Conducto arterioso restrictivo tras el consumo de acetaminofén

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Revista

Colombiana

de

Cardiología

www.elsevier.es/revcolcar

CARDIOLOGÍA

PEDIÁTRICA

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PRESENTACIÓN

DE

CASOS

Conducto

arterioso

restrictivo

tras

el

consumo

de

acetaminofén

John

J. Araújo

Cardiología,Ecocardiografía,Pediatría,UniversidadNacionalAutónomadeMéxico,InstitutoNacionaldeCardiología

«IgnacioChávez».ServiciodeCardiologíaPediátrica,ClínicaSOMA,Medellín,Antioquia,Colombia

Recibidoel25defebrerode2014;aceptadoel23demayode2014 DisponibleenInternetel22deagostode2014

PALABRASCLAVE

Conductoarterioso persistente; Ecocardiografía; Flujosanguíneo

Resumen Laconstriccióndelconductoarteriosoenlaetapafetalesunfenómeno fisiopato-lógicoanormalquealteralaestabilidadhemodinámicaylafuncióncardiacadelfeto.Conduce adilataciónehipertrofiadelventrículoderecho,aligualquedesarrollodehidropsfetal,que, denosercorregidosatiempo,causancierretotaldelconductoarteriosoymuerteinutero. Laconstriccióndelconductoarteriosoesmásfrecuentedespuésdelasemana31degestación. Comocausantesehainvolucradoelconsumodeantiinflamatoriosnoesteroideosque interfie-renconlasíntesisdeprostaglandinas,indispensablesparamantenerlopermeable.Asímismose hanreportadocasosconelconsumodeacetaminofénoparacetamol,ydeesteroidessistémicos ytópicos,ademásdelaingestióndealimentosricosenpolifenolesyflavonoides.

Sepresentaelcasodeunaprimigestantede27a˜nosdeedady32semanasdegestación,a quienselerealizóecocardiografíafetalacausadearritmiafetal.Dossemanaspreviasalestudio habíaconsumido1gdeacetaminofénporvíaoralcada6horas.Medianteestudio ecocardio-gráﬁcofetalseconstatóconductoarteriosorestrictivo,conanormalidadessobreelventrículo derechoyelarcoductal,lascualesserevirtieronenunlapsodeunasemanaposteriorala supresióndelmedicamento.

KEYWORDS

Patentductus arteriosus; Echocardiography; Bloodﬂow

Restrictiveductusarteriosusfollowingacetaminophenconsumption

Abstract Theconstrictionoftheductusarteriosusinthefetalstageisabnormal pathophysio-logicalphenomenonthataltersthehemodynamicstabilityandfetalcardiacfunction.Itleads tothedilatationandhypertrophyoftherightventricle,developmentofhydropsfetalis,and ifnotcorrectedintimethereiscompleteclosureoftheductusarteriosusandinuterodeath. Theconstrictionoftheductusarteriosusismorecommonafter31weeksgestation.Isinvolved incausingconsumptionnonsteroidalanti-inﬂammatorydrugsthatinterferewiththesynthesis

Correoelectrónico:[email protected] http://dx.doi.org/10.1016/j.rccar.2014.05.003

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ofprostaglandins,whichareindispensabletokeepopen.Alsocaseshavebeenreportedwith theuseofacetaminophenorparacetamol,andsystemicandtopicalsteroids,inadditiontothe consumptionoffoodsrichinpolyphenolsandﬂavonoids.

Wepresentthecaseofa27-year-oldat32weeksgestationofherﬁrstpregnancy.Afetal echocardiographywasperformedduetothepresenceoffetalarrhythmia.Twoweeksbeforethe studyshewasconsuming1gofacetaminophenorallyevery6hours.Thefetalechocardiographic studyconcludedthepresenceofrestrictiveductusarteriosus,withabnormalitiesoftheright ventricleandductalarch.Everythingreversedwithin1weekaftertheremovalofthedrug. © 2014Sociedad Colombiana de Cardiologíay Cirugía Cardiovascular. Publishedby Elsevier España,S.L.U.Allrightsreserved.

Caso

Primigestante de27 años de edad y 32semanas de gesta-ción porfecha deúltimamenstruación, embarazo normo-evolutivo,sinantecedentesmaternosnifamiliaresde impor-tancia, quien dos semanas previas al estudio fetal había sufridoquemadurasuperficialypequeñaenlacarainterna delapiernaderecha, lacualsetratóconcuraciones tópi-casysemedicóconacetaminofén1gporvíaoralcada6h parael dolorylainflamación.Duranteel examenmédico decontroldelamadreseencontróarritmiaenelcorazón fetaldurantelaauscultación,motivoporelcualsesolicitó elestudiodeecocardiografíafetal.

Se efectuó estudio ecocardiográfico fetal con equipo General Electric Vivid7, con transductor multifrecuencia 3,5MHz, adaptado con software para corazón fetal. En el momento de la evaluación no sedetectó arritmia car-diaca fetal. En la exploración de 4 cámaras se encontró ligera dilatacióndelventrículo derecho(DDVD:16mm), y mediante Doppler color una importante regurgitación tri-cúspidequepermitía calcularunapresiónintraventricular derechaincrementada(figs.1y2).Asímismo,enelmodo bidimensionalseobservóunmovimientoanormaldelápex, queinvolucrabaelventrículoderecho.Sedescartóla obs-trucción a la vía de salida de los ventrículos derecho e izquierdo.Enlavistadelostresvasos-tráqueallamóla aten-ción el estrechamiento del arco ductal; el Doppler color mostrópatróndeflujomosaicoanormal yelDoppler pul-sado indicó unavelocidad intraductal de 2,1m/s, con un gradientecalculadode18mmHg.Asímismo,elarcoaórtico mostróvelocidadesde2m/s(gradientemáximode16mm Hgy medio de11mm Hg) yanormalidades en el Doppler colorquehicieronsospecharademásunaposiblecoartación deaorta.

Sediagnosticóconductoarteriosorestrictivo,se suspen-dió el acetaminofén y se realizó control ecocardiográﬁco fetalluegodeunasemana,enelqueseencontróvelocidad intraductalde1,2m/sygradientemáximode5,76mmHg, asícomodesaparicióndelaregurgitacióntricúspidey mejo-ría delﬂujoenel arco aórtico, con velocidadmáxima de 1,5m/s(gradientemáximode9mmHgymediode6mmHg). Nació ala semana38, enparto atendido porcasera;pesó 2,9kg. Tuvo buena adaptaciónneonatal, pero alas pocas horas de vida presentó taquipnea y cianosis. Se hospita-lizó en la unidad de recién nacidos, donde se le realizó

ecocardiogramatranstorácicoquemostróventrículo dere-cho hipertrófico, conducto arterioso grande, de 3,8mm, gradientedeizquierdaaderechamáximode8mmHg, hiper-tensión pulmonar y velocidad en arco aórtico de 2,2m/s (gradientemáximo de 19mm Hg y medio de 13mm Hg), condesarrollonormaldelmismo.Requirióoxígenodurante ochodías. Se resolvió la hipertensión pulmonar, y el con-ductoarteriososecerródemaneraespontánea.Serealizó seguimientoduranteunaño,enel quesehallódesarrollo normaldelarcoaórtico,sinvelocidadesanormales, resolu-cióndelahipertrofiaventricularderechaydesapariciónde lahipertensiónpulmonar.

Discusión

Elconductoarteriosoenlavidafetalrepresentaunadelas cuatroestructuras importantes para regular el gasto car-diacosistémico (placenta,conductovenoso, foramenoval yconductoarterioso),debidoasuspropiedades contrácti-les,sibienlacontractilidaddeltejidoductalesimportante enlavidaposnatalparasucierreﬁsiológicoencondiciones normales.Laconstriccióninuteroesunfenómeno ﬁsiopa-tológicoanormalqueafectalaestabilidadhemodinámicay lafuncióncardiacafetal.

Elflujonormalatravésdelconductoarteriosodebeser homogéneoyuniforme,conunavelocidadinuteronomayor alos1,8m/s.Seconsideraflujorestrictivocuandolas velo-cidadesdeflujosistólicoydiastólicoestánelevadasparala edadgestacional1_.

Cuandoelflujoatravésdelconductoarteriososetorna restrictivo,existeunaumentodelaspresionesdelas cavi-dadesderechas cardiacas, y posteriormenteregurgitación tricúspide,dilataciónehipertrofiadelventrículoderecho; suelen,además, aparecer arritmias cardiacas, ascitis, así comoderramepericárdicoypleural.Siestacondición fisio-patológica nose resuelve, puede llevar a la constricción totaldelconductoarteriosoconausenciadeflujodistal,que hacequemuchosdeestosfetosdesarrollenhidropsfetaly fallezcaninutero2_.

Enresumen,loshallazgosecocardiográﬁcosencontrados enlaconstriccióndelconductoarteriososon:

• Dilataciónehipertroﬁadelventrículoderecho. • Insuﬁcienciatricúspideypulmonar.

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AI AD VD VI V V 6 4 –,33 33 4 6

Figura1 Regurgitacióntricúspide(ﬂecha).AD: aurículaderecha;AI:aurículaizquierda;VD:ventrículoderecho;_VI:ventrículo izquierdo. V 6 4 8 10 p 48,3 mmHg v 3,47 m/s –4 –2 –1 0 –4 –3 –2 –1 –,33 1 [m/s] ,33 3 _50mm/s

Figura2 Insuﬁcienciatricúspideycálculodelapresión intra-ventricularderecha.

• Dilatacióndelaarteriapulmonarconﬂujosistólico dis-minuidoalDopplerpulsátil.

• Flujoturbulentoenelconductoarteriosoyarcoductal, convelocidadsistólicamayora1,4m/sydiastólicamayor a0,3m/s(valoresqueaumentanconlaedadgestacional, llegandoaser de1,8y0,5m/s,respectivamente,enel fetoatérmino).

• Derramepericárdicoypleural,másascitis.

Inuteroelconductoarteriosopermaneceabiertodebido alas tensionesbajas de oxígeno ysuﬁcientes niveles cir-culantesdeprostaglandinaE2 quelomantienenrelajado y abierto.Enlavidaposnatal,elfactorqueestimulaelcierre delconductoarterioso eselaumentode laconcentración deoxígeno,que actúadirectamente sobreelmúsculo liso

delapared,respuestaqueaumentaconlaedad gestacio-nal; otrofactor que inﬂuyeesel nivelde prostaglandinas circulantes3_.

Comomecanismoﬁsiopatológicosehaestablecidoqueel disbalanceentrelosfactoresrelajantesyconstrictoresdel tejidoductal,particularmentelasconcentracionesde pros-taglandinascirculantes,llevaaunaconstricciónprematura

inutero.

De otra parte, durante el embarazo es frecuente el uso de medicamentos antiinﬂamatorios no esteroideos (AINE), comoindometacina(elmáspotente),diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno, nimesulida y aspirina (la menos potente). Este tipo de medicamentos actúa bloqueando la síntesis de prostaglandinas al inhibir la enzima cicloo-xigenasa, que a partir del sustrato ácido araquidónico produce la cascada dela síntesis de prostaglandinas: E2, F2, alfa, I2, tromboxano A2 y D2. Enla gestación deben ser administrados con cautela; reciben clasiﬁcación de riesgoB4,5_.

Asímismo,enlagénesisdelaconstricciónductalseha implicadoelusodelácidoretinoicoydeantiinﬂamatorios hormonalesocorticosteroides,comolabetametasonausada paralamaduraciónfetal.Inclusohaycasosreportadospor elusotópicodedipropionatodeclobetasol6_.

En descripción de casos y en modelos animales se ha demostradoqueelconsumomaternodetéscaseros (Came-lliasinensis),comoténegro,téverde,tédeboldo,yerba mate,causaconstricción ductalpormecanismossimilares queintervienenenlasíntesisdeprostaglandinas7,8_.

Enestudiosrealizadosengestantesqueconsumendieta rica en ﬂavonoides versus un grupo control (dieta pobre en ﬂavonoides)se hanobservado velocidades mayores en elgrupoexpuesto.Otrosestudiosclínicosyexperimentales handemostradoqueelconsumomaternodesustanciasricas enpolifenoles,talescomoinfusiones,zumodenaranja,uva, chocolateymanzana,afectanlahemodinámicanormaldel

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Vmax 2,11 m/s Vmed 1,01 m/s máxG 17,9 mmHg meanP 5,4 mmHg Ti Env, 451 ms VTI 45,7 cm RC 131 BPM V –4 –3 –2 –1 _{50mm/s 0} –3 –2 –1 1 2–,57 ,57 [m/s] 1 8 6 4

Figura 3 Corte de los tres vasos. Doppler pulsado a nivel delconducto arterioso,con velocidad intraductal de2,1m/s ycálculodegradienteintraductalde18mmHg.

conductoarterioso,yportantosehaplanteadolanecesidad decambiarlaorientacióndeladietamaternaconel obje-tivodelimitarlaingestióndeeste tipodealimentosenel tercertrimestre9_.

Deotrolado,seconocequelaconstriccióndelconducto arteriosoinuteroesmayordespuésdelasemana31,tiempo enquesehacemássensibleafactoresconstrictores,yes infrecuenteantesdelasemana27.

Seha determinadoqueel acetaminofénoparacetamol tieneefectosantipiréticosyanalgésicos,perosedesconoce conexactitudsumecanismo deacción.Secreequeactúa a nivel del sistemanervioso central,donde inhibe ambas isoformasde laciclooxigenasa (cox1ycox2). Se diferen-ciade los AINE porque noinhibe la ciclooxigenasa en los tejidos periféricos, por lo que carece de efectos antiin-ﬂamatorios. Reportesde casos demuestran claramente la asociaciónentreelconsumodeparacetamolyla constric-cióntransitoriadelconductoarterioso10_.

Contodalaevidenciadocumentadasedisponede infor-maciónsuficientequesustentalarecomendacióndeevitar elconsumodeAINE,incluyendoelparacetamolyel metami-zol,eneltercertrimestredeembarazo,puessuusoendicho lapsopodríaexplicaralgunasmuertessúbitasintrauterinas. Por tanto, seríanecesario incluir el estudio ecocardiográ-ficofetal,con evaluación de las velocidades yflujoenel conductoarterioso,enelseguimientodelaspacientesque usanAINE enel tercertrimestre, ydeigualmaneraenel estudiodenecropsiafetal,laevaluacióndelapresenciadel conductoarterioso.

Enelcasoexpuestoseinvestigóacercadelasdiferentes causasdeconstriccióndelconductoarteriosoyseconcluyó queobedecióala ingestadeacetaminofénarazón de1g cada6h,durante2semanas.Loshallazgosecocardiográficos demostraronlaconstriccióndelconductoarterioso,la velo-cidadmáximade2,1yelgradienteintraductalde18mmHg (fig.3),hechoasociadoaunaregurgitacióntricúspide signi-ficativa,asícomoaunaumentodeltamañodelascavidades derechas.Además,esclaralaconstricciónqueseobservó en la imagen bidimensional de los 3vasos, donde se evi-denció tambiénflujoturbulento visto en el Dopplercolor

V AP Ao RDP ∗ 6 8 4 2

Figura4 Cortedelostresvasos-tráquea.*: conducto arte-riosocon cierreparcial (constricción).Nótese la disminución deltama˜noydiámetrointerno.Ao:aorta;AP:arteriapulmonar; RDP:ramaderechapulmonar.

(ﬁgs. 4 y5).El diagnóstico relativamentetemprano dela constricciónductalyelretirodelamedicación contribuye-ronaunabuenaevolución.Peseaqueelmotivodelestudio fuearritmia fetal,durante la exploración no seencontró ninguna;esprobable que sehayan presentado extrasísto-lesventricularesparoxísticassecundariasaladilatacióndel ventrículoderecho.

El neonato desarrolló hipertensión pulmonar, disnea y conducto arterioso permeable grande, como si se tratara de un efecto rebote posterior a la supresión del ace-taminofén. Este hecho se ha descrito en recién nacidos prematurosexpuestosbrevementeaindometacinaantesde nacer(durantelatocólisismaterna);tienenunaumentoen laincidenciadeconductoarteriosopermeabledespuésdel nacimiento,queesresistentealtratamiento posnatalcon indometacina.

La indometacina induce la constricción in utero del conducto arterioso, lo cual produce hipoxia parietal ysu remodelación(cambiossimilaresalosobservadosduranteel estrechamientoposnataldelconductoarteriosodelrecién nacido). Estudios in vivo plantean la hipótesis de que la constricción in utero incrementaría el engrosamiento de lazonaavasculardelconductoarterioso,locualconduciría alaumentoprogresivodeunfactor decrecimiento vascu-lar endotelial(VEGF) y de óxidonítrico (NO), así como a pérdidadecélulasdelmúsculolisoasociadosconuna dismi-nuciónsigniﬁcativaenladistensibilidaddelostejidosysu máximacapacidadcontráctil.

El80%delosfetosexpuestosalaindometacinadurantela etapaprenataltieneconstriccióndelconductoarteriosoin utero,confrecuenciarelacionadaconregurgitación tricús-pide,locualaumentaconlaedadgestacional.Engeneral, dichaconstricciónseresuelvedentrode lasprimeras24h despuésdelasupresióndeestemedicamento.Sinembargo, despuésdeesaestrechezinicial,lacapacidaddelconducto arteriosoparacontraerseactivamenteenrespuestaal oxí-genooalfármacoeslimitada.

Esapérdidaderespuesta(remodelación)probablemente reﬂeje un da˜no isquémico primario en el interior de su

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V V 6 4 4 ,49 ,49

Figura5 Flujoturbulentoaniveldelconductoarterioso.Nóteselaturbulenciaendichazona(ﬂecha).

pared;explica por qué esos ni˜nos responden pobremente alaterapiamédicaneonatalconindometacina,requiriendo ligaduraquirúrgica para tratar el conducto arterioso per-meable.

Parael caso expuesto,el autorsupone quela remode-lación a la cual se viosometido el conducto arterioso in uteroporelconsumo deacetaminofénessimilarala des-critaparalaindometacina,perotalvezenmenormedida,y queestasealacausantedelapocacapacidadcontráctilen lavidaposnatal,bajarespuestaaloxígeno ypresenciade hipertensiónpulmonar.Finalmente,elneonato evolucionó demanerafavorableyhubocierreespontáneodelconducto arterioso.

Laarritmiaauscultada,peronodocumentadaovistaen el estudio (extrasístoles, posiblemente ventriculares) fue transitoria, ycomo hipótesis de su causa se plantean las alteracioneshemodinámicaspresentadassobreelventrículo derecho(dilatación, sobrecarga de presión), demostradas tanto por la regurgitación tricúspide como por el movi-miento anormal delápex, que de algunaformaalteraron transitoriamente el funcionamiento normal delventrículo derecho.

Finalmente,laestrecharelacióndelconductoarterioso conelistmoaórtico, dondeseregistróflujoanormal,que hizosospechar la presenciade una posible coartaciónde aorta,fuedescartadaenlaetapaposnatalinmediata.Tras elcierredelconductoarteriosonosehallóestrechamiento dela aorta, pero sí unligero incrementode la velocidad en el arco aórtico (2,2m/s, gradiente máximo de 19mm Hgymediode13mmHg).Portal motivoserealizó segui-mientoecocardiográficoduranteunaño,luegodelcualse observóbuen desarrollo del arco aórtico y normalización delasvelocidades amenosde1,2m/s(gradientemáximo 5,7mmHgymediode3,9mm Hg).Así mismo,seobservó remodelacióndelventrículoderechocondesaparicióndela hipertrofia.

Conclusiones

Como lo demuestra la literatura, existe una asociación franca entreel consumo deAINE,corticosteroidesy para-cetamol con la constricción ductal por los mecanismos que interfieren conla síntesis deprostaglandinas. Es per-tinente la monitorización mediante ecocardiografía fetal a fin de analizar la hemodinámicadel conducto arterioso y así tomar correctivosoportunos cuando existe constric-ción ductal; de la misma manera, cuando hay aplicación tópicademedicamentos abasedeesteroides.Porúltimo, si noexisteasociación conmedicamentos, debeindagarse sobre la dieta, específicamente en búsqueda deconsumo de alimentos ricos en polifenoles, flavonoides y extrac-tos de tés, de los cuales la literatura disponible informa sobrelosefectoshemodinámicosquecausansobreel con-ducto arterioso.El retiro de lamedicación ola supresión delfactor desencadenante sonsuficientesparaque enun lapsode24henadelanteseinicielareversióndela cons-tricción ductal.Los cambiosderemodelacióna loscuales está expuesto el conducto arterioso ante la exposición a los AINE explica la alta incidencia de conducto arterioso permeable en la etapa neonatal temprana y que muchos de losreciénnacidos cursen con hipertensión pulmonary cambiossobreel ventrículoderecho,loscualesse resuel-ven posteriormente sindejar secuelasconocidas hasta la fecha.Arritmiasfetalescomolasextrasístolesdebenalertar almédicoacercadelaposibilidaddeconducto restrictivo en el marco del consumo de paracetamol o acetamino-fén.

Conﬂicto

de

intereses

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