SINTESIS
SINTESIS
TOTALES
TOTALES
-
-
3
3
Miguel Carda y Eva Falomir
Miguel Carda y Eva Falomir
Universidad Jaume I
Universidad Jaume I
O
H3N AcHN
O OEt H2PO4
Tabla de contenidos
1. Síntesis de morfina (Fukuyama, 2006) 1
2. Síntesis del aglicón de neocarzinostatina (Kobayashi, 2006) 19
3. Síntesis de oseltamivir (tamiflu) (Corey, 2006) 33
4. Síntesis de ovalicina (Mulzer, 2007) 45
5. Síntesis de (±)-paecilomicina A (Danishefsky, 2007) 57
6. Síntesis de palominol y dolabellatrienona (Corey, 2006) 73
7. Síntesis de papulacandina D (Denmark, 2007) 85
8. Síntesis de platensimicina (Nicolaou, 2006) 109
9. Síntesis de pseudodistomina D (Trost, 2005) 125
SÍNTESIS DE MORFINA
Aislamiento: La morfina es el componente mayoritario del opio, el látex seco que
se obtiene de las incisiones practicadas en las cápsulas de la adormidera (Papaver
somniferum). La proporción de morfina en el opio es del 10-15% en peso, mientras
que otros componentes de tipo morfinano son mucho más minoritarios, como la codeína que constituye del orden del 3-4% y la tebaína, cuya proporción en peso es del 0.1-2%.
Actividad biológica: La morfina es una de las primeras medicinas de la
humanidad, pues se tiene constancia de que ya se utilizaba en el año 1500 a.C., lo que, en parte, se explica por su elevada potencia analgésica, euforizante y adictiva. La mayor parte de la morfina aislada se emplea en su transformación, mediante un simple proceso de metilación fenólica, en el antitusígeno codeína. Hasta el momento no se han encontrado medicamentos, ya sean de origen natural o sintético, capaces de igualar la potencia analgésica de la morfina.
Retrosíntesis
En el esquema 1 se indica el análisis retrosintético de la morfina, que se inicia con una interconversión de grupo funcional (IGF) en la parte de alcohol alílico del anillo C.1 Esta operación conduce a la cetona pentacíclica 1, que se desconecta los anillos B y D. Estos dos anillos se generarán en un solo paso sintético mediante reacción intramolecular en el aminoaldehído 2. La desconexión del enlace C12-C13, que se basa en una reacción de acoplamiento de Heck, conduce a la yodoolefina bicíclica 3. Este compuesto se desconecta en el enlace éter O-C5 para dar lugar al fenol 4 y al epóxido alílico 5. La operación sintética que conectará estos dos fragmentos se basa en la reacción de alquilación, en este
1
caso de O-alquilación catalizada por paladio(II), de epóxidos alílicos desarrollada por B. M. Trost.
Síntesis 1. Síntesis del yoduro de arilo 10 (anillo A)
Esquema 2
2. Síntesis del epóxido alílico 5 (anillo C)
Esquema 3
El tratamiento de 15 con DIBAL provocó la reducción de las dos funciones éster y condujo al diol 16, el cual se convirtió en el epóxido 17 por reacción con metóxido sódico en metanol. El compuesto 17 se transformó en el epóxido alílico 5 por sililación con TBSCl.
3. Acoplamiento de los anillos A y C y construcción del anillo E
Esquema 4
apertura SN2´ del anillo oxiránico con la consiguiente formación del éter 18 (véanse comentarios). La inversión de Mitsunobu del hidroxilo alílico proporcionó el p-nitrobenzoato 20, que se desililó por metanólisis en presencia de ácido canforsulfónico (CSA), para dar lugar al alcohol 21. El nitrilo 22, que se obtuvo por reacción de Mitsunobu de 21 con la cianohidrina de la acetona,
azodicarboxilato de dietilo (DEA) y trifenilfosfina (véanse comentarios), se convirtió en el silil éter 23 por reducción, con LiBH4, de la función de éster p-nitrobenzoico seguida de O-sililación. La función nitrilo de 23 se redujo a amina, por tratamiento con DIBAL en CH2Cl2 a -78ºC seguida de adición de NaBH4 metanólico. El aminocompuesto 24 obtenido en el proceso anterior se convirtió en el carbamato de metilo 25 por reacción con cloroformiato de metilo.
La formación del enlace C12-C14, y en consecuencia la construcción del anillo E, se consiguió mediante reacción de acoplamiento de Heck intramolecular de 25 con el complejo de paladio(0) Pd2(dba)3, tris(o-tolil)fosfina y trietilamina (véanse comentarios). En estas condiciones se obtuvo el compuesto tricíclico 26, que se convirtió en la cetona 27 por reacción con fluoruro de tetra-n-butilamonio
4. Pasos finales: construcción de los anillos B y D
O HO N Me H HO morfina O HO H N COOMe CH(OMe)2 O A C D E A C 27 E B
parte cetónica del anillo C se convirtió en un trimetilsilil enol éter, por reacción con la base LiHMDS en presencia de TMSCl y, a continuación, se trató con Pd(OAc)2. Esta secuencia sintética condujo a la ciclohexenona 29, que se epóxido en el doble enlace por reacción con el anión hidroperóxido, generado in situ con peróxido de hidrógeno acuoso y NaOH.
Esquema 5
paso clave en esta última secuencia sintética fue, junto con la construcción en un solo paso de los anillos B y D, la obtención del alcohol alílico 33 por reacción del tioéster 32 con hidruro de tributilestaño (véanse comentarios). Finalmente, la oxidación de éste a la enona 34, seguida de reducción estereoselectiva con LiAlH4, dio lugar a la codeína sintética, cuya desmetilación condujo a la morfina.
Comentarios 1. Reducción Birch del ácido benzoico
La reducción desarrollada por Birch de compuestos aromáticos con metales de los grupos I y II, en disolución de amoniaco, se ha convertido en un método sintético de gran utilidad, puesto que permite la conversión de compuestos aromáticos en compuestos ciclohexadiénicos no conjugados.
El mecanismo de la reacción de Birch se inicia con la oxidación del metal, que por cesión electrónica origina el catión sodio y un electrón, que origina una disolución de un color azul oscuro por solvatación con el amoniaco (esquema 6).
COOH
Na Na + 1e
1)
2)
+ 1 e
COOH
3) COOH
+ EtOH
HOOC H
+ EtO oxidación
reducción
protonación
(I)
(II) (I)
11
Esquema 6 (cont.)
El electrón cedido por el sodio metálico se adiciona, reversiblemente, al anillo aromático (etapa 2, del esquema 6) para formar el anión radical (I). El anión radical, por protonación, se transforma en el radical (II), que es reducido al anión (III). Finalmente, la protonación de (III) proporciona el ácido ciclohexadiencarboxílico 12.
2. Unión de los anillos A y C mediante apertura nucleofílica SN2´ de anillo
oxiránico catalizada por paladio
Para la reacción de apertura nucleofílica SN2´del epóxido alílico 5 se empleó como catalizador el generado in situ por interacción entre Pd2(dba)3 y tris(2-furilfosfina), tal y como se indica en el esquema 7. La formación del éter 18 se inició con la coordinación del catalizador PdL2 (L=P(2-furilo)3) al doble enlace de
5, lo que provoca, a continuación, la apertura del anillo oxiránico con la
al complejo III, que es atacado nucleofílicamente por el anión fenóxido para dar lugar al producto de la reacción y a la regeneración del catalizador. El anión fenóxido, que es un nucleófilo blando ataca regioselectivamente al carbono del sistema alílico estéricamente menos congestionado, y desde el lado opuesto al que ocupa el complejo de paladio, lo que explica la formación del producto ciclohexénico 8 cis-disustituido.
Ph Ph O Ph Ph O Ph Ph O Pd Pd
Pd2(dba)3
+ 2 3 Ph Ph
O
2 +
O P O
O Pd(0) P(2-furilo)3 P(2-furilo)3 HO MeO 4 I Pd(0) L L coordinación 14 8 OTBS O OTBS O Pd(0) L L 14 8 13 13 5 5 OTBS O Pd(0) L L 14 8 13 5 OTBS OH Pd(0) L L 14 8 13 5 OTBS OH 14 8 13 ArO 5 sustitución nucleofílica ArO 5 (I) (II) (III) CH(OMe)2 8 Esquema 7
La síntesis del nitrilo 22 se consiguió por reacción con la cianohidrina de la acetona en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD). El mecanismo de esta transformación se indica en el esquema 9 y se inicia con la adición de la trifenilfosfina al azodicarboxilato de dietilo (etapa 1). Este proceso genera la betaína I, que es atacada nucleofílicamente en el átomo de fósforo para dar lugar al alcoxitrifenilfosfonio II y a la base III, que en la siguiente etapa reacciona con la cianohidrina de la acetona para formar acetona, anión cianuro y
N,N´-di(etoxicarbonil)hidrazina. Por último, el ataque nucleofílico del anión
cianuro al alcoxifosfonio II conduce al nitrilo y a óxido de trifenilfosfina.
Esquema 9
4. Síntesis del anillo E mediante reacción de Heck intramolecular
O MeO
12 CH(OMe)2
OTBS NHCOOMe O
MeO
12 I
CH(OMe)2
OTBS
NHCOOMe Pd2(dba)3,P(o-tolilo)3
Et3N, CH3CN,
refluo
A
C
E A
C
13
13
El catalizador del proceso, un complejo de paladio(0) coordinativamente insaturado PdL2 (L=P(o-tolilo)3), se genera de manera similar a la indicada anteriormente en el esquema 7.
El ciclo catalítico del acoplamiento de Heck se inicia con la adición oxidante del complejo de paladio(0) al enlace Ar-I del compuesto 25 (véase esquema 10). Este proceso lleva a la formación del intermedio I, que experimenta la reacción de carbopaladación intramolecular para formar el intermedio II. La β-eliminación de hidruro conduce al producto de acoplamiento 26 y a la formación del hidruro de paladio III. Este complejo, mediante el proceso de eliminación reductora, regenera el catalizador y forma HI que es neutralizado por la trietilamina.
O MeO
12 CH(OMe)2
8 OTBS R O MeO 12 I CH(OMe)2 8 OTBS NHCOOMe adición oxidante carbopaladación H Pd L L I -eliminación de hidruro HI III eliminación reductora Et3N
Pd(0) L L O 8 OTBS NHCOOMe Ar Pd(II) L L I Pd(II) L L I O MeO
12 CH(OMe)2
OTBS NHCOOMe Et3NH3 I
6 6 6 6 I II 25 26 8 Esquema 10
O MeO
CH(OMe)2
O
NHCOOMe
HCl, MeOH reflujo (94%) 27
O MeO
N COOMe
O HB
D
28
En el esquema 11 se indica el mecanismo de conversión del compuesto 27 en el producto pentacíclico 28. Hay que indicar que este mecanismo está basado en la obtención del intermedio 39, que se aísla de la mezcla de reacción cuando ésta se detiene prematuramente.
Esquema 11
6. Conversión radicalaria del epóxido 32 en el alcohol alílico 33 O MeO N COOMe O H O S N N O MeO NCOOMe H HO 33 32
Et3B, Bu3SnH
6
7 8 6 7
8 THF, 25ºC
La conversión del tiocarbamato 32 en el alcohol alílico 33 se llevó a cabo mediante agitación de una disolución tetrahidrofuránica del aquél en presencia de hidruro de tributilestaño y una cantidad catalítica de trietilborano.
El proceso comienza cuando el trietilborano reacciona con trazas de oxígeno para dar lugar a un radical peróxido y al radical etilo (véase etapa (a) del proceso de iniciación en el esquema 12). En un segundo paso, el radical carbonado es reducido por el hidruro de triibutilestaño para dar lugar al radical tributilestaño, que es el que participa en el proceso de propagación.
SÍNTESIS DEL AGLICÓN DE NEOCARZINOSTATINA
Aislamiento: La neocarzinostatina se aisló, en 1965, de cultivos de Streptomyces
carzinostaticus var. F-41.
Actividad biológica: La neocarzinostatina es capaz de inhibir tanto la síntesis del
ADN como su degradación, lo cual hace de este compuesto un potente agente antibacteriano y antitumoral.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético del aglicón de la neocarzinostatina se inicia con la desconexión del enlace éster. Esta operación conduce al ácido naftoico 1, que es comercialmente accesible, y al epoxidiol 2 (esquema 1).2
El intermedio 2 se obtendrá, mediante deshidratación y epoxidación, del triol 3, en el cual los enlaces C5-C6 y C8-C9 se formarán por adición del sintón dianiónico 4 sobre cetoaldehído 5. El equivalente sintético del sintón dianiónico 4 es el bromuro de propargilmagnesio.
Por otra parte, el fragmento 5 se preparará mediante acoplamiento de Sonogashira entre el yoduro de vinilo 6 y el derivado acetilénico 7.
2
Esquema 1
Síntesis 1. Obtención del yoduro 6
con la cetalización de los hidroxilos en C11 y C12 del glucósido de metilo 8. La cetalización fue seguida de la MOM protección de los hidroxilos restantes.
Esquema 2
13. La metilenación de Wittig del compuesto 13 proporcionó el dieno 14, que se
sometió a metátesis ciclante con el catalizador de Grubbs de segunda generación. Esta reacción condujo a la obtención del ciclopentenol 15. La sililación del hidroxilo libre, seguida de eliminación de los grupos MOM por reacción con cantidades catalíticas de ZrCl4 en isopropanol,
3
llevó al diol 16, que se transformó en la ciclopentenona 17 mediante oxidación con MnO2. La PMB protección del hidroxilo libre de 16, mediante tratamiento con 2,2,2-tricloroacetimidato de p-metoxibencilo y BF3·Et2O, seguida de reacción con I2 y piridina, generó directamente la α-yodociclopentenona 5 (véanse comentarios).
2. Obtención del alcohol propargílico 26
Para la síntesis del compuesto 26 se utilizó como material de partida el ácido D-isoascórbico (esquema 3). La cetalización de este compuesto, seguida de degradación oxidante con peróxido de hidrógeno en presencia de carbonato cálcico, proporcionó el carboxilato de calcio 19, que se esterificó para dar el hidroxiéster 20. La protección del hidroxilo libre de 20, en forma de etil vinil éter (EE), condujo al compuesto 21, que se transformó en el alcohol 22 por reducción con aluminiohidruro de litio. Después de la protección del hidroxilo en forma de éster de pivaloílo, y eliminación de la función etil vinil éter, se obtuvo el alcohol
23, cuya oxidación con dicromato de piridio proporcionó el derivado de
D-eritrulosa 25. El alcohol propargílico 26 se consiguió por adición de bromuro de etinilmagnesio a 25, en presencia de Ti(iPrO)4. Este proceso transcurrió con una elevada estereoselectividad, la cual se explica admitiendo que la adición del reactivo organometálico tiene lugar mediante la intervención de un estado de transición de α-quelaciónl, como el que se muestra en el esquema 3, en el que se
3
observa cómo el ataque nucleofílico tiene lugar desde la cara estéricamente menos impedida del grupo carbonilo.
Esquema 3
La unión de los fragmentos 6 y 26 se llevó a cabo mediante la reacción de acoplamiento de Sonogashira (véanse comentarios y esquema 4). Esta reacción, promovida por Pd(0) y Cu(I), permitió crear el enlace C1-C2 del aglicón de la neocarzinostatina. Después de la protección del hidroxilo terciario en forma de TES éter se obtuvo el compuesto 27. El fragmento propargílico se instaló mediante adición de bromuro de propargilmagnesio al grupo carbonilo del compuesto anterior. La selectividad del proceso fue de 1.2:1 a favor del diastereoisómero 28, que es el necesario para la síntesis. Este compuesto se obtuvo puro mediante separación por cromatografía de columna. La síntesis del aglicón de la neocarzinostatina se continuó con un proceso de desililación-sililación que condujo al compuesto 30.
OPiv O O OTES TESO TESO PMBO
1. DIBAL (89%)
2. Dess-Martin (90%)
O O O OTES TESO TESO PMBO TESO O OTES H O O [Ce] OH O O OTES TESO TESO PMBO 30 31 ET-II 33 9 LiN(TMS)2 CeCl3 5 6 5 6 6
Esquema 4 (cont.)
La eliminación reductiva de la función pivaolil éster, seguida de oxidación, proporcionó el aldehído 31. El tratamiento de este compuesto con CeCl3 y LiN(TMS)2 provocó la ciclación, con la formación subsiguiente del acohol anti 33 como único diastereoisómero. La formación de este isómero se explica a través del estado de transición ET-II, en el cual el oxígeno carbonílico quelado con el Ce(III) se coloca en una posición de máxima separación con relación al grupo TES éter situado en C9.
Los pasos finales de la síntesis se indican en el esquema 5. El proceso se inició con la mesilación de 33, que fue seguida de reacción con TBAF a -30°C. De esta forma se consiguieron eliminar selectivamente dos de los grupos TES, manteniendo inalterada la protección del hidroxilo en C9.
La desprotección fue seguida de tratamiento básico mediante reacción con carbonato potásico en metanol. Esta secuencia de reacciones proporcionó el epóxido 34. La esterificación de Keck de 34 con el ácido naftoico (véanse comentarios), seguida de reacción con ácido fluorhídrico, condujo a una mezcla de compuestos 35. La reacción de la mezcla 35 con carbonildiimidazol (CDI) provocó la carbonatación del sistema de 1,2-diol. Esta reacción, que fue seguida de desililación con TBAF, proporcionó exclusivamente el compuesto 36. A continuación, se procedió al cambio del grupo protector PMB por TES, lo que generó 37. Finalmente, la reacción de 37 con el sulfurano de Martin (véanse comentarios) permitió la obtención selectiva de la olefina 38, cuya desililación generó el aglicón de la neocarzinostatina.
El cambio de grupo protector PMB por TES, en un paso tan avanzado de la síntesis, se debió a la inestabilidad asociada al producto final, el aglicón de la neocarzinostatina, que descomponía en las condiciones de desprotección del PMB éter.
Comentarios
1. Conversión de alcoholes en yoduros por reacción con I2 y PPh3 (reacción de
Apple)
OH
R + I2+ PPh3 R I + HI + Ph3PO
La reacción de un alcohol con trifenilfosfina y yodo permite su conversión en el correspondiente yoduro de alquilo, directamente y en condiciones muy suaves.El mecanismo de la reacción se muestra en el esquema 6.
Esquema 6
2. Reacción de yodoolefinación con I2 y piridina
O H
R3
R2
R1 + I
2
p iridina
O I
R3
R2
R1 + HI
Esquema 7
3. Esterificación de Keck
4. Acoplamiento de Sonogashira
En la síntesis del aglicón de neocarzinostatina se efectúa una reacción de Sonogashira entre la yodoolefina 5 y el alquino 25. Los ciclos catalíticos que se establecen en la reacción de acoplamiento se muestran en el esquema 9.
5. Deshidratación con el sulfurano de Martin (Ph2S(OC(CF3)2Ph)
El proceso de deshidratación de alcoholes con el sulfurano de Martin se inicia con un rápido intercambio de ligandos entre el reactivo y el alcohol (paso 1, esquema 10).4 La expulsión de bis-(trifluorometil)fenilmetóxido genera un catión alcoxisulfonio (paso 2) que experimenta un proceso de β-eliminación para dar lugar a la olefina y al difenilsulfóxido.
Esquema 10
4
SÍNTESIS DE OSELTAMIVIR (TAMIFLU)
Actividad biológica: La gripe aviar está causada por el virus denominado H5N1.
Si este agente infeccioso provoca una pandemia humana las consecuencias serían dramáticas. En la actualidad el virus se combate mediante el control mundial de aves salvajes y domesticadas, con eliminación rápida de éstas si resultan estar infectadas. Desde el punto de vista médico se están desarrollando vacunas recombinantes contra el virus H5N1, y sus formas mutadas, con el objetivo de su fabricación a gran escala. Mientras se encuentra una vacuna el único medicamento capaz de combatir eficazmente la infección es el fosfato de oseltamivir (tamiflu), un inhibidor sintético de neuramidasa, que ha demostrado su gran su potencialidad para acabar con el virus H5N1 cuando afecta a humanos. La empresa Roche fabrica este fármaco a partir de ácido sikímico, pero la síntesis industrial presenta una serie de inconvenientes que pueden afectar a la producción a gran escala del mismo. El primero de ellos es precisamente la materia de partida, el ácido sikímico, que es relativamente caro y de disponibilidad limitada. El segundo inconveniente está asociado a la síntesis misma, que requiere dos etapas que emplean intermedios de tipo azida, potencialmente peligrosos y explosivos.
La síntesis que se explicará a continuación, que se debe a Corey y colaboradores, no presenta ninguno de los inconvenientes anteriormente comentados, y por tanto podría ser una alternativa al método actualmente empleado en la síntesis del fármaco.5
Retrosíntesis
La retrosíntesis del oseltamivir se indica en el esquema 1 y se inicia con la desconexión del fragmento de 3-pentanol, que se introducirá mediante la apertura nucleofílica del anillo de N-acetilaziridina que contiene el intermedio 1 (P=grupo
5
protector), que a su vez se preparará a partir del ciclohexadieno 2. La reconexión de las funciones amina y éster en el intermedio 2 lleva a la lactama bicíclica 3, que se sintetizará a partir de la amida 4 mediante un proceso de yodolactamización intramolecular. La amida procederá del ciclohexenocarboxilato 5, que se desconecta, mediante una operación retro-Diels-Alder, a butadieno 6 y a un acrilato
7. Para que la síntesis del oseltamivir proporcione el compuesto ópticamente
activo, con la configuración absoluta que se indica en el esquema 1, se requerirá que la reacción Diels-Alder entre 6 y 7 sea enantioselectiva, y conduzca a la obtención del ciclohexenocarboxilato 5 con la configuración S en el estereocentro.
Esquema 1
Síntesis
que se separa de la capa inferior de pentano, y es transferida a un matraz de reacción donde se hace reaccionar con 2.2 equivalentes de yodo molecular, lo que conduce a la formación de la yodolactama bicíclica 8 (véanse comentarios).
Esquema 2
La N-Boc protección proporcionó 3, que se convirtió en la lactama insaturada
(1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno). La reacción de bromación radicalaria con azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) como iniciador radicalario, y N-bromosuccinimida (NBS) como fuente de átomos de bromo, condujo a la bromolactama 10 (véanse comentarios). El tratamiento de
10 con carbonato de cesio en etanol provocó la saponificación de la lactama y la
reacción de eliminación E2 en el sistema de bromo alílico. El resultado de esta secuencia de reacciones fue la formación del amino-dienoéster N-Boc protegido 2 (véanse comentarios). La reacción regioselectiva del sistema de dienoéster de 2 con
N-bromoacetamida) y tetrabromuro de estaño proporcionó directamente el
bromoderivado 11, que se convirtió en la N-acetilaziridina 1 por reacción con la base KHMDS en presencia de bromuro de tetra-n-butilamonio (véanse comentarios). La apertura nucleofílica regioselectiva del anillo de aziridina se llevó a cabo por reacción de 1 con 3-pentanol, en presencia de cantidades catalíticas de triflato cúprico y condujo al intermedio 12 (véanse comentarios). Finalmente, la N-Boc desprotección con ácido fosfórico con formación concomitante de la sal, proporcionó el oseltamivir (tamiflu)
Comentarios 1. Reacción Diels-Alder asimétrica: síntesis de 5
La presencia de ácidos de Lewis en el seno de las reacciones de cicloadición de Diels-Alder es altamente beneficiosa, puesto que no solo aumenta la velocidad del proceso, sino que también mejora la estero y la regioselectividad del mismo. El ácido de Lewis se coordina con el dienófilo lo que provoca importantes cambios en el nivel energético de sus orbitales moleculares. La energía del LUMO es, aproximadamente, de 2.5 eV a -7.0 eV. La coordinación con el ácido de Lewis disminuye la diferencia de energía entre los orbitales frontera HOMOdieno -LUMOdienófilo, lo quese traduce en unincremento de la velocidad de la reacción.
menos uno de estos tres componentes es quiral, por ejemplo el ácido de Lewis empleado para activar la reacción. El grupo de E. J. Corey ha sintetizado, a partir de aminoácidos, una serie de oxazaborolidinas quirales que funcionan eficientemente como catalizadores en reacciones Diels-Alder asimétricas. En el esquema 3 se indica la síntesis del catalizador 8, que se inicia con la preparación del aminoalcohol 13 por reacción de (R)-prolinato de metilo con exceso de bromuro de fenilmagnesio. El tratamiento del aminoalcohol con el ácido o-tolilborínico ((o-tol)B(OH)2) forma la oxazaborolidina quiral 14, que se transforma en el catalizador 8 por reacción con el ácido triflimida ((CF3SO2)2NH).
Esquema 3
La acción catalítica de 8 se inicia con la coordinación entre el oxigeno carbonílico del acrilato y el átomo de boro del catalizador. Este proceso genera el intermedio 15 (véase esquema 4).
N
B O
H H
Me O
OR
N
B O
H H
Me
O OR
16 (E. T.endo)
COOR
Tf2N Tf2N
15
17 5
ROOC
H ROOC
Esquema 4
La disminución de la densidad electrónica del doble enlace atrae al anillo aromático en cis mediante una interacción π−π dador-aceptor, y tiene como resultado el bloqueo estérico de la cara Si del acrilato. La aproximación endo del butadieno a la cara Re del éster genera el estado de transición 16, que conduce a la formación del ciclohexenocarboxilato 5.
2. Yodolactamización intramolecular: síntesis de la yodolactama 8
La reacción de yodolactamización se consiguió mediante la aplicación del método de Knapp. Para ello la amida 4 se trató con 2.2 equivalentes de trietilamina, en pentano seco, y 2.2 equivalentes de trifluorometanosulfonato de trimetilsililo. Estas condiciones generaron la amida N,O-bis-sililada 18 (esquema 5).6
Esquema 5
6
La reacción de 18 con 2.2 equivalentes de yodo molecular forma el catión yodonio 19, que es atacado intramolecularmente para dar lugar al yodo-intermedio bicíclico 20. Este compuesto se transforma en la N-sililyodolactama 21, la cual, mediante hidrólisis, proporciona la yodolactama 8.
3. Síntesis de la bromolactama 10
La bromolactama 10 se preparó mediante reacción de la lactama insaturada 9 con N-bromosuccinimida en condiciones radicalarias. Para ello, la reacción se llevó a cabo en presencia de cantidades catalíticas de azo-bis-isobutironitrilo (AIBN, esquema 6). 9 N N NC CN AIBN calor
NC N N
2 + a) Iniciación N O O Br NBS NC
+ NC Br N
O O + b) Propagación BocN O H H N O O + BocN O H NH O O + BocN O H H BocN O H H 1) 2) 1) 2) N O O Br + BocN O Br N O O + 10 I II II 22
22 23 24
24 25
24
El proceso radicalario se inicia con la escisión homolítica de la molécula de AIBN, lo que genera nitrógeno molecular y radicales isobutironitrilo 22 (primera reacción de la etapa de iniciación, véase esquema 6). A continuación, el radical isobutironitrilo reacciona con la N-bromosuccinimida para formar el bromoisobutironitrilo y el radical succinimido, que es el que se encarga de propagar la reacción radicalaria. De hecho, en la primera reacción de la etapa de propagación, el radical succinimido abstrae un átomo de hidrógeno de la posición alílica de la lactama insaturada 9, lo que genera succinimida y el radical I. Este radical deslocaliza el electrón desapareado, y se describe adecuadamente con la contribución de las estructuras resonantes I y II. De hecho, la estructura resonante
II, que coloca al carbono radicalario lejos del efecto electrón-atrayente del grupo
carbonilo, debe contribuir más al híbrido de resonancia. En la segunda reacción de la etapa de propagación el radical alílico reacciona, regioselectivamente, con NBS, mediante la participación de la estructura resonante II. La bromación también es estereoselectiva, y se produce desde el lado estéricamente más accesible para dar lugar al producto bromado 10 y al radical succinimido, que inicia un nuevo ciclo de halogenación.
4. Síntesis del dieno éster 2
Esquema 7
5. Síntesis de la aziridina 1
AcN
BocHN COOEt
1 2
BocHN COOEt
5 mol% SnBr4
BNA, CH3CN
-40ºC, 4h
(75%) BocHN COOEt
NHAc Br
11
n-Bu4NBr
KHMDS, DME
-20ºC, 10 min (82%)
de bromo de la N-bromoacetamida coordinada 26, para dar lugar al catión bromonio 27 y al azaenolato de estaño 28. En la siguiente etapa mecanística 28 ataca regioselectivamente al puente de ión bromonio para formar el bromocompuesto 11 y regenerar el catalizador.
La regioselectividad se basa en el ataque nucleofílico preferencial a la posición alílica, más reactiva, del catión bromonio cíclico. Lo que no queda claro, ni tampoco hay ninguna explicación al respecto en el trabajo original, es por qué el ataque nucleofílico del dienoéster 2 a 26 se produce desde la cara inferior, ocupada por el grupo NHBoc, que debería ser estéricamente menos accesible que la cara superior. 2 BocHN COOEt BocHN COOEt N Br 11 O
H3C N
Br H + BocHN COOEt Br HN O CH3 25 28 27 2 BocHN COOEt SnBr4 O
H3C N
Br H Br4Sn
26
Br4Sn
H O
CH3
+ SnBr4
Esquema 8
AcN
BocHN COOEt
1
n-Bu4NBr N
Me3Si
K SiMe3
+ KBr + Me3Si N SiMe3
BocHN COOEt
N Br
11
H COCH3
N Me3Si SiMe3
+ BocHN COOEt N Br N H Me3Si SiMe3
+
+ n-Bu4NBr
1)
2)
3)
n-Bu4N
n-Bu4N
n-Bu4N
n-Bu4N
O CH3 BocHN COOEt N Br O CH3 28 29 30 31 30 29 Esquema 9
La reacción de metátesis genera la base 29, más reactiva que el KHMDS, puesto que el contraión de la hexametildisililazida es el voluminoso catión tetra-n-butilamonio, lo que se traduce en la formación de un par iónico muy poco coordinado. La reacción ácido-base entre 29 y la bromoacetamida 11 forma 30, la base conjugada de aquélla. Por último, la reacción tipo SN2 intramolecular desplaza al anión bromuro y forma la aziridina 1 junto con bromuro de tetra-n-butilamonio, que no se consume en el proceso.
6. Apertura nucleofílica del anillo de aziridina: síntesis de 12
se inicia con la coordinación ácido-base de Lewis entre el átomo de nitrógeno de la aziridina y el triflato cúprico. Esta interacción aumenta la reactividad del anillo aziridínico, al colocar una carga positiva sobre el átomo de nitrógeno. De este modo, una especie débilmente nucleofílica, como el 3-pentanol, es capaz de atacar a la especie reactiva 32, para dar lugar a 12, precursor de oseltamivir. La apertura del anillo de aziridina es estereoespecífica, puesto que es de tipo SN2, ya que el alcohol ataca desde el lado opuesto al grupo saliente, y también es regioselectiva, porque el nucleófilo ataca al átomo de carbono aziridínico que ocupa la posición alílica.
SÍNTESIS DE OVALICINA
Aislamiento: La ovalicina se ha aislado de cultivos del hongo Pseudorotium ovalis
Stolk
Actividad biológica: La ovalicina es una potente antiangiogénico. A diferencia de
una célula normal, una célula cancerosa es genéticamente inestable, por lo cual se multiplica sin precisión. A medida que el tumor crece, esta infidelidad genética da como resultado muchas subpoblaciones de células con características biológicas diferentes. Un tratamiento anticanceroso, sea mediante quimioterapia o radiación, matará la mayoría de los mil millones de células en cada centímetro cúbico de tejido tumoral. Pero, invariablemente, algunas células resistirán el tratamiento. Después de eliminar las células sensibles al tratamiento, las células resistentes pueden dividirse rápidamente para regenerar un tumor que es inherentemente resistente a la terapia.
Retrosíntesis
El análisis retrosintético de la ovalicina se inicia con una operación de intercambio de grupo funcional (IGF). Esta operación conduce al epoxidiol 1, que se obtendrá por adición del alquenil-litico 3 a la epoxiciclohexanona 2 (esquema 1).7 Este compuesto derivará del cis-ciclohexanodiol 4, que se obtendrá del intermedio ciclohexénico 5 mediante un proceso de dihidroxilación. El anillo oxiránico que contiene 5 se construirá mediante una reacción de sustitución nucleofílica intramolecular en la bromohidrina 6, que procederá del compuesto ciclohexénico 7 (Xq=auxiliar quiral). Finalmente, la desconexión retro-Diels-Alder del anillo ciclohexénico conduce al 1-alcoxi-1,3-butadieno 8 (dieno) y a la bromoacroleina 9 (dienófilo).
Esquema 1
Síntesis 1. Síntesis de la epoxiciclohexanona 2
7
La construcción de la ciclohexanona 2 tenía como paso clave la preparación del compuesto ciclohexénico 7 mediante una reacción de cicloadición de Diels-Alder que tenía que ser enantioselectiva a fin de obtener el compuesto 7 en su forma ópticamente activa. Para ello se recurrió a la metodología de Trost que utiliza dienos quirales por esterificación con el ácido O-metilmandélico 10. Así, la reacción de este ácido con DASF generó el fluoruro de ácido 11, el cual, por reacción con 1-trimetilsililoxi-1,3-butadieno 12 en presencia de fluoruro de tetra-n-butilamonio, condujo al dienoéster 8 (esquema 2).
Esquema 2
cicloadición de Diels-Alder se llevó a cabo por reacción del dieno quiral 8 con la bromoacroleina 9, en presencia de BF3·Et2O, y proporcionó el cicloaducto 7 con buena selectividad endo (8:1) y con un rendimiento químico del 75% (véanse comentarios). La eliminación del auxiliar quiral mediante saponificación con K2CO3 en metanol provocó la descomposición del material de partida, por lo que se recurrió a la eliminación reductiva con el complejo BH3·NH3. Con este reactivo se obtuvo el diol 6 y se recuperaba el 90% del auxiliar quiral en su forma de alcohol. La reacción de 6 con el dimetilacetal de p-metoxibenzaldehído llevó al acetal 13, que se convirtió en el alcohol 14 por apertura reductiva regioselectiva del anillo acetálico con DIBAL en diclorometano. El compuesto oxiránico 5 se obtuvo en este punto de la síntesis mediante reacción tipo SN2 intramolecular de 14 inducida por metóxido sódico. La subsiguiente reacción de dihidroxilación condujo al diol 4, que se sililó selectivamente en el hidroxilo en C4, estéricamente menos congestionado. El compuesto 15 obtenido en el proceso de sililación, mediante O-metilación seguida de PMB desprotección con DDQ en diclorometano acuoso, se convirtió en el ciclohexanol 17, que proporcionó la cetona 2 por oxidación con el reactivo de Dess-Martin.
2. Preparación del bromuro de alquenilo 26, precursor del alquenil-litico 3
que proporcionó el bromuro de alquenilo 26 con un rendimiento del 70% (véanse comentarios).
Esquema 3
3. Pasos finales
consiguió por epoxidaciónestereoselectiva de 1 con t-butilhidroperóxido en presencia de acetilacetonato de vanadilo.8
Esquema 4
Comentarios
1. Cicloadición Diels-Alder asimétrica: empleo de la metodología de Trost
Como se acaba de explicar, la reacción clave en la síntesis de la ovalicina fue la obtención del producto de cicloadición 7 mediante la aplicación de la metodología de Trost. Sin embargo, antes de recurrir a esta metodología se intentó
8
conseguir el producto de cicloadición Diels-Alder mediante el empleo de los catalizadores quirales que se indican en el esquema 5.
Esquema 5
En la tabla 1 se resumen los resultados obtenidos en los ensayos de cicloadición de la bromoacroleína 9 con los dienos indicados en la misma.
Tabla 1
Entrada Cat. Dieno T(ºC) Tiempo (h) Rto(%) ee(%)
1 I OBz
29
4 18 42 56
2 I OTBS
30
-78 1.5 73 <10
3 II OBz
29
4 18 41 45
4 III OTBS
30
-78 6 44 <10
5 III OPMB
31
-30 5 58 <10
6 IV OBz
29
Los mejores resultados se obtuvieron con los catalizadores de Keck (cat. I) y Mikami (cat. II), que proporcionaron el correspondiente producto de cicloadición con el dieno 29 con 56 y 45% de exceso enantiomérico (entradas 1 y 3). Con el dieno 30 y el catalizador de Keck la reacción no fue enantioselectiva (entrada 2), como tampoco lo fue cuando se empleó como catalizador la oxazaborolidina de Corey (cat. III, entradas 4 y 5) o el catalizador de MacMillan (cat IV, entrada 6). Los resultados de tabla 1 indican que la gran densidad electrónica que contiene el sistema diénico de 30 y 31 hace innecesaria la catálisis, mientras que el dieno 29, electrónicamente pobre, si que reacciona bajo la influencia del catalizador, aunque con baja inducción asimétrica por parte de éste.
Una de las metodologías que permite conseguir reacciones Diels-Alder enantioselectivas es la que utiliza auxiliares quirales en el dieno. Esta metodología está mucho menos extendida que la que utiliza auxiliares quirales unidos al dienófilo, debido fundamentalmente a la dificultad en la instalación del auxiliar quiral en el sustrato diénico. Otro factor que hay que tener en cuenta, si se emplean auxiliares quirales en el dieno, es el punto de unión de aquellos al sustrato diénico. Si el auxiliar quiral está unido al carbono C2, la eventual formación de mezclas de isómeros rotacionales, como los que se indican en el esquema 6, puede dar lugar a un bajo nivel de enantiocontrol en el proceso de cicloadición. El inconveniente anterior se puede eliminar con el empleo de auxiliares quirales que presenten simetría C2, puesto que en estos casos los dos isómeros rotacionales son idénticos
(Esquema 6).
Esquema 6
Esquema 7
Si el auxiliar quiral tiene simetría C2 y está unido al carbono C1 los dos
rotámeros son idénticos, en caso contrario existirán, en el equilibrio conformacional, dos isómeros rotacionales de desigual energía (esquema 8).
Xq
auxiliar quiral con simetría C2
desplazamiento del equilibrio conformacional en favor del rotámero con menores interacciones estéricas R
R Xq R R Xq
H
H H H
1 2
3 4
1 2
3 4
1 2
3 4 Auxiliares quirales en C1
Esquema 8
En 1980, Trost y colaboradores publicaron el empleo de ésteres de ácido O-metilmandélico en reacciones de cicloadición Diels-Alder asimétricas (dienos con auxliar quiral en C1).9 En la tabla 2 se resumen las diastereoselectivades y los rendimientos químicos conseguidos en algunas de estas cicloadiciones.
9
Tabla 2
R Temp. (ºC) Rto (%) ds (%)
H -20 98 82
H -78 46-94 94
Me -78 46-94 98
Se han propuesto dos modelos estereoquímicos para explicar la selectividad
π-facial del auxiliar quiral de Trost. En el primero de ellos, del propio Trost, y para ésteres derivados de ácido (R)-O-metilmandélico, la interacción π-stacking, entre la parte de dieno y el anillo aromático del ligando quiral, provoca el bloqueo estérico de la cara Si del dieno, siendo la cara Re la que queda expuesta al ataque del dienófilo. Sin embargo, este modelo quedó en entredicho cuando se demostró que un auxiliar quiral con un grupo ciclohexilo en lugar de fenilo, en el que no debería operar la interacción π-stacking, daba lugar a la misma selectividad π-facial. Thornton ha propuesto un modelo basado en una conformación del dieno en el que el grupo fenilo (o ciclohexilo) se coloca perpendicular al plano que contiene el sistema diénico, como se indica en el esquema 9
Esquema 9
De acuerdo con el modelo de Thornton, en el esquema 10 se indica el estado de transición de la reacción de cicloadición Diels-Alder entre el dieno quiral 8 y la bromoacroleina 9.
Esquema 10
2. Reacción de olefinación de Julia-Kocienski
SÍNTESIS DE (±)-PAECILOMICINA A
Aislamiento: La paecilomicina A se ha aislado de la Isaria japonica, un hongo
entomopatogénico que se emplea en la medicina tradicional de China, Corea y Japón. Los hongos entomopatógenos atacan y matan las plagas y los fitopatógenos. Se encuentran en rastrojos de cultivos y en el estiércol y se desarrollan en lugares frescos, húmedos y con poco sol. Al no ser contaminantes, ni afectar a la salud del hombre y de los animales, se emplean en el control de las plagas causadas por insectos.
Actividad biológica: La paecilomicina A es capaz de promocionar, a niveles de
concentración de 10 nM, el crecimiento de neuritas en células PC12 mediante un mecanismo de acción que se basa en el aumento de los niveles de expresión de los factores neurotróficos, un grupo de proteínas naturales que mantienen vivas y sanas las neuronas durante el desarrollo embriológico y durante la etapa de adulto. Muchos factores neurotróficos son claves en la evolución de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Retrosíntesis
En el esquema 1 se indica la retrosíntesis de la paecilomicina A, que se inicia con la desconexión de la función hemiacetálica, lo que conduce a la dihidroxicetona 1 (esquema 1).10 El compuesto 1 presenta una función aldólica, que abarca los carbonos C3-C12, que se podría construir mediante la hidroxilación del sistema enónico que contiene el intermedio 2, que a su vez podría sintetizarse mediante un proceso de deshidrogenación regioselectiva del anillo ciclopentanónico que presenta el compuesto 3. Este intermedio contiene un grupo metilo angular en C5, que se podría instalar mediante la adición conjugada, por
10
ejemplo de un metilcuprato, al sistema enónico del compuesto 4. La desconexión clave del análisis retrosintético se basa en la reacción de ciclación de Pauson-Khand y convierte el compuesto 4 en el enino 5, cuya función alquínica derivaría del aldehído 6. La desconexión del anillo ciclohexénico de este último compuesto, basada en una reacción Diels-Alder, conduce al dieno 7 y al dienófilo 8.
Esquema 1 Síntesis 1. Síntesis del compuesto ciclohexénico 5
con TBAF condujo a un 88% de los compuestos 12/13 en relación 2:1.11 La separación cromatográfica de la mezcla de cicloaductos 12/13, seguida de O-alilación del compuesto 12, dio el alil éter 14, que se transformó en el alcohol protegido 15 mediante reducción de la función éster seguida de sililación. La PMB desprotección, con DDQ en diclorometano acuoso, seguida de oxidación de Swern de la agrupación hidroxilo, llevó al aldehído 6, el cual, mediante homologación de Ohira-Bestmann dio el enino 5.
11
OTMS Me COOEt OPMB OTMS Me EtOOC
+ tol., 145ºC OPMB COOEt
OTMS Me PMBO + 7 9 TBAF, THF 10 min (88%)
OH Me EtOOC OPMB COOEt OH Me PMBO +
(2 : 1) 1. Sep. cromat.
2. CH2=CHCH2Br, NaH,
TBAI, HMPA, THF (85%) O
Me
EtOOC OPMB
2. TBSCl, imid. (100%)
O Me OPMB TBSO CHO O Me TBSO O Me TBSO
2. Swern (90%) K2CO3,MeOH
(85%) 6 15 14 13 12 11 10 5 48 h
1. DIBAL, CH2Cl2(100%)
1. DDQ, CH2Cl2
H2O (84%)
P N2 O Me O EtO EtO H N O O MeO Esquema 2
rendimiento del 61%. La reducción de la función éster con DIBAL, seguida de sililación, condujo al intermedio 15, que se convirtió en el enino 5 mediante la secuencia sintética que se describe en el esquema 3.
Esquema 3
Las reacciones de cicloadición Diels-Alder descritas en los esquemas 2 y 3 demuestran que al aumentar la reactividad del dienófilo (8 más reactivo que 9) se produce un aumento en la proporción de isómero endo. De hecho, la selectividad
endo se mejoró cuando la cicloadición se llevó a cabo con el dienófilo 22, que
Esquema 4
La mejor selectividad endo se consiguió al emplear el dienófilo 27, que proporcionó una mezcla de cicloaductos 28/29 (endo/exo) en relación >20:1, de la cual se obtuvo el isómero mayoritario puro mediante cristalización (esquema 5). El producto de cicloadición 28, por reducción y desililación, se convirtió en el diol 25, que se transformó en el enino 5 mediante la secuencia de reacciones que se indica en el esquema 4.
OTMS
Me CHO Me OTMS
HOC
+ CH2Cl2, 0ºC
OTMS Me HOC + 7 27 28 29 5 TMS TMS TMS
K2CO3, MeOH
(>20 : 1)
OTMS Me HO O Me TBSO 30 1. Cristalización 2. NaBH4, MeOH,
0ºC (72%) TMS (100%) OH Me HO Esquema 4 25 0.5 h (58%)
Esquema 5
2. Síntesis de la cetona tricíclica 3
El paso clave en la transformación del enino 5 en la cetona tricíclica 3 era la reacción de ciclación de Pauson-Khand (véanse comentarios). Este proceso se consiguió por calentamiento de una disolución del compuesto 5, en tolueno a 100ºC durante 22 horas. En estas condiciones se obtuvo la enona tricíclica 31 con un rendimiento del 37% (esquema 6).
Esquema 6
del compuesto 3. Para ello, la enona 31 se redujo estereoselectivamente con NaBH4, en presencia de CeCl3·7H2O a fin de evitar la adición conjugada del anión hidruro. La reacción proporcionó, después de la purificación por cromatografía de columna, un 86% del alcohol 32 y un 8% del isómero α 33 (véanse comentarios). La reacción de ciclopropanación del alcohol alílico 32, con el reactivo de Furukawa generado in situ mezclando Et2Zn y CH2I2, condujo, de forma totalmente estereocontrolada, al compuesto ciclopropánico 34 (53%), que se obtuvo junto con una pequeña cantidad (4%) del compuesto de bis-ciclopropanación 35 y 11% del producto de partida inalterado (véanse comentarios). La oxidación de 34 llevó a la cetona ciclopropánica 35, que se convirtió en la cetona tricíclica 3 mediante reacción con litio metálico disuelto en amoniaco líquido (véanse comentarios).
3. Pasos finales
Finalmente, la paecilomicina A se obtuvo, con un 86% de rendimiento, cuando la eliminación del grupo TBS se llevó a cabo con HF en acetonitrilo.
O Me TBSO H O Me 3 O Me TBSO O Me 2 O Me TBSO O Me O O Me TBSO O Me OH O Me OH OH O Me (±)-paecilomicina A O Me H Me O O
1. LiTMP, TMSCl, THF H2O2,NaOH ac
MeOH, 0ºC (83%)
Li, NH3, THF
HF/CH3CN
(5:95) (86%)
37
39
38
+ -33ºC (63%)
2. Pd(OAc)2, CH3CN (68%)
Esquema 7
Comentarios 1. Reacciones de cicloadición Diels-Alder
El estado de transición que explica la formación del producto mayoritario
endo en las cicloadiciones llevadas a cabo en la síntesis de la paecilomicina A se
indica en el esquema 8:
La síntesis del dieno 7 y de los dienófilos 8, 9, 10 y 11 se indican en el esquema 9.
Esquema 9
2. Reacción de Pauson-Khand
intermedio III, el cual por inserción de una molécula de monóxido de carbono se transforma en el intermedio IV. La eliminación reductora de una unidad de cobalto forma el intermedio V, el cual por disociación del segundo átomo de cobalto conduce a la ciclopentenona como producto de reacción.
Esquema 10
3. Reducción estereoselectiva de la enona 31
ella se aprecia cómo la aproximación endo, desde la cara α inferior de la molécula, presenta menor impedimento estérico que la aproximación alternativa exo.
Esquema 11
4. Reacción de ciclopropanación
O Me
TBSO
H
OH
Et2Zn, CH2I2
benceno
O Me
TBSO
H
OH 34 32
La reacción de ciclopropanación del alcohol alílico 32 se llevó a cabo con el método de Furukawa. Antes de la propia reacción de ciclopropanación el compuesto 32 se trató con n-BuLi, a fin de generar el correspondiente alcóxido lítico y favorecer la coordinación con el átomo de zinc, tal y como se describe en el estado de transición 40 del esquema 12.
4. Apertura reductiva de anillo ciclopropánico
La apertura reductiva del anillo ciclopropánico se consiguió mediante reacción con litio disuelto en amoniaco líquido (esquema 13).
En un primer proceso redox el litio se oxida, generando el catión litio y 1 electrón, que reduce el grupo carbonilo del compuesto 34 con formación del anión radical 41 (esquema 13). Este intermedio experimenta la apertura reductiva del anillo ciclopropánico y forma el anión radical 42. Este proceso está favorecido por la disminución de la tensión angular que se produce en la apertura del anillo ciclopropánico. En un segundo proceso redox, el anión radical 42 acepta un electrón del átomo de litio y forma el dianión dilítico 43. Finalmente, en el quench con cloruro amónico acuoso se provoca la protonación de los centros básicos y la formación del compuesto 3, vía el enol 44. También es muy posible que el centro carbaniónico resulte protonado por el amoniaco antes del quench ácido.
6. Epoxidación de la enona 2
Los enlaces dobles conjugados con grupos electrón-atrayentes son muy poco nucleofílicos y no se pueden epoxidar con perácidos. En su lugar se emplea el anión hidroperóxido, que es el reactivo que se utiliza en la obtención del epóxido
37. En el esquema 14 se indica el mecanismo de esta reacción.
La conformación de mínima energía de la enona 2 muestra una forma doblada para este compuesto (véase esquema 14). Esta situación, en combinación con la presencia del grupo CH2OTBS en la cara inferior del sustrato 2, debe favorecer el ataque nucleofílico del anión hidroperóxido desde la cara superior exo del sistema enónico, como se indica en la estructura 45. La adición conjugada del anión hidroperóxido genera el enolato 46, que forma el anillo oxiránico por expulsión concomitante del anión hidróxido.
6. Apertura reductiva del anillo oxiránico
La apertura reductiva del anillo oxiránico del compuesto 37 se llevó a cabo en condiciones experimentales similares a las que se emplearon en la apertura reductiva del anillo ciclopropánico. De hecho, el mecanismo que explica esta transformación, que se indica en el esquema 15, es también similar al de la apertura reductiva del anillo ciclopropánico.
SÍNTESIS DE PALOMINOL Y DOLABELLATRIENONA
Aislamiento: El palominol y la dolabellatrienona se han aislado de organismos
marinos.
Actividad biológica: La familia de los dolabellanos presenta actividad citotóxica,
antibacteriana y antifúngica.
Retrosíntesis
El esquema retrosintético se describe en el esquema 1, y en él se indica que la dobellatrienona se podría obtener del palominol, el cual procedería de 1 por adición de un compuesto metil-metálico.12
Esquema 1
12
En el sentido retrosintético el anillo ciclopenténico de 1 se podría analizar mediante una operación de expansión de anillo, lo que conduce al intermedio ciclohexánico 2. Quede claro que, en la ruta sintética, 1 se obtendrá a partir de 2 mediante un proceso que deberá implicar la contracción del anillo ciclohexanónico al anillo ciclopenténico. Mediante una operación retrosintética de intercambio de grupos funcionales (IGF) el compuesto bicíclico 2 se convierte en 3, que es desconectable, mediante una operación retro-Diels-Alder, al aldehído acíclico 4. Para acabar el análisis retrosintético baste indicar que 4 se preparará por acoplamiento entre el alquenilestannano 5 y el epoxiacetato alílico 6.
Síntesis 1. Síntesis del estannano 5
La preparación del estannano 5 se indica en el esquema 2. Este proceso se inició con la hidrobromación regioselectiva del alcohol propargílico 7, que fue seguida de O-sililación, lo que condujo al bromuro de alquenilo 8. El acoplamiento Stille de 8 con el hexametildiestaño, en presencia de Pd(PPh3)4, proporcionó 5 (véanse comentarios).
2. Síntesis del epoxiacetato 6
El epoxiacetato 6 se obtuvo a partir de (E,E)-farnesol 9 mediante una secuencia que se inició con la acetilación del grupo hidroxilo. Esta operación fue seguida de reacción del doble enlace más nucleofílico por tratamiento con N-bromosuccinimida en THF acuoso (esquema 3). Este proceso proporcionó la bromohidrina 10, cuyo tratamiento básico provocó el desplazamiento intramolecular del anión bromuro para dar lugar al correspondiente epóxido, con saponificación concomitante del grupo acetoxilo. La acetilación del grupo hidroxilo proporcionó el epoxiacetato 6.
3. Síntesis del intermedio 2: reacción de cicloadición de Diels-Alder intramolecular enantioselectiva
La preparación del compuesto bicíclico 2 se inició con el acoplamiento, catalizado por paladio del alquenilestannano 5 con el acetato alílico 6, lo que condujo al epoxitrieno 11 (véase el esquema 4 y comentarios). La hidrólisis ácida del anillo oxiránico, con HIO4, en presencia de NaIO4, generó un diol que experimentó in situ la ruptura oxidante para dar lugar al trienal 12. La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons de 12 con el anión derivado del acetilfosfonato de dietilo llevó a la tetraenona 13, que se convirtió en el intermedio 14 mediante desililación y oxidación. La enolización cinética de la parte de metil cetona, por reacción con DIPEA a -78ºC en presencia del agente de sililación TIPSOTf, proporcionó el tetraenal 4, el sustrato para la reacción de Diels-Alder. Esta reacción se llevó a cabo en tolueno, a -93ºC, en presencia del catalizador quiral 15. El estado de transición 16 (esquema 4) explica la enantioselectividad del proceso, y en él se aprecia cómo la coordinación del oxígeno carbonílico y del hidrógeno aldehídico, con los átomos de boro y de oxígeno del catalizador, provoca la reorganización del sustrato acíclico y el apantallamiento estérico de la cara Re del dienófilo, con la subsiguiente formación enantioselectiva del compuesto bicíclico 3 (74% de rendimiento químico, 90% ee).
Esquema 4
4. Pasos finales
La conversión del intermedio 2 en los productos naturales se inició con la deshidrogenación del anillo ciclohexanónico (esquema 5). Este proceso se consiguió mediante la aplicación de la metodología de K. C. Nicolaou y col. quienes han demostrado que los silil enol éteres de cetonas se deshidrogenan por reacción con el complejo IBX·MPO (complejo ácido orto-yodoxibenzoico·4-metoxipiridina-N-óxido).13
De acuerdo con el método de K. C. Nicolaou, el compuesto 2 se enolizó con la base NaHMDS en presencia de TMSCl, para formar un silil enol éter que se sometió a la reacción con el complejo IBX·MPO en DMSO, lo que proporcionó la enona 17 (véanse comentarios). La reacción de ésta, en condiciones de transferencia de fase, con azida de trisilo y cloruro de bencil-trietilamonio como catalizador de transferencia, proporcionó la α-azidocetona 18, con un rendimiento global del 62% desde la cetona 2 (véanse comentarios).
El proceso de contracción del anillo ciclohexanónico se inició con la irradiación de una disolución metanólica de la α-azidocetona 18. Esta reacción provocó la eliminación de nitrógeno molecular y la formación del α-cetocarbeno
19 (esquema 5). El carbeno experimentó una transposición de Wolff con la
consiguiente contracción del anillo. El resultado fue la formación de la ciclopentenilcetena 20, que reaccionó con el disolvente (metanol) para dar lugar al éster metílico 21.
La isomerización del doble enlace a la posición conjugada se consiguió por reacción con la base no nucleofílica DBU (1,8-diaza-biciclo(5.4.0)undec-7-eno), y proporcionó el éster α,β-insaturado 1 el cual, por reacción con metil-litio, condujo al palominol sintético.
La dobellatrienona se obtuvo por oxidación alílica del palominol con dicromato de piridinio (PDC). En el esquema 5 se describe el mecanismo de este proceso que se inicia con la formación del cromato 22 el cual, mediante una reacción de transposición [3,3] sigmatrópica, se transforma en el cromato 23. La oxidación del intermedio 23, mediante el mecanismo propio de las reacciones con Cr(VI), conduce finalmente a la dolabellatrienona.
13
