio de acción en el tejido conjuntivo. Aunque una parte de los. Q. neutrofilos maduros sale a circulación, en la medula osea se mantiene buena. BI. O. reserva que se libera en respuesta a un estimulo inflamatorio. Los neutrofilos tienen una vida muy corta, en la sangre permanecen entre 6 y 8 horas, y. Y. pasan a los tejidos donde duran alrededor de 4 días. En la circulación, el. AC. IA. 50% de los neutrófilos esta adherido al endotelio, lo que facilita su rápida movilización hacia los tejidos.Durante la adherencia, el primer paso es una. RM. unión laxa que el neutrófilo establece con el endotelio mediante unas. FA. moléculas de adhesión denominadas selectinas( L-selectinas del neutrofilo y las P y E del endotelio); esta interacción disminuye la velocidad de. DE. circulación del neutrófilo y favorece su marginación hacia la pared vascular,. CA. permitiendo el rodamiento de estas células sobre el endotelio. En este proceso el neutrófilo se expone a la acción de las citoquinas y agentes. TE. quimiotacticos acumulados en el glucocalix de las células endoteliales. IO. (parecen ser particularmente importante la IL-8 y el PAF), sustancias que lo. BI. BL. activan y generan un cambio conformacional en las integrinas-β2 expresadas en la superficie del neutrofilo (especialmente el MAC-1 o CD11b/CD18), cambio que permite el segundo paso de adherencia, la adhesión firme. En este paso el MAC-1 interactúa con las moléculas expresadas en la superficie del endotelio activados por los estímulos proinflamatoriocomo el ICAM-1,. 11 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(12) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. fenómeno que frena completamente el movimiento del neutrofilo y permite su migración a través de las células endoteliales o de las uniones intercelulares del endotelio y el paso a la matriz extracelular (diapédesis),. M. IC A. para iniciar luego la migración hacia el sitio generador de la inflamación. (1). UI. Una propiedad importante de los neutrófilos y otros leucocitos es su. Q. movilidad. Los neutrófilos son los leucocitos más abundantes de la primera. BI. O. onda de las células que llegan a un sitio de lesión histica (primera línea de defensa). La migración está controlada por la expresión de moléculas de. Y. adhesión en la superficie del neutrófilo que interaccionan con los ligandos. AC. IA. correspondientes en la superficie de las células endoteliales. La fase inicial de la migración neutrofila ocurre en las vénulas poscapilares y está regulada. RM. por un mecanismo que comprende el reconocimiento neutrófilo-endotelio.. FA. Las selectinaspresentes en la superficie del neutrófilo circulante (CD62L) interaccionan con receptores (GlyCAM-1) en la superficie de las células. DE. endoteliales. Como consecuencia de esta interacción el neutrófilo se adhiere. CA. parcialmente a la célula endotelial, lo que reduce la velocidad de circulación del leucocito y determina que “ruede” sobre la superficie endotelial. En una. TE. segunda fase otros grupos de moléculas de adhesión presentes en la. IO. superficie del neutrófilo, las llamadas integrinas (VLA 5), es activado por. BI. BL. señales de quimiocinas de las células endoteliales. En la tercera fase las integrinas y otras moléculas de adhesión de la superfamilia de las. inmunoglobulinas (moléculas de adhesión intercelular 1, ICAM-1, moléculas de adhesión celular vascular 1, VCAM-1) expresadas en la superficie del neutrófilo interaccionan con sus receptores específicos en las. 12 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(13) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. células endoteliales, lo que fija el leucocito al andotelio. El neutrófilo extiende entonces un seudópodo hacia una unión intercelular. La histamina y la heparina liberadas en el sitio de la lesión por los mastocitosperivasculares. IC A. abren la unión intercelular y el neutrófilo migra hacia el tejido conjuntivo.. M. Una vez que el neutrófilo se ha introducido en el tejido conjuntivo la. UI. migración adicional hacia el sitio de la lesión esta dirigida por un proceso. Q. conocido como quimiotaxis, que consiste en la unión de moléculas. BI. O. quimiotacticas (atrayentes quimicos) y proteínas de la matriz extracelular a. Y. receptores específicos en la superficie del leucocito. (2). AC. IA. Los neutrofilos son fagocitos activos en los sitios de inflamación.. RM. Una vez en el sitio de la lesión histica el neutrofilo debe reconocer cualquier. FA. sustancia extraña antes de que pueda producirse su fagocitosis. Los neutrofilos pueden reconocer algunas bacterias y gérmenes extraños que no. DE. han sufrido modificaciones de su superficie, pero otros microorganismos. CA. tienen que estar opsonizados (cubiertos de anticuerpos, complemento o ambos) para que les resulte mas atractivos. Después del reconocimiento y la. TE. adhesión el antígeno es incorporado en el neutrofilo mediante la extensión de e. internalizado. para. formar. fagosomas.. Luego. los. IO. seudópodos. BI. BL. granulosazurofilos y específicos se fusionan con la membrana del fagosoma y las hidrolasas lisosomicas de los gránulos azurofilos digieren el material extraño.. Los neutrofilos también secretan IL-1, una sustancia conocida. como pirógeno (agente inductor de fiebre). La IL-1 induce la sinstesis de. 13 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(14) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. prostaglandinas, las que a sus vez actúan sobre el centro termorregulador del. M. 1.1.EMBRIOLOGIA E HISTOLOGIA DEL GRANULOCITO. IC A. hipotálamo para producir aumento de la temperatura corporal. (1). UI. Los neutrófilos se originan en las células madre mieloide multipotencial. O. Q. (CFU- GEMM), que es inducida a diferenciarse en CFU-GM por citoquinas. BI. como el GM-CSF, el factor estimulante de la colonia de los granulocitos (G-. Y. CSF) y la IL-3. En el proceso de maduración el neutrofilo atraviesa seis. IA. etapas morfológicamente identificables: mieloblasto, promielocito, mielocito,. AC. metamielocito, celula en banda y neutrofilo maduro. Los eosinofilos y los. RM. basofilos sufren una maduración con etapas morfológicas semejantes a las de los neutrofilos. Los tres linajes tienen su origen en la celulamultipotencial. FA. CFU-GEMM. Esta celula es inducida por el GM-CSF, la IL-3 y la IL-5 a que por ultimo madura y se convierte en. DE. diferenciarse en CFU-Eo,. eosinofilo. La falta de IL-5 determina que la celula madre se difeencie en. CA. CFU-Ba, que madura hasta convertirse en basofilo. Los precursores. TE. eosinofilos o basofilos no pueden diferenciarse morfológicamente de los precursores neutrofilos con el microscopio óptico hasta que las células. BI. BL. IO. alcanzan la epata de mielocito, cuando aparecen los gránulos específicos. (1). 14 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(15) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los mieloblastos son las primeras células reconocibles que inician el proceso de la granulopoyesis.. IC A. El mieloblasto es la primera célula precursora del neutrofilo que puede. M. reconocerse en la medula ósea. Posee un nucleo esferoidal eucromatico. UI. grande con 3 a 5 núcleos. Mide de 14 a 20 μm de diámetro y posee una. Q. relación núcleocitoplasmática alta (es decir que el nucleo ocupa una gran. BI. O. parte del volumen celular). La pequeña cantidad de citoplasma agranular es. Y. intensamente basofila. El mieloblasto se convierte en promielocito. (1). son. las. únicas. IA. promielocitos. células. que. producen. AC. Los. RM. granulosazurofilos.. FA. El promielocito posee un nucleo esferoidal grande y gránulos azurofilos (primarios) en su citoplasma. Estos granulos se generan solo en los. DE. promielocitos; las células en las etapas ulteriores de la granulopoyesis no. CA. producen granulosazurofilos. El reconocimiento de los linajes neutrofilo, eosinofilo y basofilo solo es posible en la siguiente etapa, la del mielocito,. TE. cuando comienzan a formarse los gránulos específicos (secundarios) y. Los mielocitos son los primeros en exhibir gránulos específicos. BI. BL. IO. terciarios. (1)(2). Los mielocitos comienzan con un nucleomas o menos esferoidal que cada vez se torna mashipercromatico y adquiere una indentacion o escotadura bien. 15 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(16) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. definida durante las divisiones ulteriores. Los granulos específicos empiezan a surgir de la superficie convexa del aparato de Golgi, mientras que los granulkosazurofilos se hallan en el lado cóncavo. Los mielocitos continúan. M. IC A. dividiéndose y dan origen a los metamielocitos. (1). UI. El metamielocito es la etapa en la cual se pueden identificar bien los linajes. Q. de neutrofilos, eosinofilos y basofilos por la presencia de muchos granulos. BI. O. específicos. En el citoplasma de cada metamielocito hay unos pocos centenares de granulos y los granulos específicos de cada linaje superan en. Y. cantidad a los granulosazurofilos. En los neutrofilos esta proporción entre los. AC. IA. granulkos específicos e inespecíficos (azurofilos) es mas o menos de 2 a 1. El nucleo se torna masheterocromatico y la indentacion se torna mas profunda. RM. hasta alcanzar una forma nuclear arriñonada. Los eosinofilos y los. FA. basofilospasan de esta etapa a la forma madura, mientras que el neutrofiloaun. DE. se diferencia en otras etapas hasta llegar a la forma madura. (1)(2). CA. En la serie neutrofila la celula en banda (celula en cayado) es anterior al desarrollo de los primeros lobulos nucleares discernibles. El nucleo de la. TE. celula en banda es alargado, curvo y de un ancho casi uniforme, lo que le da. IO. el aspecto de una herradura. Más tarde aparecen constricciones en el núcleo. BI. BL. de estas células en banda y se tornan más prominentes hasta que se pueden reconocer dos a cuatro lóbulos nucleares, la celula se considera entonces un neutrofilo maduro, también denominado leucocito. polimorfonuclear. neutrofilo o neutrofilo segmentado. Aunque casi siemrpe es bajo (0 a 3 %),. 16 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(17) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. el porcentaje de células en banda en la circulación puede aumentar en casos de inflamación y de infección aguda crónica. (1)(3). IC A. La división celular en la granulopoyesis cesa al final de la etapa de. UI. M. mielocito. Q. La fase mitótica de la granulopoyesis dura alrededor de una semana. La fase. BI. O. posmitotica de metamielocito a granulocitos maduro también dura mas o menos una semana. El tiempo que tarda la mitad de los neutrofilossegmetados. Y. circulantes en abandonar la sangre periférica es de unas 6 a 8 horas. Los. AC. IA. neutrofilos salen aleatoriamente de la sangre, es decir que un neutrofilo dado puede circular durante pocos minutos o hasta 16 horas antes de introducirse. FA. RM. en el tejido conjuntivo perivascular. (1). Los neutrofilos viven de 1 a 2 dias en el tejido conjubtivo, después de lo cual. DE. son destruidos por apoptosis y luego fagocitados por los macrófagos.. CA. Además, una gran cantidad de neutrofilos se pierde por migración hacia la luz del tubo digestivo, desde donde son eliminados junto con las heces.Como. TE. consecuencia del modo en que se liberan los neutrofilos desde la medula ósea,. IO. esta suele contener una cantidad de neutrofilos maduros y semimaduros. BI. BL. alrededor de cinco veces mayor que la que hay en la circulación. Este fondo común de reserva libera neutrofilos hacia la circulación en forma constante y es abastecido por células en proceso de maduración. (1). 17 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(18) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Los neutrofilos de reserva pueden ser liberados bruscamente en respuesta a un cuadro de inflamación, a una infección o a ejercicio intenso. En el compartimiento vascular también hay un reservorio de neutrofilos. Esta. IC A. reserva consiste en un fondo común libre circulante y un fondo común de. M. neutrofilos marginados, este ultimo contenido en los vasos sanguíneos de. UI. pequeño calibre. Los neutrofilos se adhieren al endotelio de un modo similar. Q. a como lo hacen antes de abandonar la vasculatura en los sitios de lesión o. BI. O. infección.En cambio, los neutrofilos marginados normales se adhieren de manera laxa al endotelio a través de la acción de las selectinas y pueden ser. Y. reclutados con mucha rapidez. Están en equilibrio dinamico con el fondo. AC. DEL. NEUTROFILO. RM. 1.2.PAPEL. IA. común circulante. (1). FRENTE. A. LA. RESPUESTA. FA. INFLAMATORIA E INFECCIOSA. DE. Los neutrófilos desempeñan un papel clave en el sistema inmune innato,. CA. constituyendo la primera línea de defensa del organismo.Recientemente se ha demostrado que además de eliminar patógenos mediante fagocitosis o. TE. secreción de antimicrobianos, los neutrófilos pueden capturar y matar. IO. microorganismos a través de la producción de estructuras extracelulares. BI. BL. compuestas de ADN y proteínas antimicrobianas denominadas neutrophil extracelular traps (NETs, «trampas extracelulares de neutrófilos»). La respuesta inmune innata provee una defensa inmediata e inespecífica contra los agentes patógenos. Su papel principal consiste en restringir los microbios al sitio de infección, previniendo así su diseminación sistemática. Los. 18 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(19) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. neutrófilos desempeñan un papel fundamental en el sistema inmune innato. Estas células “altamente inflamatorias” son las primeras en ser reclutadas en el sitio de infección, constituyendo la primera línea de defensa del organismo.. IC A. Se conocen 3 estrategias utilizadas por los neutrófilos para eliminar los. M. microorganismos invasores: a) la fagocitosis, y subsiguiente eliminación del. UI. patógeno internalizado exponiéndolo a un estallido oxidativo y a compuestos. Q. antimicrobianos que son descargados en las vacuolas fagocíticas por gránulos. BI. O. citoplasmáticos; b) la degranulación, que implica la liberación de sustancias antimicrobianas en el sitio de infección, y c) la recientemente descrita. Y. liberación de estructuras en red de ADN y proteínas microbicidas al espacio. AC. IA. extracelular, conocidas como neutrophil extracelular traps (NETs, «trampas. RM. extracelulares de neutrófilos»). (1). FA. Existen en realidad dos tipos de respuesta inflamatoria: aguda y crónica. La primera se presenta como una reacción inmediata frente a la agresión y está. DE. básicamente mediada por productos de activación de los neutrófilos,. CA. mastocitos, el complemento y citoquinas proinflamatorias. Esta respuesta inflamatoria aguda se autolimita pocos días después de su inicio. Por su parte. TE. la respuesta inflamatoria crónica se presenta cuando el estimulo. IO. desencadenante persiste y no puede ser eliminado; los mediadores. macrófagos activados. (2). BI. BL. fundamentales de esta respuesta son productos de los linfocitos T y de los. La respuesta normal frente a la lesión tisular (ya sea esta de origen mecanico, químico o infeccioso) incluye la activación y degranulación de los. 19 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(20) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. neutrofilosasi como su migración hacia la zona dañada. Los neutrofilos pueden ser activados por bioproductos microbianos, fragmentos del complemento (C3a y C5a) y productos derivados de otras células del sistema. IC A. inmune como leucotrienos, PAF, histamina, IFN-γ, factor estimulante de la. M. colonia de los granulocitos, factor estimulante de las colonias macrofagicas,. UI. TNF-α, IL-8 e IL-6. Una vez activados los neutrofilos acuden al lugar de. Q. infección y, mediante un enlentecimiento de su circulación plasmática al. BI. O. rozar con las células endoteliales, se ponen en contacto con integrinas y moléculas de adhesión en su superficie. Estos procesos logran la adherencia. Y. de los PMN y su posterior extravasación por diapédesis hacia el foco de la. AC. IA. infección, atacando a los patógenos con una combinación de fagocitosis y degranulacion de enzimas proteolíticas (mieloperoxidasa, lisozimas y. RM. elastasas) y donadores de radicales libres de oxigeno. (1). FA. Los neutrófilos son células fagociticas activas. Los gránulos azurofilos son los lisosomas del neutrófilo, mientras que los gránulos específicos contienen. DE. agentes bacteriostáticos y bactericidas como la lisozima. En los sitios de. CA. lesión o infección los neutrofilos se dedican a fagocitosis activa de bacterias y otros microorganismos extraños y a la fagocitosis pasiva de células del tejido. IO. TE. conjuntivo dañadas, eritrocitos extravasados y fibrina. (2). BI. BL. Además, los neutrofilos activados crean un bucle de retroalimentación positiva sobre la respuesta inmune mediante la liberación de IL-1, IL-6, TNFα, IL-8, factores estimulantes de las colonias de macrófagos y granulocitos y de activador del plasminogeno. A esto se une el reclutamiento y estimulación de otros elementos celulares, macrófagos y linfocitos, con la consiguiente. 20 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(21) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. producción de mediadores solubles como citoquinas, proteínas de fase aguda, prostanoides, etc. Los procesos de inflamación local incluyen vasodilatación y diapédesis de los neutrofilos a través de la pared vascular, para lo que se. IC A. requiere la participación de las células endoteliales.La activación excesiva de. medio. de. sustancias. que. utiliza. habitualmente. contra. los. UI. por. M. los neutrofilos puede causar destrucción del endotelio y del tejido subyacente. BI. O. Q. microorganismos en el interior del lisosoma. (2). Los efectos lesivos de los neutrofilos pueden ser directos, como la producción. Y. de agregados celulares, o a través de la producción de radicales libres de. AC. IA. oxigeno y enzimas que propician la destrucción del endotelio vascular. Los radicales libres de oxigeno son capaces de dañar las células y tejidos por. RM. medio de diversos mecanismos entre los que destaca la peroxidación de los. FA. lípidos de la membrana celular con la consiguiente disminución de su fluidez de membrana y aumento de la permeabilidad paso previo a la destrucción. DE. celular. Los fragmentos de membrana celular resultantes son el sustrato para. CA. la producción de nuevos mediadores inflamatorios a través del metabolismo. BI. BL. IO. TE. del acido araquidónico. (2)(4). 21 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(22) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 1.3. MECANISMO DE DEFENSA DEL NEUTROFILO: MECANISMOS MOLECULARES Y CELULARES DEL ESTALLIDO OXIDATIVO. IC A. Como ya mencionamos, uno de los mecanismo de actividad antimicrobiana. M. más potentes del neutrofilo es el estallido respiratorio o dependiente de. UI. oxigeno. Este mecanismo se relaciona básicamente con el aumento en el. Q. consumo de oxigeno y de glucosa luego de la activación de los neutrófilos, la. BI. O. glucosa es metabolizada por la via de las pentosas para generar NADPH. En la explosión respiratoria, las señales intracelulares derivadas de la activación. Y. de las células fagociticas hacen posible la activación de un sistema enzimático. AC. IA. conocido como NADPH-oxidasa. Este sistema consta de tres proteínas citoplasmáticas conocidas como p40-phox, p47-phox y p67-phox, que cuando. RM. son activadas se traslocan a la membrana del fagolisosoma para unirse a otras. FA. dos proteínas del sistema conocidas como p91-phox y p22-phox (ambas conforman el flavocitocromo b-558). Al ensamblarse estas cinco proteínas en. DE. la membrana del fagolisosoma, la oxidasa del NADPH inicia su acción enzimática tomando electrones del NADPH y transfiriéndolos al O2 para. CA. formar O2•- , a partir de este se produceH2O2 ya sea por disimutación. TE. espontanea del superoxido o por acción de la enzima superoxidodismutasa.. IO. Por su parte el H2O2 puede reaccionar con haluros (como el cloro) para. BI. BL. producir HOCl en una reacción catalizada por la mieloperoxidasa; el HOCl es un compuesto muy inestable que reacciona con aminas para formar cloraminasmás estables. Todas estas moléculas se conocen como ROIS, las cuales tienen potente acción oxidativa, aunque la mayor actividad microbicida la presenta el HOCl y las cloraminas, para las bacterias catalasa-. 22 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(23) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. negativas el H2O2 también es muy efectivo. Estos derivados del oxigeno pueden participar en la lisis de microorganismos y destruyen otras células mediante el ataque de enlaces no saturados, peroxidando lípidos, oxidando. IC A. enlaces y grupos sulfídrilos (para inactivar enzimas), desnaturalizando. M. proteínas, oxidando ácidos nucleicos y dañando sitios heme de alguna. Q. UI. enzima. (2)(3). BI. O. 1. LA MIELOPEROXIDASA. Mieloperoxidasa(MPO), un miembrode la superfamiliahemoperoxidasa-. Y. ciclooxiganasa(peróxido de hidrógeno oxidorreductasa), es una enzima. AC. IA. ampliamente distribuida en el organismo y sus fuentes fundamentales las constituyen los leucocitos (neutrófilos y monocitos) y los macrófagos a pesar. RM. de que ha sido aislada a partir de diferentes fluidos biológicos (saliva, líquido. FA. sinovial y semen, entre otros) y también de diferentes tejidos (corazón, riñón, piel, hígado y placenta). No obstante lasfuentes más empleadas son los. DE. neutrófilos, donde la enzima se encuentra localizada a nivel lisosomal, en los. CA. gránulos azurófilos. Constituye del 2-5 % de las proteínas del neutrófilo,con. TE. una concentración en sangre humana normal de alrededor del 1 Nm. (3)(4). IO. Seexpresa abundantementeen los neutrófilosyen menor medidaen los. BI. BL. monocitosy cierto tipode los macrófagos. MPOparticipaen elmecanismo de defensa inmune innata través dela formaciónde oxidantes reactivos microbicidas y especies radicales difusibles. Una única actividad de MPO es su capacidad de utilizar cloruro como único sustratode peróxido de hidrógenopara generaroxidantescloradostales como el ácidohipocloroso,. 23 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(24) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. unagente antimicrobianopotente. Sin embargo, la evidencia asugerido que los oxidantesderivados deMPOcontribuyen adaños en los tejidos y la iniciación y propagaciónde la enfermedad inflamatoria vascular aguda y crónica. (2) proteínaintensamenteverde. originalmente. contienehierro. yqueteníaactividad. depuscaninosy. líquidopurulentode. M. peroxidasafueaislado. que. IC A. Una. enzimas el. limita. a. la. seriemieloidede. quese. encuentraen. su. las. totalidad. BI. célulashematopoyéticasen. se. Q. esta. O. laexpresión de. UI. pacientesconempiematuberculoso(Agner, 1941). La observación de que. engránulosazurófilos(primaria), dieron como resultado el cambio de nombre esta. proteína,. verdoperoxidasa,. por. mieloperoxidasa. Y. de. (MPO). AC. IA. (YamadayKurahashi, 1984;.Koeffleret al, 1985). Promielocitos y promielomonocitos sintetizan activamenteMPOdurante la granulocitosen. RM. diferenciaciónde. la. médula. ósea.. Los. niveles. de. FA. MPOenleucocitospolimorfonucleares(neutrófilos) constituyenentre2y5% de la proteínacelular totalo de 2 a4 mg por106células(Schultz y Kaminker, 1962;. DE. Boset al, 1978.). Los monocitos humanos también contien en gránulosMPO,. CA. aunque son menos numerosos que en los neutrófilos. Las observaciones de que la destrucción de los microorganismos se produce. TE. en el fagosoma de los neutrófilos y que la MPO se encuentra entre las que. acaban. en. estas. vacuolas. fagocíticas. de. gránulos. IO. enzimas. BI. BL. citoplasmáticos, sugieren un papel importante de MPO en la destrucción bacteriana (Klebanoff, 2005). Entre los sistemas antimicrobianos presentes en el fagosoma, una proporción importante consiste en MPO, peróxido de hidrógeno (H2O2, formado durante el estallido respiratorio), y un haluro (X -), particularmente cloruro (Cl-) (Hampton et al., 1998). El producto inicial del. 24 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(25) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. sistema MPO-H2O2-Cl es el potente oxidante antimicrobiano ácido hipocloroso/hipoclorito (HOCl/OCl-). (5)(6). M. IC A. 1.1.BIOSINTESIS DE LA MPO. UI. La biosíntesis de la MPO es un procesocomplejo que incluye la formación de. Q. una pro-enzima a partir de una pre-pro-enzima. La enzima activa se obtiene a. BI. O. partir de la maduración de la pro-enzima,quetiene lugar en los lisosomas, en. Y. la fase promielocítica de la diferenciación del neutrófilo. (6). AC. IA. William y otros propusieron un modelopara explicar el proceso de biosíntesis de esta enzima (fig. 3).28 El producto primario de la traducción del mRNA de. RM. laMPO es un péptido simple de 80 kDa que sufre ruptura co-traduccional del. FA. péptido señal y glicosilación en 5 sitios (residuos de Asparagina), resultando en una especie de 92 kDa, que es rápidamente fragmentada por glucosidasa I. DE. para generar la apoproteínade 89 kDa. Esta especie es localizada en el retículo. CA. endoplásmico y es extremadamente estable. Estos autores especulan que el próximo evento es la inserción del grupo hemo en la apopro-MPO, que ha. TE. indicado ser un evento del retículo endoplásmico (RE) según tinción. IO. específica para peroxidasas. Posteriormente la pro-MPO es fosforilada, más. BI. BL. probable después de salir del RE porque los residuos fosfomanosil son generados en un compartimiento pos-RE, pre Golgi. La pro-MPO fosforiladatiene un tiempo de vida media muy corto y es proteolíticamente procesado a MPO madura en un compartimiento prelisosomal, liberándose el propéptidode la pro-MPO intracelular. (6)(7). 25 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(26) Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC. IA. Fig. 1. Mecanismo propuesto para la biosíntesis de la mieloperoxidasa. RM. 1.2.CARACTERISTICAS FISICOQUIMICAS DE LA MPO. FA. La MPO es una glicoproteína tetramérica, constituida por 4 subunidades. DE. formando 2 homodímeros. Cada uno deellos contiene una subunidad a (pesada) de aproximadamente 59 kDa y una subunidad ß (ligera) de. CA. aproximadamente14 kDa. El peso molecular de la enzima se estima entre. TE. 130-150 kDa. Las subunidades pesadas se unen a través de un enlace bisulfuro simple y a cada una de ellas se le une covalentemente un grupo. BI. BL. IO. prostético hemo. Estas subunidades son las únicas glicosiladas y contienen entre 2-4 % de carbohidratos. (6). Se reporta que esta proteína es fuertemente catiónica con un punto isoeléctrico mayor de 10 y su pH óptimo es de 5. El contenido de aminoácidos se caracterizapor presentar aproximadamente 1 150 residuos, 26. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(27) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. que se corresponden con 573 aminoácidos cada homodímero. De ellos 466 forman la subunidad pesada y 107 la subunidad ligera.El patrón espectrofotométrico muestra un máximo de absorbancia a 430 nm, con otros. IC A. picos a 375, 575, 620 y 690 nm.Se reporta una relación de. M. absorbancia430/280 nm entre 0,80 y 0,87 para una solución de esta enzima. BI. O. Q. UI. pura. (7). Y. 1.3. BIOQUIMICA DE LA MPO. AC. IA. Los neutrófilos contienen 4 formas de MPO, las cuales se denominan compuesto I, compuesto II, compuesto III y MPO nativa o férrica, con una. RM. similitud en su composición aminoacídica y actividad, así como en sus. FA. propiedades ópticas. No obstante se han observado diferencias en relación con la intensidad de absorción a 430 nmy 620 nm.17 El sistema MPO-. BI. BL. IO. TE. CA. (fig. 2).. DE. peróxido de hidrógeno (H2O2) - haluro ha sido un sistema bien estudiado. 27 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(28) Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. AC. IA. Fig. 2Reacciones de la mieloperoxidasa.. RM. La MPO reacciona con el H2O2 proveniente de las células fagocitarias activadas por contacto con partículas extrañas, formando un complejo. FA. enzima-sustrato con una fuerte capacidad oxidativa (reacción 1). Este. DE. complejo se combina con el haluro, generalmente cloruro, que se oxida para formar el ácido hipocloroso (HOCl) (reacción 2). El compuesto I puede ser. CA. reducido a compuestoII por un exceso de H2O2. Por ejemplo,. TE. concentraciones mayores a 20 mM lo transforma parcialmente y mayores de. IO. 200 Mm completamente, o por la presencia de un agente reductor (AH2 ). BI. BL. como por ejemplo el ditiotreitol, cisteína, glutatión y cisteamina (reacción 3). Este compuesto II, a pesar de ser bastante estable puede reducirse a MPO férrica en presencia deun agente reductor o el radical superóxido(O2 ) (reacción 4) o también puede oxidarse a compuesto III bajo concentraciones elevadas de H2O2 (2-3 mM) (reacción 5). Por otra parte la MPO nativa puede ser oxidada por el O2 a oximieloperoxidasa(compuesto III) (reacción 6). 28. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(29) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Además puede funcionar como genuina oxidasa (fig. 3), de tal forma que va a depender del oxígeno y no del H2O2 como co-sustrato para la oxidación de. O. Q. UI. M. IC A. compuestos. (8). Y. BI. Fig. 3 Función oxidasa de la mieloperoxidasa.. IA. En presencia de un agente reductor (RSH), la enzima se reduce a la forma. RM. tiene capacidad oxidante. (8). AC. ferro, que se oxida en presencia de O2 para dar lugar al compuesto III que. FA. El ácido hipocloroso esun potente agente oxidante que si bien contribuyeal mecanismo de defensa contra los agentes infecciosos, puede actuar sobre las. DE. células del hospedero lo que provocaría inactivación de a α-antiproteinasa, entrecruzamientos de proteínas y reacción con ácidos grasos insaturados para. CA. formar clorohidrinas, las cuales pueden desestabilizar las membranas. TE. celulares. De aquí que el HOCl es un candidato a causar mucho del daño por. neutrófilos. en. enfermedades. inflamatorias.19. El. IO. mediado. BI. BL. HOClpuedereaccionar con otra molécula de H2O2 y dar lugar al oxígeno singlete (reacción 1) o reaccionar con aminas para formar las N-cloraminas que son altamente reactivas y presentan un largo tiempo de vida media (reacción 2).. HOCl + H2O2. HC1 + H2O + O2*(reacción 1) 29. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(30) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. HOCl + R-NH2. R-NHCl + H2O (reacción 2). Sin embargo, bajo condiciones patológicas, la activación persistente del. IC A. sistema de MPO-H2O2 de los fagocitos activados puede afectar. M. negativamente a los tejidos. El HOCl es capaz de iniciar reacciones de. BI. O. Q. halogenación, nitración y la reticulación oxidativa. (9). UI. modificación que apunta a los lípidos, ADN y lipoproteínas, incluyendo. IA. Y. 1.3.1. MECANISMODE FORMACION DEL ACIDO HIPOCLOROSO. AC. El producto final de la MPO formado por la oxidación de cloruro y H2O2 es. RM. el HOCl. La MPO forma tres complejos diferentes cuando reacciona con los productos de la explosión respiratoria de los fagocitos, compuestos I, II, y. FA. III. H2O2 reacciona rápidamente con el hierro de la MPO (que normalmente. DE. está en la forma férrica) para formar un compuesto complejo I, que tiene un oxígeno unido por un doble enlace al hierro hemo. El compuesto I también. CA. se puede formar por la reacción de MPO con HOCl. El compuesto I, el. TE. complejo catalítico primario de MPO, reacciona con un haluro en una. IO. reducción de dos electrones para formar el correspondiente ácido hipohaloso. BI. BL. y la regeneración nativa del Fe3+-MPO. La reacción del compuesto I con el exceso de H2O2 da como resultado la formación del compuesto II, que es inactivo con respecto a la oxidación de cloruro. El O2•¯también puede reaccionar directamente con MPO nativa para formar el compuesto III, una oxiperoxidasa, que al igual que la oxihemoglobina, tiene oxígeno unido al. 30 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(31) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. hierro hemo. El compuesto III es inestable, decayendo a MPO nativa con un. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. tiempo medio de desintegración de varios minutos a temperatura ambiente.. CA. DE. Fig. 4. Formación de complejos MPO. TE. Como el HOCl tiene un pKa de 7,53, existe como una mezcla del ácido no disociado y. IO. el ión hipoclorito a niveles de pH fisiológicos. Cuando baja el pH, como puede ocurrir. BL. en el fagosoma, el HOCl predomina, y puede reaccionar con un exceso de cloruro de. BI. para formar cloro molecular (Cl2). Estos productos, que son los componentes reactivos de lejía doméstica estándar, son altamente reactivos y, por tanto, de corta duración, los agentes que pueden atacar a los microorganismos en una variedad de sitios químicos oxidándolos. Esencialmente, cualquier grupo oxidable en el organismo, por ejemplo, grupos sulfhidrilo, centros de hierro-azufre, grupos de azufre-éter, grupos hemo, ácidos 31. Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(32) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. grasos insaturados, puede ser oxidado, y, como consecuencia, puede haber una pérdida de transporte de membrana microbiana, una interrupción de la cadena de transporte de electrones de membrana, la disipación de reservas de energía adenilato, y la supresión. IC A. de la síntesis de ADN asociada con la interrupción de la interacción de la membrana de. M. la célula microbiana con el origen de la replicación cromosómica. (10). UI. Además, HOCl reacciona con compuestos que contienen nitrógeno para formar. O. Q. derivados de nitrógeno-cloro tales como monocloraminas y dicloraminas, que se pueden. BI. degradar al correspondiente aldehído.Algunos de estos compuestos retienen la. Y. actividad oxidante. La taurina, que está presente en una concentración alta en. IA. citoplasma de los neutrófilos, reacciona con HOCl para formar cloramina de taurina,. AC. que es menos tóxico que el HOCl, y esta reacción por lo tanto ha sido implicado como. citoplasma. (10). FA. 2. AGRANULOCITOSIS. RM. un mecanismo por el cual los neutrófilos están protegidos de HOCl liberado en el. DE. La agranulocitosis inducida por medicamentos es un trastorno hematológico grave, de. CA. comienzo brusco, como consecuencia de una reacción idiosincrásica a un fármaco y que produce la desaparición selectiva y prácticamente absoluta de los granulocitos. TE. neutrófilos de la sangre. Las agranulocitosis secundarias a tratamiento con. IO. quimioterapia quedan excluidas de la definición de agranulocitosis inducida por. BL. medicamentos. El número reducido de neutrófilos hace a los pacientes tremendamente. BI. vulnerables a las infecciones. Los síntomas cardinales incluyen fiebre, datos de sepsis y otras manifestaciones de infección. Habitualmente la neutropenia se define como el recuento de granulocitos < 1.500 células/μl3; hay neutropenia grave cuando el número de neutrófilos es menor a 500/μl3, y agranulocitosis en casos de neutropenia grave. 32 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(33) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. (menos de 100 células/μl3) sintomática, como presencia de fiebre, deterioro del estado general, ulceraciones orofaríngeas y/o perineales. Van der Klauw et al (Países Bajos, 1987-1990), como diagnóstico de agranulocitosis en pacientes mayores de 2 años de. IC A. edad, utilizaron la neutropenia grave (menos de 500 elementos/mm3), acompañada de. M. síntomas relacionadas (fiebre o infecciones). Estos pacientes deberían cumplir otros. UI. criterios, como recuentos hematológicos previos normales, valores de hemoglobina. Q. mayores a 6,5 g/dl, recuento plaquetario mayor a 100.000 elementos/μl3, mielograma. O. compatible con el diagnóstico y aumento del recuento de granulocitos a más de 1.500. Y. BI. elementos/μl3 después de 30 días de supresión del fármaco sospechoso. (10)(12). 1934,. los. experimentos. realizados. IA. en. en. dos. pacientes. con. AC. Luego,. agranulocitosisinducida por reexposición a aminopirinaal volver a exponerlos a la. RM. droga; dentro de 2 h, se observó un descenso en el recuento de leucocitos, lo que. DE. 2.1.EPIDEMIOLOGIA. FA. confirma la relación entre el fármaco y la reacción. (11). Se desconoce la incidencia de agranulocitosis de causa medicamentosa. Diferentes. CA. autores estiman su incidencia en 7,3 a 9,3 casos/ 1.000.000 habitantes/año. Si no se. TE. trata, el riego de muerte es muy alto. La muerte se produce generalmente por sepsis. IO. incontrolada. Si la situación es reversible, el riesgo de muerte es bajo. No existe. BL. predilección por el tipo de raza. La incidencia es ligeramente mayor en el sexo. BI. femenino. Esta enfermedad se presenta en todos los grupos de edad, aunque las formas congénitas son más frecuentes en las edades tempranas de la vida y las agranulocitosisadquiridas ocurren más frecuentemente en la población adulta. Discreto predominio de edad entre los 40 y 60 años. (15). 33 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(34) UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. Q. Figura 5. La odds ratio para los medicamentos asociados a agranulocitosis. BI. O. grave en los estudios observacionales (Adaptado de Andersohn F, Konzen C,. Y. E Garbe, Ann InternMed, 2009, 146, 657-665. [7].). AC. IA. 2.2. PATOGENIA. RM. Para la mayoría de los fármacos, el mecanismo de la agranulocitosis es desconocido. Los factores genéticos pueden influir en la predisposición a desarrollar esta. FA. enfermedad.Se estima que la mayoría de las agranulocitosis se producen después de una. DE. sensibilización previa, como consecuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), por un mecanismo inmunoalérgico independiente de la dosis. La. CA. agranulocitosis puede ser de origen central, con afectación de la granulopoyesis, o. TE. periférico, con lesión de los granulocitos maduros. La agranulocitosis puede ser de origen Central: afectación de la granulocitopoyesis o de origen Periférico: lesión de. IO. granulocitos maduros. Los medicamentos pueden producir agranulocitosis por 3. BI. BL. mecanismos:. 1. Citotoxicidad directa sobre la médula ósea o sobre la célula.. 34 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(35) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 2. Baja tolerancia o menor umbral al efecto. Sensibilidad anormalde los precursores mieloides a concentraciones terapéuticasdel fármaco o sus metabolitos.. M. IC A. 3. Inmunológico, por hipersensibilidad alérgica.. UI. Existe un tiempo de latencia entre la exposición al fármaco y laaparición clínica de su. Q. efecto tóxico. La duración del período de latencia varía con el grado de madurez de la. BI. O. célula y la velocidad de producción de nuevos granulocitos. Algunos individuos muestran patrones metabolizadores lentos (acetiladores lentos), por lo que están. Y. predispuestos a mostrar concentraciones plasmáticas más elevadas de ciertos fármacos,. AC. IA. loque puede determinar toxicidad medular.Cualquier fármaco que pueda deprimir la médula ósea y causaraplasia o hipoplasia es capaz de producir agranulocitosis.. RM. Algunosfármacos lo producen en todos aquellos pacientes a los que son administradasa. FA. dosis altas, mientras que otros agentes producen reacciones idiosincrásicas que sólo afectan a individuos susceptibles. Los mecanismos que causan neutropenia no son. DE. completamente conocidos. En algunos casos la neutropenia ocurre después deuna. CA. exposición prolongada, como resultado de una disminución dela producción de neutrófilos por hipoplasia de la médula ósea. En otros casos es necesaria una exposición. TE. repetida pero intermitente. Esto sugiere un mecanismo autoinmunitario. Algunos. IO. fármacos actúan como un hapteno e inducen la formación de anticuerpos. Este. BL. mecanismo ocurre con fármacos comosales de oro o fármacos antitiroideos. Además,. BI. los fármacos puedenformar inmunocomplejos que atacarían a los neutrófilos. Estoocurre, por ejemplo, con la quinidina. (16) 3.3. MEDICAMENTOS QUE GENERAN AGRANULOCITOSIS. 35 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(36) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. La agranulocitosis por medicamentos es una reacción adversa grave y poco frecuente, que puede ser producida por una variedad de fármacos. El diagnóstico de esta reacción requiere un alto grado de sospecha y el cumplimiento de criterios diagnósticos bien. IC A. establecidos. En este artículo breve se analiza la definición deagranulocitosis, los. M. criterios diagnósticos de agranulocitosis por medicamentos, los mecanismos y tipos de. UI. fármacos implicados y el manejo terapéutico de los casos. Se destaca la importancia de. Q. conocer la epidemiología local en la promoción del uso racional de los medicamentos.. BI. O. La tabla 1 muestra los fármacos que más se asocian con la agranulocitosis. (16) ANTITIROIDEOS. ANTIMICROBIANOS Cefalosporinas Penicilinas semisintéticas Cloranfenicol Sulfonamidas. RM. ANTIINFLAMATORIOS. AC. IA. Y. Metimazol Carbimazol Propiltiouracilo. DE. FA. Dipirona Sulfasalazina Penicilamina Ácido acetil salicílico PSICOTROPOS. Carbamacepina Fenitoína Ácido valproico Etoxusimida DIURETICOS Tiazidas Acetazolamida Furosemide Espironolactona. BL. IO. TE. CA. Antidepresivos tricíclicos Meprobamato Fenotiazinas Clozapina. ANTICONVULSIVANTES. BI. Tabla 1. Fármacos asociados con agranulocitosis (Tomada de: Maldonado MS.. Alteraciones de la granulopoyesis y de la función granulocítica. En: Muñoz A, Madero L. Hematología y Oncología. 3 ed. Madrid: Argon, 2010: 207-12.. 36 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(37) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.1. DIPIRONA. IC A. 3.3.1.1. Fórmula molecular: C 13 H 16 N 3 NaO 4 S. UI. M. 3.3.1.2. Peso molecular: 333.338609 g/mol. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. 3.3.1.3. Estructura química:. 37 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(38) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.2. CLOZAPINA. C 18 H 19 ClN 4. IC A. 3.3.2.1. Formula molecular:. M. 3.3.2.2. Peso molecular: 326,82326 [g / mol]. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. 3.3.2.3. Estructura química:. 38 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(39) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. IC A. 3.3.3. SULFAMETOXAZOL. M. 3.3.3.1. Formula molecular: C 10 H 11 N 3 O 3 S. UI. 3.3.3.2. Peso molecular: 253,27764 [g / mol]. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. 3.3.3.3. Estructura química. 39 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(40) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.4. CLORANFENICOL. 3.3.4.1. Formula molecular: C11H12Cl2N2O5. IC A. 3.3.4.2. Peso molecular : 323.12938 [g/mol]. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. 3.3.4.3. Estructura química:. 40 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(41) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 3.3.5. FENILBUTAZONA. 3.3.5.1.Formula molecular : C19H20N2O2. IC A. 3.3.5.2. Peso molecular : 308.3743 [g/mol]. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. 3.3.5.3. Estructura química :. 41 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(42) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. II.. PROBLEMA. ¿Cuál es la relación quimica estructural de los medicamentos que. HIPOTESIS. BI. O. Q. III.. UI. M. IC A. generan agranulocitosis?. Y. Implícita. IA. OBJETIVOS. RM. AC. IV.. FA. Determinar la relación quimica estructural de los medicamentos que. DE. generan agranulocitosis.. CA. Determinar que grupos funcionales o estructuras dentro de la molecula. Determinar e identificar la porcion toxoforica comun en los medicamentos que generan agranulocitosis.. BI. BL. IO. TE. generan agrabulocitosis.. 42 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(43) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. V.. MATERIAL Y METODO 5.1. MATERIAL. IC A. 5.1.1. HERRAMIENTAS VIRTUALES. M. 5.1.1.1. PAGINAS DE INTERNET. UI. PubChem. Q. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound. BI. O. The Journal of Organic Chemistry http://pubs.acs.org/journal/joceah. IA. Y. Journal of Medicinal Chemistry. AC. http://pubs.acs.org/journal/jmcmar PubMed. RM. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/. FA. Journal of chemistry. Chemistry Central Journal http://journal.chemistrycentral.com/. 5.1.1.2. PROGRAMAS RCSB Protein Data Bank – RCSB PBD ChemSketch. BI. BL. IO. TE. CA. DE. http://www.hindawi.com/journals/chem/. 43 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(44) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 5.2. METODO. Para determinar. la relación química estructural de. los. IC A. medicamentos que generan agranulocitosis se procederá a obtener la. M. información de libros texto, revistas de investigación, revistas científicas. UI. virtuales, bases de datos de secuencia de proteínas y otros. Se procederá. Q. a analizar las moléculas de los diferentes medicamentos teniendo como. BI. O. base criterios químicos y biológicos, con fundamentación bibliográfica, física y virtual.. Y. Los medicamentos elegidos para el análisis fueron seleccionados. AC. IA. teniendo los siguientes criterios: a) prevalencia en generar el efecto adverso, b) medicamentos de uso común, c) representantes de sus grupos. RM. farmacológicos. Se excluyen los medicamentos antineoplásicos por no. FA. estar estos dentro de la definición de medicamentos que causan. BI. BL. IO. TE. CA. DE. agranulocitosis.. 44 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(45) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VI.. RESULTADOS 6.1. LOS. DERIVADOS. DE. ARILAMINAS. GENERAN. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. AGRAULOCITOSIS. 45 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(46) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6.2. LOS FARMACOS QUE PRODUCEN AGRANULOCITOSIS O SUS. M. IC A. METABOLITOS SON DERIVADOS DE LAS ARILAMINAS. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. 6.2.1. Dipirona. 46 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(47) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. 6.2.2. Clozapina. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. 6.2.3. Sulfametoxazol. 6.2.4. Cloranfenicol 47 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(48) RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. 6.2.5. Fenilbutazona. 48 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(49) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. 6.3. LA MIELOPEROXIDASA ATACA LOS GRUPO AMINO DE LAS ARILAMINAS. RM. AC. IA. Y. BI. O. Q. UI. M. IC A. 6.3.1. DIPIRONA. BI. BL. IO. TE. CA. DE. FA. 6.3.2. CLOZAPINA. 49 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.

(50) Biblioteca Digital - Dirección de Sistemas de Informática y Comunicación. VII.. DISCUSION. En general, las aminas aromáticas son sustratos conocidos para. IC A. peroxidasas. La formación de una proteína radical libre de MPO, produce. M. acumulación de H2O2 toxicidad celular, además de impedir el metabolismo. UI. de las oxidasas generadoras de ATP. Por todo esto el neutrofilo sufre un. BI. O. Q. daño letal y su cantidad disminuye dándose la agranulocitosis.. Los derivados de arilamina son estructuras comunes en la mayoría de. Y. fármacos que causan agranulocitosis. En el análisis de las moléculas. AC. IA. presentadas en este trabajo se identifica a las arilaminas como base estructural de estas, siendo estas aminas el blanco o diana para el ataque del. RM. HClO producido por la MPO. Asi la formación de moléculas altamente. FA. inestables de naturaleza cationica conduce a la estabilización de esta sustrayendo un electros de los aminoácidos de las proteínas de la MPO, ya. DE. que la naturaleza arilamina le impide a estas moléculas estabilizarse. CA. internamente quedando esta enzima en forma de radical y por lo tanto inactiva. La inactividad de la MPO conlleva a la acumulación de especies. TE. altamente reactivas y toxicas para el neutrofilo lo que conlleva a su muerte.. IO. Otras sustancias derivadas de aminas no arilicas, se estabilizan formando. BI. BL. aldehídos, algo imposible para los derivados de arilaminas, es por eso que son solo este grupo de aminas las que tienen este efecto adverso. Ahora, no todas las moculas derivadas de arilaminas muestran este efecto, y esto es porque no todas tienen la facilidad de llegar al sitio de acción de la MPO, o su estructura en el espacio no encaja dentro del sitio de unión, todas. 50 Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/.