ESPAÑA 51
Int. Cl.7:A61K 38/11 A61K 9/08 A61K 47/12 12
TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T3
86
Número de solicitud europea:01901008 .1
86
Fecha de presentación:10.01.2001
87
Número de publicación de la solicitud:1255557
87
Fecha de publicación de la solicitud:13.11.2002
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Título:Preparación farmacéutica estable, que puede ser utilizada por vía nasal, oral o sublingual que contiene desmopresina.
30
Prioridad:16.02.2000 AT 2332000
45
Fecha de publicación de la mención BOPI:
01.07.2004
45
Fecha de la publicación del folleto de la patente:
01.07.2004
73
Titular/es:Gebro Pharma GmbH Bahnhofbichl, 13
6391 Fieberbrunn, AT
72
Inventor/es:Scheidl, Helmut; Hantich, Gerhard;
Hesse, Ernst y Zapf, Thomas
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Agente:Ungría López, Javier
Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
ES
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN
Preparación farmacéutica estable, que puede ser utilizada por vía nasal, oral o sublingual que contiene desmopre-sina.
La invención se refiere a una preparación farmacéutica estable para aplicación nasal, oral o sublingual en el pa-ciente, en forma de una solución líquida, en particular acuosa, de desmopresina como principio activo, conteniendo esta solución líquida un agente osmótico y un tampón que mantiene el valor pH dentro de un intervalo de 4 a 6, preferentemente de aproximadamente 5.
La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina-vasopresina) es una hormona péptida que tiene un intenso efecto tera-péutico. Por ese motivo, en las preparaciones farmacéuticas líquidas suele estar presente por lo general en concentra-ción pequeña. Para asegurar la eficacia de la preparaconcentra-ción es preciso proceder a una estabilizaconcentra-ción con el fin de reducir al mínimo la descomposición química y microbiana. Para esto ya se ha propuesto (patente US 5.482.931 A ó WO 95/01185) emplear cloruro de benzalconio como conservante, y un tampón adecuado que mantenga el valor pH de la composición acuosa entre 4 y 6, preferentemente en aproximadamente 5. La mejor estabilización de la desmopresina se puede conseguir empleando como tampón un acetato. Ahora bien esto no es satisfactorio en la práctica ya que el ácido acético tiene un olor desagradable. Por eso en los puntos de bibliografía citados se ha propuesto también un sistema tampón a base de fosfato-citrato, siempre en combinación con cloruro de benzalconio como conservante, del que se dice también que impide la adsorción en las paredes vasculares.
La invención se plantea como objetivo seguir mejorando la estabilización del principio activo desmopresina en una preparación farmacéutica de la clase citada inicialmente y hacer esto con independencia del empleo o de la clase de conservante.
Las investigaciones han mostrado sorprendentemente que las ventajas perseguidas se pueden conseguir sin ningún problema empleando como tampón el ácido málico, sin que ello suponga tener que asumir otros inconvenientes. Una preparación farmacéutica de la clase objeto de la invención contiene por lo tanto desmopresina como principio activo, en particular en concentración reducida, además ácido málico para la estabilización de la desmopresina y como tampón para ajustar el valor pH a un intervalo de 4 a 6, preferentemente de aproximadamente 5, así como un aditivo adecuado como agente osmótico. Con respecto a la presente invención, el ácido málico tiene por lo tanto una función doble: por una parte constituye el tampón para ajustar el valor pH, y por otra parte asegura la estabilización de la desmopresina.
La aplicación farmacéutica de la preparación objeto de la invención se encuentra principalmente en el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético, en particular enuresis nocturna y diabetes insipidus. Por otra parte también es posible el tratamiento de enfermedades hemáticas como por ejemplo, la hemofilia A, el síndrome de Willebrand-Jürgens y las hemorragias postoperatorias.
Por lo general basta con emplear el tampón de ácido málico con una concentración reducida, preferentemente en el intervalo de 1 a 5 mM, en particular de aproximadamente 2,5 mM. El ácido málico puede estar presente en este caso como racemato, lo que resulta conveniente desde el punto de vista económico, pero también se pueden emplear las formas D o L, también en combinación entre ellas o con el racemato.
Como agente osmótico es adecuado el cloruro sódico en la forma conocida.
Además del ácido málico se pueden emplear otros tampones, por ejemplo, acetato/ácido acético, sin que por ello sufran las ventajas del ácido málico.
Es especialmente ventajoso que la preparación objeto de la invención se pueda mantener libre de conservantes sin que por ello sufra la estabilización del principio activo desmopresina. Por lo tanto se puede evitar la germinación de la solución de desmopresina en el sistema de ácido málico mediante un envasado aséptico y/o mediante la adición de sustancias antimicrobianas.
La preparación objeto de la invención es adecuada para aplicación nasal u oral o sublingual.
Otras características y ventajas de la invención se deducen de la descripción de los siguientes ejemplos de realiza-ción o de los ensayos comparativos:
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Para la preparación de las soluciones de desmopresina empleadas en los siguientes ensayos (en cada caso 1 l), se siguió en general el siguiente procedimiento:
a) Pesada inicial de 989,15 g agua destilada ad. inj. en un vaso Becher de 1 l. b) De éstos, echar aprox. 30 g agua destilada en un vaso Becher para enjuagar.
c) En el restante agua destilada de a) se disolvieron, agitando con un agitador magnético, 9,115 g de cloruro sódico Farm. Eur. purísimo y el tampón empleado (en el caso de ácido málico 0,335 g). Los recipientes de pesada inicial se enjuagaron respectivamente con unos 5 g de agua destilada de b).
d) Agitando, se añadió la cantidad respectiva empleada de acetato de desmopresina 100% (pesada inicial real), y se enjuagó el recipiente de pesada inicial dos veces con aprox. 5 g de agua destilada.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
f) El valor pH se ajustó con 4,2 ml de solución 1-normal de NaOH al valor pH válido para la formulación respectiva (generalmente 5,0 ± 0,2).
g) 1003,0 g de solución final equivalen a 1000 ml.
h) El filtrado estéril de la solución final se realizó mediante un filtro estéril Millipak. Las sustancias respectivas utilizadas fueron adquiridas de los siguientes fabricantes:
Investigación comparativa de la estabilidad de la desmopresina
Para ello se empleó por una parte una solución conforme al estado de la técnica (formulación núm. 3), y por otra parte una formulación conforme a la invención (formulación núm. 1). Las dos formulaciones se almacenaron respecti-vamente a 25ºC y 50ºC durante un período de 10 meses cada una, y a continuación se analizaron en cuanto al contenido de los productos de descomposición G1, G2, G3 y G4. Se trata de los siguientes productos de descomposición:
G1 - Desmopresina del ácido 5-asparagínico G2 - Desmopresina del ácido 4-glutamínico G3 - Desmopresina 9-glicina
G4 - Isómeros de desmopresina del ácido 5-asparagínico
Los valores indicados en la tabla siguiente indican los productos de descomposición referidos a la desmopresina (en % A/A, es decir porcentaje superficial referido al principio activo):
Como puede verse por la comparación de los valores obtenidos de los cuatro productos de descomposición de la desmopresina, el sistema tampón a base de ácido málico permite obtener una estabilidad considerablemente su-perior del principio activo desmopresina que el sistema tampón a base de citrato-fosfato, y esto tanto después del almacenamiento de las soluciones a temperatura ambiente como en condiciones de estrés.
Estabilidad de la desmopresina en el tampón de ácido málico
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valores de contenido de desmopresina y a la suma superficial de los productos de descomposición antes mencionados, G1, G2, G3 y G4, indican que la desmopresina tiene su mejor estabilidad en el intervalo de pH = 5,0.
Se investigaron por lo tanto soluciones isotónicas de desmopresina conforme a las formulaciones 1 y 2, cuyas formulaciones por lo tanto tenían como tampón ácido málico con una concentración de 2,5 mM ó 25 mM. El valor pH de ambas preparaciones era de 5,0. Las dos soluciones de desmopresina se almacenaron durante 2 meses en frascos de vidrio a 40ºC. A continuación se efectuó la determinación de la desmopresina y de los productos de descomposición, desmopresina 9-glicina y desmopresina del ácido 5-asparagínico (G1).
El resultado aparece expresado en la siguiente tabla como proporción entre el producto de descomposición y la desmopresina, normalizado a la formulación con la menor proporción de masas.
Como puede verse por los datos, sorprendentemente la desmopresina presenta en el tampón de ácido málico diluido una cantidad considerablemente menor de productos de descomposición, es decir mayor estabilidad.
Estabilidad de la desmopresina en función de la forma quiral del ácido málico
Se prepararon las formulaciones núms. 1, 11 y 12. Después de almacenar estas soluciones durante 2 y 4 semanas a 65ºC en recipientes de vidrio de la clase hidrolítica 1 se analizaron en cuanto al contenido de desmopresina y a la cantidad de productos de descomposición.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
La suma de los productos de descomposición contiene: Desmopresina del ácido 5-asparagínico,
Desmopresina del ácido 4 glutamínico Desmopresina 9-glicidina
Isómeros de desmopresina del ácido 5-asparagínico.
Como se puede deducir de los datos, la forma quiral del ácido málico no interviene para nada en la estabilidad de la desmopresina.
Influencia del conservante cloruro de benzalconio para la estabilidad de la desmopresina
Se confrontaron en la investigación las formulaciones núms. 13, 14 y 15, donde en la formulación 14 se redujo el tampón de ácido málico DL en un 20% mol/mol, sustituyéndolo debidamente por tampón de acetato. Para esto se procedió en la forma siguiente:
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La figura 1 muestra la disminución del contenido de desmopresina, la figura 2 el incremento de la suma de pro-ductos de descomposición (G1 a G4), donde en ambas figuras se han representado en el eje x el tiempo t expresado en semanas. Sobre el eje y se ha anotado en la figura 1 el valor en c/c0, en la figura 2 los productos de descomposición en
%, referidos a la desmopresina.
La siguiente tabla muestra las constantes de velocidad calculadas, siendo: c/c0= -kt;
t = 7 semanas = 4233600 s; T = 65ºC.
De los resultados anteriores se puede sacar la conclusión de que la mejora de estabilización de la desmopresina está basada en el tampón de ácido málico y no en la presencia de cloruro de benzalconio, ya que la diferencia de los resultados en las formulaciones 13, 14 y 15 es tan escasa que queda dentro del margen de error experimental y por lo tanto no tiene importancia.
De los resultados anteriores también se puede sacar la conclusión de que incluso en presencia de otra sustancia tampón (como por ejemplo, acetato), el ácido málico estabiliza la desmopresina mejor que lo podrían hacer los sistemas tampón usuales hasta ahora.
Investigación de la estabilidad de la desmopresina en el sistema tampón de ácido málico, en comparación con el sistema tampón de citrato-fosfato:
En este caso se comparó una solución según la formulación núm. 1 con una formulación núm. 3, preparándose una serie de mezclas de estas dos formulaciones con distintas proporciones de mezcla. Estas mezclas se almacenaron durante 4 semanas a 65ºC, y al cabo de 2 y de 4 semanas de almacenamiento se analizaron en cuanto al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4).
Los resultados están resumidos en las dos tablas siguientes, donde los valores correspondientes a los picos se-cundarios están expresados en % (A/A), referidos a la desmopresina y los valores para la desmopresina en µg/ml (correspondiente al porcentaje del valor teórico).
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Valores al cabo de 4 semanas a 65ºC:
Por las tablas anteriores se puede ver que al añadir tampón de ácido málico al tampón de citrato/fosfato se logra una estabilización cada vez mayor de la desmopresina. Esto se manifiesta por el mayor contenido de desmopresina así como por el menor contenido de productos de descomposición de la desmopresina después de 2 ó 4 semanas, respectivamente, de almacenamiento a 65ºC. Por lo tanto también este ensayo muestra la mejor idoneidad del tampón de ácido málico en comparación con sistemas conocidos, para estabilizar químicamente la desmopresina en solución. Investigación de la estabilidad de la desmopresina a diferentes concentraciones
Para ensayar diferentes concentraciones de principio activo (desmopresina) se modificó la formulación núm. 1 en el sentido de que el contenido de 0,100 mg/ml de acetato de desmopresina se sustituyó por un contenido de 2,00 mg/ml (formulación 17) o por un contenido de 0,02 mg/ml (formulación 16). Las soluciones así preparadas se almacenaron durante 4 semanas a 65ºC y se analizaron cada una después de 2 y 4 semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
Tal como muestran los resultados, las formulaciones son suficientemente estables, de manera que se puede variar el contenido de acetato de desmopresina dentro de ciertos márgenes sin que por ello sufra de modo importante la estabilidad de la desmopresina.
Investigación de la estabilidad de la desmopresina en soluciones de ácido málico de diferente concentración
Para ensayar la influencia de la concentración del tampón (ácido málico), se modificó la formulación núm. 1 en el sentido de que la concentración del contenido de ácido málico (2,5 mM) de la formulación núm. 1 se sustituyó por una concentración de 1,0 mM (formulación núm. 18) o por una concentración de 5,0 mM (formulación núm. 19).
Las soluciones preparadas de esta manera se almacenaron durante 4 semanas a 65ºC y se analizaron respectiva-mente al cabo de 2 y de 4 semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
Tal como muestran los resultados, la formulación es suficientemente estable para que se pueda variar la concen-tración del tampón de ácido málico dentro de un cierto marco sin que haya una pérdida esencial de estabilidad en el contenido de desmopresina.
Investigación de la estabilidad de la desmopresina en presencia de diferentes concentraciones de cloruro de benzal-conio
Con el fin de ensayar la influencia de la concentración del conservante, cloruro de benzalconio se modificó la formulación núm. 1 en el sentido de que se cambió el contenido de 0,100 mg/ml de cloruro de benzalconio por un contenido de 0,20 mg/ml (formulación núm. 21), o por un contenido de 0,05 mg/ml (formulación núm. 20).
Las soluciones así preparadas se almacenaron durante 4 semanas a 65ºC, y se analizaron cada una al cabo de 2 y 4 semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
Se obtuvieron los siguientes valores:
Tal como muestran los resultados la formulación es suficientemente estable, de modo que se puede variar dentro de ciertos límites el contenido del conservante cloruro de benzalconio, si es que se desea ese contenido, sin que por ello sufra esencialmente la estabilidad de la formulación.
Investigación de la estabilidad de la desmopresina en presencia del éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico, como conservante:
Para este fin se preparó la formulación núm. 22, que lleva como conservante éster metílico del ácido p-hidroxiben-zoico con un contenido de 0,2%, en lugar del cloruro de benzalconio.
Las soluciones así preparadas se almacenaron durante 4 semanas a 65ºC, y se analizaron cada una al cabo de 2 y 4 semanas con vistas al contenido de desmopresina y sus productos de descomposición (G1 a G4), expresado como suma de las áreas.
Se obtuvieron los siguientes valores:
mues-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
tran que cuando no se pueda utilizar este último, quizá por motivos de compatibilidad, este conservante se puede sustituir por otro conservante.
Cálculo del posible tiempo de propagación
Como ya se mencionó anteriormente, la constante de velocidad para la descomposición de la desmopresina en el sistema tampón objeto de la invención (formulaciones núms. 1, 13) es de 2,98 x 108 s−1 en presencia de cloruro de
benzalconio, y en ausencia de conservantes (formulación 15) es de 3,07 x 108s−1.
La constante de velocidad de la formulación A descrita en la patente US núm. 5.482.931 es de 4,6 x 108s−1. Por
lo tanto la velocidad de descomposición de la desmopresina en el sistema de ácido málico se ha reducido en un factor 1,5, con independencia de la presencia o ausencia del cloruro de benzalconio. Esto significa que la estabilidad, y por lo tanto el posible tiempo de propagación, de la preparación objeto de la invención, se ha incrementado aproximadamente en un 50%, en comparación con una preparación conforme a la mencionada formulación A.
Comparando con la formulación B citada en la bibliografía anterior se obtiene: la constante de velocidad de la descomposición de la desmopresina es de 8,0 x 108s−1 para la formulación B. Por lo tanto, en el sistema del ácido
málico la estabilidad de la desmopresina es 2,6 veces superior que en el sistema de citrato-fosfato, con independencia de la presencia o ausencia del cloruro de benzalconio. De lo que resulta incluso un tiempo de propagación que es más del doble, en el sistema tampón conforme a la invención.
En el sentido de la invención se puede emplear la desmopresina en su forma comercial, es decir pura o en forma de sus sales, por ejemplo, como acetato. Igualmente se puede utilizar el ácido málico en forma comercial, es decir puro o en forma de sus sales usuales, por ejemplo, como sal sódica. Dado que la preparación farmacéutica objeto de la invención es líquida, el ácido málico siempre está presente en forma disuelta.
Si bien el empleo del agua como disolvente constituye la forma de aplicación más generalizada, existe sin embargo la posibilidad de emplear también otros disolventes, en particular alcohol o mezclas de agua con otros disolventes. Igualmente, la preparación objeto de la invención puede contener disolventes residuales en pequeñas cantidades.
Los siguientes ejemplos ilustran la esencia de la invención: Ejemplo 1
Para la preparación de un spray nasal sin conservante para el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas se preparan en un vaso Becher de 5 litros, 4900 g de agua ad. inj. y se disuelven en ella 45,58 g de cloruro sódico, 1,675 g de ácido málico y 0,5 g de acetato de desmopresina, agitando. El valor pH se ajusta mediante NaOH 1 N a un valor pH 5. Se rellena a 5 l con agua. ad. inj. y se envasa esta solución a través de un filtro estéril Millipak en condiciones asépticas en frascos de vidrio marrón de la clase hidrolítica I, y se cierra con cabezas de bomba estériles y los correspondientes adaptadores nasales.
La fabricación y envasado se realiza en recintos farmacéuticos limpios, en condiciones asépticas. Ejemplo 2
Para la preparación de un spray nasal empleando cloruro de benzalconio como conservante, para el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas se preparan en un vaso Becher de 1 litro, 990 g de agua ad. inj. y se disuelven en ella 9,115 g de cloruro sódico, 0,1 g de acetato de desmopresina, 0,1 g de cloruro de benzalconio y 0,335 g de ácido málico. El valor pH se ajusta mediante aprox. 4,2 ml de NaOH 1 N a un valor pH 5, se rellena hasta 1 l, se filtra a través del filtro Millipak y se envasa en frascos de vidrio marrón, y se cierra con cabezas de bomba.
La fabricación y envasado se realiza en recintos de producción farmacéuticos, en condiciones semi-estériles. Ejemplo 3
Un spray sublingual de baja concentración para el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y enfer-medades hemáticas se prepara en la forma siguiente: se preparan 9900 g de agua ad. inj. en un vaso Becher correspon-diente y se disuelven en ella 4 g de acetato de desmopresina, 1 g de cloruro de benzalconio, 91,15 g de cloruro sódico y 3,35 de ácido málico, se ajusta el valor pH a 5,0 y se rellena con agua ad. inj. hasta 10 l. Después del filtrado se envasa en frascos de vidrio marrón de 100 ml y se cierran los envases con las correspondientes caperuzas de plástico.
La fabricación y envasado se realiza en recintos farmacéuticos, en condiciones semi-estériles. Ejemplo 4
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
9,115 g de cloruro sódico y 0,335 g de ácido málico en 950 g de agua ad. inj., se ajusta el valor pH a 5,0 y se rellena con agua ad. inj. hasta 1 l. El envasado se realiza en condiciones semi-estériles en frascos de vidrio marrón de 50 ml, con las correspondientes caperuzas de plástico.
Ejemplo 5
Para la preparación de un sirope administrado por vía oral (empleando éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico como conservante), para el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas, se disuel-ven 100 g de sorbita, 1,5 g de sacarina sódica y 1,6575 g de ácido málico agitando en 4,5 l de agua purificada. A continuación se incorporan a la solución agitando 100 mg de acetato de desmopresina y 10 g de éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico (previamente disuelto en agua caliente) y después de ajustar el valor pH a 5,0 se rellena con agua hasta 5 l. El envasado se realiza en frascos de vidrio marrón de 100 ml de la clase hidrolítica II.
La preparación se realiza en recintos de producción farmacéuticos semi-estériles. Ejemplo 6
Para la preparación de un sirope para aplicación oral (utilizando como conservantes el éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico y el éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico), para el tratamiento de disfunciones del sistema antidiurético y enfermedades hemáticas, se disuelven 60 g de sorbita, 0,9 de sacarina sódica, 60 mg de acetato de desmopresina y 1,005 g de ácido málico en 2,7 l de agua purificada y a continuación se añaden 5,4 g de éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico y 0,6 g de ester propílico del ácido p-hidroxibenzoico (previamente disuelto en agua caliente), se ajuste el valor pH a 5,0 y se rellena hasta 3,0 l con agua purificada, y se envasa en condiciones semi-estériles en los correspondientes frascos de vidrio marrón con cierre de plástico.
Se ha puesto de manifiesto que puede tener lugar una modificación del valor pH si la calidad del vidrio de los envases en los que se realiza el envasado no es suficiente. Por este motivo y dentro del marco de la invención, al preparar un producto farmacéutico que contenga la preparación objeto de la invención, se considera conveniente realizar el envasado en envases de vidrio de la clase hidrolítica I ó II, especialmente cuando es alta la concentración de ácido málico en la solución empleada.
Los contenidos de conservante indicados en los ejemplos anteriores deben considerarse meramente a título de ejemplo. Mediante los ensayos se ha visto que el contenido de cloruro de benzalconio en la preparación puede estar ventajosamente entre 0,05 y 0,20 mg/ml. También es perfectamente posible, dentro del marco de la invención, que el contenido del conservante éster metílico del ácido hidroxibenzoico represente de 1 a 2,5 mg/ml. Se han obtenido valores especialmente convenientes en el intervalo de 1 a 2 mg/ml. El contenido de conservante de éster metílico del ácido hidroxibenzoico puede estar combinado con un contenido de éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico, donde este último contenido se encuentra convenientemente entre 0 y 0,2 mg/ml, preferentemente entre 0,1 y 0,2 mg/ml.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES
1. Preparación farmacéutica estable para su administración a pacientes por vía nasal, oral o sublingual, en forma de una solución líquida de desmopresina como principio activo, conteniendo esta solución un agente osmótico y una solución tampón que mantiene el valor pH en el intervalo de 4 a 6, caracterizada porque para la estabilización de la desmopresina el tampón empleado es ácido málico.
2. Preparación según la reivindicación 1, caracterizada porque el valor pH está aproximadamente en 5.
3. Preparación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la desmopresina está presente en forma de solución acuosa.
4. Preparación según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizada porque el tampón de ácido málico está presente en una concentración de 1 a 5 mM, en particular de aproximadamente 2,5 mM.
5. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el ácido málico está presente como racemato.
6. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la desmopresina está presente en una concentración de 0,005 a 2 mg/ml.
7. Preparación según la reivindicación 6, caracterizada porque para una preparación administrada por vía oral, la desmopresina está presente en una concentración de 0,005 a 0,04 mg/ml.
8. Preparación según la reivindicación 6, caracterizada porque para una preparación administrada por vía nasal la desmopresina está presente en una concentración de 0,02 a 2,0 mg/ml, preferentemente de 0,08 a 1,0 mg/ml, en particular de 0,1 mg/ml.
9. Preparación según la reivindicación 6, caracterizada porque para una preparación administrada por vía sublin-gual la desmopresina está presente en una concentración de 0,4 a 2,0 mg/ml.
10. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque para ajustar la presión osmótica se emplea NaCl.
11. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque además del ácido málico se emplea otro tampón, por ejemplo, acetato/ácido acético.
12. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque está exenta de conservantes. 13. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la preparación contiene 0,05 a 0,20 mg/ml de cloruro de benzalconio.
14. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque la preparación contiene de 1,5 a 2,5 mg/ml, preferentemente de 1 a 2 mg/ml, en particular 2 mg/ml de éster metílico del ácido p-hidroxibenzoico, eventualmente en combinación con hasta 0,2 mg/ml, preferentemente con 0,1 a 0,2 mg/ml, en particular con 0,15 a 0,2 mg/ml de éster propílico del ácido p-hidroxibenzoico.
15. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque contiene 0,1 mg/ml de acetato de desmopresina, disuelto en agua, así como ácido málico DL en una concentración de 2,5 mM y NaCl como agente osmótico, así como eventualmente 0,10 mg/ml de cloruro de benzalconio como conservante, donde el valor pH de la preparación se mantiene aproximadamente en 5.
16. Preparación según una de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque el ácido málico está presente en forma de sal, por ejemplo, de sal sódica, en estado disuelto.
17. Procedimiento para la preparación de un producto farmacéutico que contiene una preparación según una de las reivindicaciones 1 a 16, donde la preparación se presenta en envases de vidrio de la clase hidrolítica I ó II.
18. Producto farmacéutico administrado por vía nasal que contiene una preparación según una de las reivindica-ciones 1 a 16.
19. Producto farmacéutico administrado por vía oral que contiene una preparación según una de las reivindicacio-nes 1 a 16.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
21. Utilización de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento destinado al tratamiento de un paciente que sufra disfunciones del sistema antidiurético tales como enuresis nocturna o diabetes insipidus.
22. Utilización de una preparación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 16 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufra de enfermedades hemáticas tales como hemofilia A, síndrome de Willebrand-Jürgens o de hemorragias postoperatorias.
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales.
