Errores innatos del
metabolismo
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ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) son un grupo de más de 800 enfermedades poco frecuentes causadas por defectos genéticos que comprometen el metabolismo del individuo que los padece. Dentro de los EIM más frecuentes se encuentran los relacionados con el metabo-lismo de moléculas pequeñas, que incluyen las aminoacidopatías, las acidemias orgánicas y los desórdenes del ciclo de la urea. Estos grupos comprenden enfermedades, en su mayoría de presentación temprana, que pueden comprometer seriamente la salud o la vida del individuo, si no se diagnostican y tratan de manera oportuna.
Las aminoacidopatías
Son enfermedades producidas por deficiencia en enzimas o sus cofac-tores involucrados en el metabolismo de aminoácidos o por alteración en proteínas que sirven como transportadores a través de las membra-nas; se han descrito alrededor de 40 aminoacidopatías. Su presentación clínica es altamente heterogénea observándose desde presentaciones agudas neonatales con compromiso sistémico, así como presentaciones crónicas tardías. Su diagnóstico bioquímico se hace determinando el incremento del aminoácido en plasma mediante técnicas cuantitativas, siendo la cromatografía liquida de alta resolución (HPLC) la técnica de referencia. Dependiendo del tipo de aminoacidopatía y de la magnitud del defecto enzimático, algunos pacientes responden muy bien al trata-miento en tanto que otros no. En los respondedores el diagnostico debe ser temprano para instaurar rápidamente el tratamiento con miras a evi-tar lesiones irreversibles para el paciente.
Acidemias Orgánicas.
Son un grupo de enfermedades producidas por una alteración en el me-tabolismo intermediario de aminoácidos, carbohidratos y lípidos, lo que se traduce en el acúmulo de ácidos orgánicos dentro del organismo. En el periodo neonatal cursan con encefalopatía, vómitos, convulsiones, entre otros. Las presentaciones tardías pueden cursar con alteraciones crónicas del SNC así como periodos de crisis metabólicas intermitentes. En el laboratorio es característica la presencia de acidosis metabólica con brecha aniónica aumentada. También pueden presentar
hipera-monemia, hipoglicemia, así como alteraciones del cuadro hemático, pruebas de función hepática y del amonio. El diagnóstico definitivo se basa en la observación de un perfil característico de excreción de ácidos orgánicos en orina mediante cromatografía de gases acoplada a espec-trometría de masas (GC-MS).
Desórdenes del ciclo de la urea
La urea es un compuesto que se sintetiza en el hígado para eliminar en forma no toxica el amoniaco proveniente del metabolismo de los ami-noácidos. Se conocen 6 enfermedades causadas por deficiencia de al-guna de las enzimas involucradas en la síntesis de la urea, en las cuales el amonio no se transforma completamente en urea acumulándose en los fluidos biológicos. Estas enfermedades comprometen severamente el sistema nervioso central produciendo encefalopatía que sin un trata-miento adecuado puede llevar a compromiso sistémico y la muerte del paciente en el periodo neonatal. También se han descrito fenotipos leves que cursan con compromiso crónico e hiperamonemias episódicas. El di-agnóstico de estas enfermedades requiere además de la determinación de amonio, análisis en plasma de aminoácidos y determinación de ácido orótico (que puede ser detectado por cromatografía de gas con espec-trometría de masas (GC-MS)
Todas estas enfermedades comprenden un espectro clínico muy amplio, y en muchos casos las manifestaciones clínicas son comunes a varias de ellas, lo que hace necesario un diagnóstico diferencial entre ellas. Muchas de estas enfermedades tienen tratamiento nutricional por tanto un diag-nóstico temprano puede salvar la vida del paciente y prevenir secuelas irreversibles. Por tanto en un paciente con sospecha de estas entidades además del laboratorio clínico básico, (amonio, glicemia, brecha anióni-ca) se requiere realizar simultáneamente análisis de aminoácidos y ácidos orgánicos.
Tratamiento
La mayoría de las aminoacidopatías, desordenes del ciclo de la urea, y acidemias orgánicas de presentación aguda se consideran emergencias médicas. Su presentación clínica es muy parecida por lo tanto se requiere
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un diagnostico muy rápido que permita darle el tratamiento adecuado y oportuno al paciente.
Una vez diagnosticados su tratamiento es de por vida lo que exige un apropiado monitoreo para hacer los ajustes necesarios en la dieta. Los pacientes ordinariamente sufren descompensaciones en condiciones de alteraciones metabólicas como fiebres diarreas, vómitos, infecciones, cirugías etc., lo que requiere un manejo rápido para evitar complica-ciones que pueden inclusive amenazar la vida del paciente.
CLINICA DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO
El manejo a largo plazo del paciente requiere la intervención de un equi-po interdisciplinario que debe incluir diferentes especialidades médicas como, genetistas, nutricionistas, dietistas, asesoramiento sicológico así como una adecuada comunicación con el laboratorio clínico, para dar apoyo integral al paciente y a la familia. A nivel mundial los EIM en gener-al son manejados por centros o clínicas especigener-alizadas de referencia que permiten en un mismo espacio reunir todos estos especialistas con un muy buen respaldo de laboratorio.
Con el fin de congregar en un solo sitio los diferentes especialistas intere-sados en el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades, en Diciem-bre del año pasado El Hospital Universitario San Ignacio (HUSI) puso al servicio la Clínica de Errores Innatos del Metabolismo (CEIM)). Está clínica es un esfuerzo conjunto del Hospital Universitario San Ignacio y el Insti-tuto de Errores Innatos del Metabolismo (IEIM) de la Pontificia Universi-dad Javeriana. Su principal objetivo es un servicio integral a los pacien-tes afectados por EIM y sus familias y ofrecer a la comunidad médica en general la experiencia e infraestructura disponibles para el diagnóstico y manejo de los EIM.
El HUSI cuenta con servicios especializados de endocrinología pediátrica y de adultos, Genética, Neonatología, Pediatría, Neurología pediátrica y de adultos, oncohematología, ortopedia y en general cerca de 40 espe-cialidades médicas. Por su parte el IEIM y el Laboratorio Clínico de Errores Innatos del Metabolismo desde hace más de 17 años se ha enfocado en el análisis especializado de metabolitos marcadores observados en los EIM, consolidándose en un Centro de Diagnóstico, Tratamiento e Investi-gación y Formación en Errores Innatos del Metabolismo.
La Clínica ofrece los servicios que se requieran para la apropiada atención del paciente, bien sea servicios de especialistas, laboratorio, nutrición, psicología, o los servicios integrales de manejo del paciente que pueden
resultar mucho más costo- efectivos y sobretodo, adecuados al tipo de manejo que requieren estos pacientes. A los pacientes de fuera de Bo-gotá la Clínica, una vez hecho el diagnóstico, los seguirá apoyando a través de una estrecha comunicación con el pediatra o médico tratante.
Apoyo Diagnóstico
Análisis de Aminoácidos
El diagnostico de las aminoacidopatías en nuestro laboratorio y en otras partes del país se ha hecho hasta ahora por cromatografía de capa fina. Este método es útil como prueba de primera línea, sin embargo no per-mite la separación de los 20 aminoácidos de interés, en cambio se obser-van grupos de dos o tres aminoácidos en una sola banda. Además, en los desórdenes del ciclo de la urea es necesario poder medir la disminución de aminoácidos como la arginina y citrulina, lo cual no se ve claramente en la cromatografía de capa fina.
Recientemente, el Hospital Universitario San Ignacio ha adquirido para la Clínica de Errores Innatos del Metabolismo un equipo de cromato-grafía líquida de alta resolución (HPLC) Biochrom 30+ el cual constituye un instrumento esencial para el diagnóstico de las aminoacidopatías; permitiendo completar el panel de análisis bioquímicos necesarios para el diagnóstico diferencial de las enfermedades que pertenecen a estos tres grupos.
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Nuestro método permite la identificación de 42 compuestos entre ami-noácidos y derivados de amiami-noácidos que permiten el diagnóstico del grupo completo de aminoacidopatías (alrededor de 50 enfermedades) dentro de las que se encuentran enfermedades como la fenilceton-uria, enfermedad de orina con olor a jarabe de Arce, tirosinemia, hiper-glicinemia no cetócica, homocistinuria entre otras. Adicionalmente, la determinación de la Ornitina, Arginina y Citrulina, permite detectar los desórdenes del ciclo de la urea. La determinación cuantitativa de glicina, leucina, isoleucina, valina conjuntamente con los metabolitos que se de-ben observar en la cromatografía de gases con espectrometría de masas, sirven para completar el perfil bioquímico de las acidemias orgánicas.
En este cromatograma realizado en plasma en nuestro laboratorio, aparecen los 42 compuestos que se pueden evaluar con esta técnica en todos los fluidos biológicos.
Análisis de Ácidos Orgánicos
Para el análisis de Ácidos Orgánicos por GC-MS contamos con un Cro-matógrafo de Gases HP 6890 acoplado a un Espectrómetro de Masas HP 5973, que permite un análisis semicuantitativo en orina de más de 100 compuestos. Esta técnica permite el diagnóstico y manejo de las Acide-mias Orgánicas. La interpretación es manual lo que garantiza el análisis de un amplio perfil permitiendo el diagnóstico del grupo completo de acidemias orgánicas (alrededor de 50 enfermedades). Adicionalmente esta técnica permite la identificación de compuestos útiles para el di-agnóstico de otras patologías como succinilacetona (tirosinemia), ácido orótico (desordenes del ciclo de la urea), ácido homogentisico (Alcapto-nuria), entre otras.
Perfil Aminoácidos BIOCHROM 30+
Perfil cromatográfico NORMAL de ácidos orgánicos en orina Perfil cromatográfico de ácidos orgánicos en orina correspondiente a una ACIDEMIA METILGLUTACÓNICA
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Cabe resaltar que el Laboratorio Clínico de Errores Innatos del Metabo-lismo es el único laboratorio del país que cuenta con GC-MS y HPLC con dedicación exclusiva al diagnóstico de estas patologías, además cuenta con personal especializado y con amplia experiencia en el diagnóstico de EIM. (Ver graficas).
Por su parte, la Clínica de Errores Innatos es la primera institución nacion-al en brindar la oportunidad de renacion-alizar el diagnóstico rápido y confiable para la mayoría de los EIM de moléculas pequeñas, brindando así a los pacientes con EIM la oportunidad de acceder a un diagnóstico y trata-miento adecuado, dentro de los límites de tiempo aconsejados según las recomendaciones internacionales para el diagnóstico y tratamiento de las acidemias orgánicas, aminoacidopatías y desordenes del ciclo de la urea.
Otros Servicios
En nuestro portafolio de servicios encontrarán un panel amplio de análi-sis bioquímicos para el apoyo diagnóstico de otros EIM, dentro de los que
se encuentran: análisis de lactato y piruvato (Enfermedades Mitocondria-les), un amplio panel de determinaciones enzimáticas en leucocitos (En-fermedades de depósito lisosomal), determinaciones urinarias de glicos-aminoglicanos (para Mucopolisacaridosis), estudios en biopsia hepática de estructura y cuantificación de glucógeno y determinación de Gluco-sa-6-fosfatasa (Enfermedades de depósito de glucógeno), análisis de áci-dos grasos de cadena muy larga – VLCFA (Enfermedades Peroxisomales). Adicionalmente tenemos contacto con múltiples centros a nivel mundial para la remisión de exámenes especializados no disponibles en el país.
Calidad de los Servicios
Nuestro laboratorio está afiliado al Programa de Control de calidad de la Red Europea de Errores Innatos del Metabolismo (ERNDIM) para ácidos orgánicos, mucopolisacaridos, y enzimas lisosomales y próximamente nos afiliaremos al de aminoácidos. Con ello buscamos garantizar la confi-abilidad en nuestros exámenes y dar el mejor servicio posible a nuestros pacientes y a las entidades que nos remiten pacientes. Estos datos están a disposición de nuestros usuarios y de las entidades de salud.
Oportunidad en el Servicio.
La determinación de aminoácidos y ácidos orgánicos se consideran como pruebas de urgencia por lo tanto su tiempo de reporte, idealmente, no debe ser superior a 48 horas en pacientes en estado critico. En la hiper-glicinemia no cetosica y en los desórdenes del ciclo de la urea se requiere la determinación de aminoácidos en plasma y liquido cefalorraquídeo. Estas pruebas se deben hacer con la misma metodología en muestras tomadas al mismo tiempo.
En nuestro laboratorio el tiempo de oportunidad de resultados es de cin-co días, pero en caso de urgencia que se requiera el resultado de forma prioritaria para aquellos pacientes en seguimiento, que no están en crisis con un tiempo de oportunidad menor al ofertado con previa solicitud y justificación expresa de la entidad remitente, se procesaría con un incre-mento en la tarifa del 50%.
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Nuestra Experiencia
Número total de muestras analizadas para aminoácidos y ácidos orgánic-os (TOTAL), muestras con resultadorgánic-os anormales (POSITIVOS) y diagnósti-cos realizados (CONFIRMADOS) durante los dos últimos años.
Acidemia 3-OH-3ME-glutárica Acidemia Glutárica I Acidemia Glutárica II Acidemia Butírica Acidemia Isovalérica Acidemia Metilmalónica Acidemia Piroglutámica Acidemia Propiónica Acidemia Cadena media Defecto del ciclo de Krebs 3-Metilcrotonilglicinuria
Deficiencia de oxoacil CoA deshidrogenasa Deficiencia de Succinil-CoA Transferasa Deficiencia de Acil CoA deshidrogenasa Deficiencia de Beta cetotiolasa Deficiencia de Acetoacil CoA tiolasa Acidosis Láctica
Aciduria 4-OH Butírica
Enfermedad de orina con olor a jarabe de arce (MSUD) aciduria mevalonica
aciduria 3 metilglutaconica Hawkinsinuria
def. de HMG CoA liasa Alcaptonuria 2 12 2 1 24 18 1 18 1 6 2 1 2 5 3 1 16 1 7 1 2 1 2 1 Perfil cromatográfico de ácidos orgánicos en orina correspondiente a una ACIDEMIA METILGLUTACÓNICA
ACIDEMIAS NUMERO DE CASOS QUE
HEMOS DIAGNOSTICADO DESDE 1987 AL 2013
Instituto de Errores Innatos del Metabolismo:
Cra.7 # 43-82. Pontificia Universidad Javeriana. Ed. Jesús Emilio Ramirez (53). Laboratorios 305A-303A.
Teléfono (571)3208320. Extensión 4099 - 4086 - 4140. Fax: (571) 3208320 ext. 4099. Bogotá – Colombia.
Yudi Andrea Ardila, Bacterióloga. Esp. Inmunología Clínica. [email protected]
Nina Pulido, Bacterióloga. Esp. Bioquímica Clínica. [email protected]
Luis Alejandro Barrera, PhD. [email protected]
Laboratorio Clínico Hospital Universitario San Ignacio
Cra. 7 # 40-62. Laboratorio Clínico. Segundo Piso. Teléfono (571) 5946161. Extensión: 2409
Sandra Milena Cardona, Bacterióloga. Esp. Sección Portafolio y Costos: [email protected]
