Artı´culo especial
Modelizacio´n computacional cardiaca
Jean R. Bragard
a, Oscar Camara
b, Blas Echebarria
c, Luca Gerardo Giorda
d, Esther Pueyo
e, Javier Saiz
f,*, Rafael Sebastia´n
g, Eduardo Soudah
hy Mariano Va´zquez
i,^aGrupodeBiofı´sica(BIOFIS),DepartamentodeFı´sicayMatema´ticaAplicada,UniversidaddeNavarra,Pamplona,Navarra,Espan˜a
bSensinginPhysiologyandBiomedicine(PhySense),DepartmentofInformationandCommunicationTechnologies,UniversitatPompeuFabra,Barcelona,Espan˜a
cGrupodeBiologı´aComputacionalySistemasComplejos(BIOCOM-SC),UniversitatPolite`cnicadeCatalunya,Barcelona,Espan˜a
dBasqueCenterforAppliedMathematics(BCAM),Bilbao,Vizcaya,Espan˜a
eBiomedicalSignalInterpretationandComputationalSimulation(BSICoS),UniversidaddeZaragoza,CIBER-BBN,Zaragoza,Espan˜a
fCentrodeInvestigacio´neInnovacio´nenBioingenierı´a(Ci2B),UniversitatPolite`cnicadeVale`ncia,Valencia,Espan˜a
gComputationalMultiscaleSimulationLab(CoMMLab),UniversitatdeVale`ncia,Burjassot,Valencia,Espan˜a
hInternationalCentreforNumericalMethodsinEngineering(CIMNE),UniversitatPolite`cnicadeCatalunya,Barcelona,Espan˜a
iBarcelonaSupercomputingCenter&ELEMBiotech,Barcelona,Espan˜a
Palabrasclave:
Modeloscardiacos Modeloscardiovasculares Modelosmultiescala
Modelosespecı´ficosdepaciente
RESUMEN
Las enfermedades cardiovascularestienenenla actualidadungranimpacto social yecono´mico y constituyenunadelasprincipalescausasdemortalidadymorbilidad.Losmodeloscomputacionales personalizados del corazo´n esta´n demostrando ser u´tiles tanto para ayudar a comprender los mecanismossubyacentesalaspatologı´ascardiacascomoparaoptimizarsutratamientoprediciendola respuestadelpaciente.Enestecontexto,sehapuestoenmarchalaRedEspan˜oladeInvestigacio´nen Modelizacio´nComputacionalCardiaca(V-HeartSN).ElobjetivogeneraldeV-HeartSNeseldesarrollo deunmodelocomputacionalmultifı´sicoymultiescalaintegradodelcorazo´n.Esteobjetivogeneralse abordaatrave´sdelossiguientesobjetivosespecı´ficos:a)integrarlosdiferentesmodelosnume´ricos teniendoencuentalaespecificidaddelospacientes;b)ayudaraavanzarenelconocimientodelos mecanismosasociadosalasdiferentespatologı´ascardiacasyvasculares;yc)apoyarlaaplicacio´nde terapias personalizadas. Este artı´culo presentael estadoactual de lamodelizacio´n computacional cardiacaylosdiferentestrabajoscientı´ficosdesarrolladosporlosmiembrosdelaredparafavoreceruna mayorcomprensio´ndelascaracterı´sticasyutilidaddelosmodelos.
C 2020SociedadEspan˜oladeCardiologı´a.PublicadoporElsevierEspan˜a,S.L.U.Todoslosderechosreservados.
Cardiaccomputationalmodelling
Keywords:
Cardiacmodels Cardiovascularmodels Multiscalemodelling Patient-specificmodels
ABSTRACT
Cardiovasculardiseasescurrentlyhaveamajorsocialandeconomicimpact,constitutingoneofthe leading causes of mortality and morbidity. Personalized computational models of the heart are demonstratingtheirusefulnessbothtohelpunderstandthemechanismsunderlyingcardiacdisease, andtooptimizetheirtreatmentandpredictthepatient’sresponse.Withinthisframework,theSpanish ResearchNetworkforCardiacComputationalModelling(VHeart-SN)hasbeenlaunched.Thegeneral objective oftheVHeart-SN networkis thedevelopment ofanintegrated,modular andmultiscale multiphysical computational model ofthe heart. This general objective is addressed through the followingspecificobjectives:a)tointegratethedifferentnumericalmethodsandmodelstakinginto accountthespecificityofpatients;b)toassistinadvancingknowledgeofthemechanismsassociated withcardiacandvasculardiseases;andc)tosupporttheapplicationofdifferentpersonalizedtherapies.
Thisarticlepresentsthecurrentstateofcardiaccomputationalmodellinganddifferentscientificworks conductedbythemembersofthenetworktogaingreaterunderstandingofthecharacteristicsand usefulnessofthesemodels.
C 2020SociedadEspan˜oladeCardiologı´a.PublishedbyElsevierEspan˜a,S.L.U.Allrightsreserved.
* Autorparacorrespondencia:CentrodeInvestigacio´neInnovacio´nenBioingenierı´a,UniversitatPolite`cnicadeVale`ncia,CaminodeVeras/n,46022Valencia,Espan˜ a.
Correoelectro´nico:[email protected](J.Saiz).
^ Todoslosautoreshancontribuidoporigualaesteartı´culoyselistanenordenalfabe´tico.
https://doi.org/10.1016/j.recesp.2020.05.040
0300-8932/ C 2020SociedadEspan˜ oladeCardiologı´a.PublicadoporElsevierEspan˜ a,S.L.U.Todoslosderechosreservados.
INTRODUCCIO´ N
Lasenfermedadescardiovascularestienenungranimpactosocialy econo´micoenEspan˜ayenelrestodelmundo,enmorbilidad,mortalidad ycosteparaelsistemadeasistenciasanitaria.Laevaluacio´ndiagno´sticay terape´uticadelospacientesdependetodavı´adelosestudiosempı´ricos,en losquesecomparanestadı´sticamentelosresultadosdedistintosgrupos depacientesconsimilaresenfermedades.Laeleccio´ndeltratamiento o´ptimoresultadifı´cilylaeficaciadeltratamientoesescasa,yaquecada paciente tiene su propio perfil especı´fico de la enfermedad. Esta´n surgiendomodeloscomputacionalesdelcorazo´n(tambie´ndenominados corazo´nvirtual,corazo´ninsilicoogemelodigital)comounaherramienta u´tilqueproporcionaunmarcodereferenciaenelqueintegrardatos diversosdepacientesindividuales,quepuedenusarseparamejorarel diagno´sticoyoptimizaryplanificartratamientospersonalizados1.
Los modelos matema´ticos multiescala del corazo´n, basados en principiosbiofı´sicos,proporcionanunpuenteentrelosmodeloscelulares amenorescalaylafuncio´ndelo´rganoamayorescala.Porejemplo,enla electrofisiologı´acardiaca,losdatosexperimentalesyclı´nicosseintegran mediantemodeloscomputacionalesdelpotencialdeaccio´nhumano2 y su propagacio´n en estructuras cardiacas bidimensionales (2D) y tridimensionales(3D).Estosmodelosseesta´nutilizandoparagenerar yprobarhipo´tesisquesondifı´cilesdeabordarenexperimentos.Sehan elaboradomodeloscardiacos nopatolo´gicosdelas aurı´culas3,4ylos ventrı´culos5humanosconunaltogradodedetalleelectroanato´mico.
Actualmentese disponetambie´ndemodelosdeltorsohumano6que permitenlareconstruccio´ndelospotencialesele´ctricosquegeneranel electrocardiogramadesuperficie.
Para simular deun modo realistaelcomplejo comportamiento multifı´sico del corazo´n, los modelos computacionales tienen que simularlaelectrofisiologı´a,lacontraccio´nmuscularylameca´nicadel flujosanguı´neo7.Losavancesrealizadosenlamodelizacio´nmatema´- ticaen lau´ltimade´cada ylos recursoscomputacionales permiten actualmentelaresolucio´ndemodelosacopladosmultifı´sicossuma- mente complejos que pueden tener en cuenta mecanismos de retroalimentacio´nanivelbiofı´sicoparallevaracaboestudiosinsilico fiables,quesonu´tilesparalaestratificacio´ndelriesgodelospacientes, laplanificacio´ndeltratamientoolarealizacio´ndeensayosclı´nicosin silico,entreotrasaplicaciones8,9.
Las crecientes disponibilidad de ima´genes cardiacas in vivo y tendencia hacia la medicina personalizada han hecho posible la creacio´ndemodelosespecı´ficosdecadapaciente.Sepuedeextraer laanatomı´acardiacadeunapersonaconcretaapartirdelasima´genes me´dicas obtenidas in vivo (p. ej., tomografı´a computarizada oresonanciamagne´tica[RM]). Tambie´npuedenincorporarsea los modelos para´metros estimados a partirde estadı´sticasde a´mbito poblacionaloa partirdeexperimentos exvivo (orientacio´n delas fibras, anisotropı´a oheterogeneidad electrofisiolo´gica, entreotros) cuandonosedisponededatosespecı´ficosdelpaciente,yelloasegura queestospara´metrosse mantengandentrodelabandafisiolo´gica.
Luego,seobtieneelmodeloespecı´ficodelpacientemedianteelajuste delospara´metros,detalformaquelosresultadosdelasimulacio´ndel modeloseancoherentesconloobtenidoenlosregistrosclı´nicos.
Sinembargo,elcaminoquevadesdelaelaboracio´ndeunmodelo cardiacoespecı´ficodelpacienteasuaplicacio´nclı´nicaescomplejoy requierelaparticipacio´ndeunequipomultidisciplinario.Losclı´nicos proporcionandatosanato´mico-fisiolo´gicosyunconocimientoprevio para la construccio´n de los modelos, su personalizacio´n y su validacio´n.Otros profesionales, con diferentes tipos de formacio´n
enmatema´ticas,ingenierı´ayfı´sica,formulanentonceslasecuaciones, elaboran los programas informa´ticosnecesarios para resolverlasy realizansimulacionesqueimitenfeno´menosmultifı´sicoscardiacosen situacionesdesaludydeenfermedad.Recientementesehacreadola Red Espan˜ ola de Investigacio´n en Modelizacio´n Computacional Cardiaca (VHeart-SN), de la que forman parte 9 universidades y centrosdeinvestigacio´nespan˜ olesquetienenunaampliaexperiencia endiferentesaspectosdelosmodeloscomputacionalesdelcorazo´n.El objetivo principal de lared es elaborar unmodelo computacional multifı´sico y multiescala integrado del corazo´n y aumentar las colaboraciones con los equipos clı´nicos y las empresas me´dicas para contribuir en u´ltima instancia a latraslacio´n de los modelos virtualesdel corazo´n alas aplicacionesclı´nicas.En esteartı´culose resumeelestadoactualdelamodelizacio´ncomputacionalcardiacay diferentestrabajoscientı´ficosdesarrolladosporlosmiembrosdelared.
ME´TODOS
Modelizacio´nanato´mica
Hay un gran nu´mero de te´cnicas disponibles para obtener un modelo3Ddelcorazo´ndeunpacienteapartirdeima´genesobtenidas in vivo mediante RM o tomografı´a computarizada10 (figura 1, geometrı´a).Deentreellas,valelapenamencionarlasquesebasan en el conocimiento previo de la anatomı´a del corazo´n, como las basadasenatlasestadı´sticos11olasma´srecientesbasadasente´cnicas deaprendizajeprofundo(deeplearning).
Adema´s de la geometrı´a 3D, cada modelo computacional del corazo´ntiene que incluir otras propiedadescomo,por ejemplo,la orientacio´ndelasfibrascardiacasolasenfermedadesqueafectana la estructura del miocardio (figura 1, sistema de conduccio´n y estructuradelcorazo´n).Esnecesarioutilizarmodelosmatema´ticos paradefinirladireccio´npreferenteenlaquesepropagara´ laactivacio´n ele´ctrica6,12 o la deformacio´n meca´nica. El u´ltimo componente anato´micocrucialnecesarioen losmodeloscardiacoseselsistema de conduccio´n del corazo´n. Algunos de los modelos cardiacos existenteshanincluidoelsistemadeconduccio´ncardiacoaunnivel funcional(propagacio´nendoca´rdicara´pida)osehanbasadoendatos obtenidosexvivo13.Losme´todosavanzadosma´srecientesincluyenla red de Purkinje de undeterminado paciente medianteestimacio´n inversabasadaenlosdatosdemapeoelectroanato´mico14.
Adema´s de estos componentes anato´micos, es posible definir regionesenlasqueseobservaunremodeladoestructuralyfuncional, comolas cicatrizaciones oeltejido fibroso. Estaslesionesfibrosas puedensegmentarseapartirdelasima´genesdeRMconrealcetardı´o in vivo5, que proporcionan una informacio´n precisa acerca de la ubicacio´n de las lesiones isque´micas (cicatriz de infarto y zona limı´trofe).
Modeloselectrofisiolo´gicosymeca´nicos
Laaplicacio´ndediferentesmodelosexperimentales,comoelde patch-clamp, ha permitido la cuantificacio´n de las propiedades biofı´sicasdeloscardiomiocitos,aescalatantocelularcomotisular.
Esteconocimientohizoposibleelaborarmodeloscomputacionalesde miocitos individuales (figura 1, modelos electrofisiolo´gicos). En general,sebasanenelformalismomatema´ticodeHodgkin-Huxley15, en el que el potencial de accio´n celular se describe medianteun sistemadeecuacionesquemodelizalacine´ticadeloscanalesio´nicos individuales, las bombas y los intercambiadores, ası´ como sus interacciones ele´ctricas. Se han elaborado varios modelos compu- tacionalesdelaactividadele´ctricacardiacacelular,delosmiocitos ventriculares2yauriculares16ydelasfibrasdePurkinje17.Losmodelos depropagacio´ntisularutilizadoshabitualmentesoneldelbidominioy eldelmonodominio18,queseacoplanamodeloscelularesparaformar unmodelomultiescala.Estosmodelostisulares(unidimensional[1D], 2D o 3D) pueden incluir una estructura heteroge´nea del tejido Abreviaturas
3D:tridimensional
DFC:dina´micadefluidoscomputacional FA:fibrilacio´nauricular
RM:resonanciamagne´tica
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GModel
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cardiacoyunaexpresio´ncelularheteroge´nea(apical-basal,endoca´r- dico-epica´rdicoyventrı´culosizquierdo-derecho),locuallespropor- cionaunaltogradoderealismo19.
Losmodeloscardiacos3Ddestinadosasimulacionescomputacio- naleselectromeca´nicasdebenincluirelacoplamientoelectromeca´nico, tambie´ndenominadoacoplamientodeexcitacio´n-contraccio´n.Ene´l,la activacio´n ele´ctricainduce unacontraccio´ndeltejidocardiaco,que influyeasuvezenelpotencial deaccio´natrave´sdelascorrientes activadasporlaactividadmeca´nica20.Lacontraccio´nseiniciaporun aumentodelcalciointracelular,cuyadina´micadebetenerseencuenta tambie´nenlaaparicio´ndediferentesarritmias21.
Modeloshemodina´micos
Graciasaladina´micadefluidoscomputacional(DFC),esposible obtener matema´ticamente el comportamiento de la sangre en el interior del corazo´n. Los modelos del corazo´n tienen en cuenta elmovimiento yladeformacio´nagranescala,lainteraccio´nentre fluidoy estructura de las va´lvulas, la dina´mica de flujocomplejo inducida enel interiorde lasca´maras ylatransicio´n delimpulso ele´ctricoatrave´sdeltejido,entreotrosfactores.Sepuede resolver mediantecomputacio´ntodosestosfeno´menosacopladosconco´digos computacionalesmultifı´sicosymultiescala8,22.Porloquerespectaala personalizacio´ndelmodelo,laste´cnicasdiagno´sticasavanzadas,como laRMdecontrastedefasetetradimensional(4D)olaecocardiografı´a ultrarra´pida 3D/4D, han permitido obtener el flujo sanguı´neo complejo del interior de los vasos sanguı´neos y del corazo´n del paciente. Lacombinacio´n de estas te´cnicasde imagen con la DFC permite personalizar la simulacio´n nume´rica y obtener modelos computacionalesespecı´ficosparaundeterminadopaciente23.
Losmodeloscomputacionalesma´ssencillos,denominadosmode- los0D/modelosdepara´metrosconcentrados(lumped),sontambie´n herramientas computacionales de intere´s para el estudio de la hemodina´mica en el conjunto del sistema cardiovascular, que no puedenobtenerseconmodelosdema´sdimensionescomolaDFCyla
interaccio´n entre fluido y estructura. Por ejemplo, se elaboro´ un modelodelacirculacio´nfetal,personalizadoconlosdatosdeecografı´a Dopplerdisponibles,paracuantificarlaredistribucio´ndelasangreen casosderestriccio´ndelcrecimientointrauterino24.Losmodelosde para´metros concentrados se han utilizado tambie´n recientemente paraunestudioholı´sticodelasinteraccionesentrecorazo´nycerebro, para la personalizacio´n de modelos cardiovasculares con datos procedentes de milesde casos de labase de datos UK Biobanky paraidentificarnuevasrelacionesentrefactoresneurolo´gicoscomolas lesionesdehiperintensidaddesustanciablancayanomalı´ascardiacas comolafibrilacio´nauricular(FA)25.Enestesentido,tambie´nesposible crearunmodelosimplebasadoenelacoplamientodemodelos1Do 0Dconmodelos3Dparaestudiardemaneraeficienteproblemasde hemodina´mica26.Losmodelos1Dpermiteninvestigarlosmecanis- mosfı´sicosquesubyacenaloscambiosdelapresio´nydelaformade onda del pulso de flujo a que da lugar en una enfermedad cardiovascular27.
APLICACIONESCLI´NICAS Arritmiasauriculares
Esbiensabidoquelasarritmiasauricularespuedensercausadas pordiversosmecanismos,comounareentradadecircuitou´nico,una reentradadecircuitosmu´ltiples,unaactividadecto´picalocalra´pidao rotores. La identificacio´n de los mecanismos que subyacen a las arritmiasauricularespuedetenerunarepercusio´nimportanteenla personalizacio´ndeltratamientoparadeterminadostiposdepacientes oparaunpacienteespecı´fico.Unadelasaplicacionesdelosmodelos computacionalesesfacilitarelconocimientodelarelacio´nexistente entrelospatronesdeactivacio´nauricularylascaracterı´sticasdelos electrogramas registrados mediante cate´teres8,28,29 y proponer mejoresbiomarcadoresdelelectrogramaquepuedanaportarinfor- macio´nacercadeladina´micade laFAydelazonadeltejido que Figura1.Representacio´nesquema´ticadelosproductosendesarrolloparalacreacio´ndeunmodelocomputacionaltridimensional(3D)delcorazo´n.Enestediagrama deflujosemuestranlasprincipalesfasesdelprocesodeelaboracio´ndeunmodelocardiaco3Ddestinadoalasimulacio´nbiofı´sica:generacio´ndelageometrı´acardiaca 3Dygeneracio´ndelamalla(meshing)(apartirdelaresonanciamagne´tica[RM]olatomografı´acomputarizada[TC]),generacio´ndelsistemadeconduccio´ncardiaco (SCC),generacio´ndelaestructuramioca´rdica,modelizacio´nbiofı´sica(electrofisiologı´a[EF]cardiacayelectromeca´nica)yfinalmentesimulacio´nmultifı´sicay multiescala.Losmodelospuedenpersonalizarsemedianteelelectrocardiograma(ECG)olosmapasdepotencialesdesuperficiecorporal(BSPM)delpaciente.Las flechasindicanelavancedesdelosdatosclı´nicos/biolo´gicos(exvivoeinvivo)haciaelmodelocomputacionalfinalylasimulacio´nelectromeca´nica.Losrecuadros azulesindicanme´todosquepermitenobtener unapersonalizacio´ndelaspropiedadesespecı´ficasdelmodelo paraunpacienteconcreto,mientrasquelos recuadrosgrisescorrespondenadescripcionesdebasepoblacionalogene´ricasdeotraspropiedades.iECG:te´cnicasdeimagenelectrocardiogra´ficas.
mantiene la FA. En la figura 2 se muestra la relacio´n entre 2 activaciones auriculares, en ritmo sinusal (izquierda) y en FA (derecha),loselectrogramasregistrados medianteun cate´terintra- cavitario, los mapas de superficie y la onda P en la derivacio´n precordialV3.
Los modelos computacionales son tambie´n una plataforma adecuada para el estudio de la influencia de las caracteristicas electrofisiolo´gicas y del remodelado especı´fico del paciente (es decir,elremodeladoele´ctricoyladistribucio´ndelafibrosis),enla aparicio´nyelmantenimientodelaFA,locualpuedeseru´tilpara orientar el tratamiento. Empleando modelos tisulares 2D y de modelos3Ddelasaurı´culasizquierdayderechaespecı´ficosparael paciente,sehaobservadoquelafibrosisyelgradientedegrosorde laparedauricularpuedenafectaralaestabilizacio´ndelosfactores desencadenantesdelaFA30.
Adema´s,paraprofundizarenelconocimientodelosmecanismos de inicio yperpetuacio´n de la FA, las simulaciones de ordenador podrı´andesempen˜ arunpapelenlaplanificacio´nylaprediccio´ndel efecto de un tratamiento en un futuro pro´ximo. Actualmente la ablacio´ndelaFAeseltratamientodeprimeralı´neaparaelcontroldel ritmoenlaFAdealgunospacientesseleccionados,sobretodolosque tienenuna FAparoxı´sticayprefierenun tratamientode interven- cio´n31.Sinembargo,esbiensabidoquelosresultadosdelaablacio´nde laFAdependendemuchosfactoresimportantes,comoeltipodeFA (paroxı´stica,persistenteopermanente),laedad,lascomorbilidades,el taman˜ odelaaurı´cula,latomadefa´rmacosantiarrı´tmicosyelnu´mero y el momento de aplicacio´n de las repetidas intervenciones de ablacio´n.Elprincipalobsta´culoalqueseenfrentanlasintervenciones deablacio´nde laFAes laseleccio´ncorrectade los pacientes yla identificacio´ndeltaman˜ o adecuadode laslesionesgeneradas, con objetodeevitarundan˜ oinnecesarioenlaaurı´cula.Laeficaciadela ablacio´ndelaFA puedemejorarse con una estrategia deablacio´n optimizada,especı´ficaparacadapaciente,predicha conunmodelo
computacional antes de realizar la intervencio´n de ablacio´n. Por ejemplo,unestudioinsilicohamostradorecientementeelimpacto te´rmico de una oclusio´n con balo´n delseno coronario durante la ablacio´nporradiofrecuenciadelistmomitral32.
Comopruebadeconcepto dequelosmodelos computacionales puedenguiarlasintervencionesdeablacio´n,Boyleetal.1llevarona cabo un estudioprospectivoen 10pacientes con FApersistente y fibrosisauricularalosqueserealizo´ unaablacio´no´ptimadirigida.Los autores utilizaronmodelos computacionales personalizados de las aurı´culasreconstruidasapartirdelasexploracionesdeimagendeRM conrealcetardı´odegadoliniodelpaciente,conobjetodeidentificarlos lugaresqueestabanmanteniendolaFAoserı´anposiblesorı´genesde FA en el futuro. Sus resultados indicaron que el uso de esta metodologı´aaumentalaeficaciadelaintervencio´n.
La ubicacio´n de los focos ecto´picos durante una taquicardia auricularfocalesdifı´cildedeterminarconte´cnicasnoinvasivas.Los me´todosbasadosenelectrocardiogramasde12derivacionesesta´n- dares o en mapas de potenciales de superficie corporal no han aportadoluzsuficientesobrelaformadecorrelacionarconexactitud las ubicaciones del foco ecto´pico con la distribucio´n de las caracterı´sticasdelpotencialodelaondaPenlasuperficiedeltorso.
Estalimitacio´nimplicaintervencionesdemapeoinvasivasintraope- ratorias ma´s prolongadas, que podrı´an resultar en una ablacio´n deficientedelosfocosdelaarritmia.Recientementesehautilizadoun modelodeaurı´cula-torsomultiescalamuydetalladoparaelaboraruna metodologı´a de aprendizaje automa´tico (machine learning) para clasificarlosmapasdepotencialesdesuperficiecorporalenfuncio´n delaubicacio´ndelosfocosecto´picosauriculares6,33.
La modelizacio´n computacional ha contribuido tambie´n a la caracterizacio´ndelosefectosenelsistemaauto´nomodelaactividad ele´ctrica auricular y el establecimiento de acciones que llevan a interrumpiroperpetuarlaarritmiaauricular,yhayunintere´sreciente por la modelizacio´n del sistema nervioso auto´nomo intrı´nseco
Ritmo sinusal Fibrilación auricular
Vm (mV) 15,0 0,0
−20,0
−40,0
−60,0
−85,0
2 3 4 5
t (s)
t (ms)
V3 V3
0 50
500 1.000 1.500 t (ms) 100 150
2 3 4 5
t (s)
Figura2.Arriba:propagacio´nauricularproducidaporunritmosinusal(izquierda)yporunaestimulacio´necto´picaprocedentedelsenocoronario(derecha)ysus sen˜ alesdeelectrogramaregistradasen1electrodointracavitario.Abajo:mapasdepotencialesdelasuperficiecorporalenuninstantedelassimulacionesdearriba yondaPregistradaenladerivacio´nprecordialV3.
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GModel
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cardiaco para evaluar la ablacio´n de plexos ganglionados en combinacio´nconelaislamientodelasvenaspulmonares34.
Taquicardiasventricularesyplanificacio´ndelaintervencio´n deterapiaderesincronizacio´ncardiaca
Losmodelosventriculareselectrofisiolo´gicoshansidou´tilespara esclarecer los mecanismos que subyacen a los feno´menos de repolarizacio´nventricular35,36ymejorarladefinicio´ndelosmarca- doresdelriesgodearritmiacuantificadosapartirdelossignosdel electrograma y el electrocardiograma. A modo de ejemplo, las oscilaciones de baja frecuencia de la repolarizacio´n ventricular, propuestasrecientementeparaguiarelimplantedeundesfibrilador automa´ticoimplantableprofila´ctico37,sehaninvestigadomediante modelizacio´ncomputacionalysimulacio´nparaidentificarsusbases celulares, establecer una relacio´n con el riesgo de arritmia y relacionarloconotrosfeno´menosarritmoge´nicos38,39.Otroreciente modeloelectrofisiolo´gicoespecı´ficodelpaciente,denominadomapeo insilicoderitmo,predijoelorigeneneltractodesalidaderechoenlas arritmiasventricularesidiopa´ticasde10/11casos40.Tambie´nseha
utilizado un modelo especı´fico del paciente para investigar el mecanismo de microrreentrada que conduce a la generacio´n de extrası´stoles cercadelasa´reas deinfarto41,42.Losresultados dela simulacio´n explican co´mo surgen las extrası´stoles a partir de microrreentradas que se mantienenpor la estructura heteroge´nea delasregionesdeinfarto.
Lasterapiasderesincronizacio´ncardiaca,tambie´ndenominadasde estimulacio´n biventricular, son el tratamiento ma´s ampliamente utilizadoparaestetipodedisfuncio´ncardiaca.Unmodelointegrado fluido-electro-meca´nico delcorazo´n,que incluyeladina´micadela sangreenelinteriordelascavidadescardiacas,hapasadoaseruna herramienta de simulacio´n predictiva de inestimable valor para analizarlaterapiaderesincronizacio´ncardiacaendiferentesetapas, paralasempresasdetecnologı´ame´dicaenlamejoradeldisen˜ ode dichosdispositivosyparame´dicosenlamejoradeuntratamiento adaptadoalpacienteconcreto.
El modelo computacional cardiaco aplicado dentro del co´digo Alya7–9 comprende los principales mecanismos de la funcio´n del mu´sculo cardiaco, incluida la electrofisiologı´a, la meca´nica del mu´sculo cardiaco y del flujo de sangre, el acoplamiento de excitacio´n-contraccio´nylaretroalimentacio´nmecanicoele´ctricapara Figura3.Estimulacio´nintraventricularpercuta´nea.Arriba:evolucio´ndelastensionesenlaparedcardiacadurantelaestimulacio´ndelritmocardiaco;elcolordel tejidosebasaenlatensio´ndeVonMises.Abajo:evolucio´ndelameca´nicadelasangreenelinteriordelosventrı´culos;elcolordeltejidosebasaenlapropagacio´nde laactividadele´ctrica.Lameca´nicadefluidosseanalizamediantelosvo´rticesproducidos.
A B C D
VD VI
Descarga monofásica (12 ms) 100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20
Intensidad de la descarga (V/cm)
Tasa de éxitos (%)
Ausencia de desfibrilación 1 E8
Desfibrilación Curva DR
Figura4.Arriba:4instanta´neasconsecutivasobtenidasduranteunadescargadedesfibrilacio´nde12msconresultadosatisfactorio.A:actividadele´ctricaantesde ladescarga.B:actividadpolarizadaintensaduranteladescarga.C:actividad50msdespue´sdelfinaldeladescarga.D:ausenciadeactividad100msdespue´sdel finaldeladescarga.Abajo:disposicio´nygra´ficoquemuestraelporcentajedee´xitosdeladesfibrilacio´nenfuncio´ndelaintensidaddeladescargaele´ctricasegu´nlo obtenidomediante50simulacionesnume´ricas.Lacurvalogı´stica(curvadosis-respuesta[DR])correspondealmejorajustedelosdatos.VD:ventrı´culoderecho;
VI:ventrı´culoizquierdo.
elestudiodelmu´sculocardiacodeunaformaholı´stica.Graciasaeste modelo,es posible simular laterapia de resincronizacio´ncardiaca aplicada con un marcapasos tradicional (figura 3, arriba) y un marcapasosintraventricularpercuta´neo (figura3,abajo).Concreta- mente,enelsegundocaso,se analizalameca´nicadefluidosenel interior de los ventrı´culos mediante los vo´rtices generados por elmarcapasos.
Desfibrilacio´n
Otraaplicacio´nenlaquelosmodelosnume´ricoshansidomuy u´tiles para mejorar la tecnologı´a es el disen˜ o de marcapasos y desfibriladores43.Losestudiosnume´ricosma´srecienteshanmos- tradoquelaorientacio´ndelasfibrasylacine´ticadelamembrana (electroporacio´n)soncrucialesparadeterminarlosresultadosdela desfibrilacio´n44.Noseha alcanzadoau´nelobjetivou´ltimode un dispositivo ele´ctrico personal optimizado que preste apoyo al corazo´ncuandoestefalla.Apesardelasmejorasquesehanrealizado en este sentido, todavı´a hay que impulsar ma´s los modelos computacionalesparaalcanzaresteobjetivo.Lasprincipalespers- pectivasquehanreveladolosmodeloscomputacionalessonquela geometrı´arealistadelcorazo´nyelremodeladodelaenfermedadson importantes43.
Se realizaronyanalizaronsimulacionesnume´ricas3D realistas delproblemadeladesfibrilacio´nenunageometrı´aventricular.Conel aumentode la intensidad de la descarga, la tasa de e´xitos de la desfibrilacio´n aumenta y sigue una curva logı´stica cla´sica (curva dedosis-respuesta),talcomosemuestraenlafigura4.Losdatosde simulacio´n concuerdan bien con los datos clı´nicos. En estudios posteriores se utilizaron simulaciones nume´ricas para facilitar el disen˜ o de la forma de onda ideal45 y de la colocacio´n de los electrodos46.Continu´asiendonecesariamuchama´sinvestigacio´npara identificarlaestrategiao´ptimaparaladesfibrilacio´n.
Hemodina´micacardiovascular
Lahemodina´micacardiacapuedecontribuirtambie´naunmejor conocimientodelospatronesdelflujodesangreenca´marascardiacas complejas, como la aurı´cula izquierda, y a optimizar dispositivos me´dicoscomolosdecierredelaorejuelaizquierda.Enlospacientes concontraindicacionesparalosanticoagulantesorales,seimplantan dispositivosdecierredelaorejuelaparaimpedirlaentradadeflujode sangreenlaorejueladelaaurı´culaizquierda,queesdondeseforma el99%delostrombosasociadosconFA.Unimplantedeficientedel dispositivo de cierre de la orejuela puede generar trombos fuera deldispositivo. Se creo´ una plataformavirtual 3D interactiva del implanteatrave´sdeinternet47,denominadaVIDAA,paralaeleccio´n delasconfiguracionesdecierredelaorejuelama´sapropiadaspara cada morfologı´a de la orejuela de la aurı´cula izquierda de cada paciente,quepredijolaregio´ndeformacio´ndeltromboperidispo- sitivo en algunos casos48. En relacio´n con la hemodina´mica cardiovascular,laFood andDrugAdministrationde Estados Unidos haautorizadounanuevaherramienta,denominadaHeartFlowFFRCT Analysis, para evaluar la reserva fraccional de flujo. El programa informa´ticoHeartFlow’sFFRCTfueunodelosprimerosco´digosdeDFC queseutilizo´ enlapra´cticaclı´nicaordinaria,yabrio´ elcaminoalos co´digoscomputacionalesavanzados,comoelCaaS3D-QCAvFFR(Pie Medical Imaging,Paı´ses Bajos). El proceso de trabajodel 3D-QCA vFFRcreaunareconstruccio´n3Ddelaarteriacoronariamediantela combinacio´n de proyecciones angiogra´ficas ortogonales y evalu´a ladisminucio´nde lapresio´n,que proporcionaunvalordereserva fraccionaldeflujovirtualutilizandounco´digodeDFC27.
DISCUSIO´ N
Losprogresostecnolo´gicosdelosu´ltimosan˜os,comolasinfraes- tructurascomputacionalesavanzadas, losprogramasinforma´ticosde
co´digoabiertoylasbasesdedatosme´dicasdelibreacceso,hanllevadoa elaborar modelosbiofı´sicos ma´spro´ximos a latraslacio´n ala´mbito clı´nico.Actualmenteseesta´nutilizandoenelcontextoacade´micoyen la industria paraun mejor conocimiento de la fisiologı´a ypara la optimizacio´ndelosdispositivosytratamientosme´dicos.Sinembargo, lasherramientasbasadasenlamodelizacio´nraravezseempleanen otrasdecisionesclı´nicas,comoeldiagno´sticoylasrecomendacionesde tratamiento.
Variosmotivosexplicanquenohayaunusoma´sestablecidodelos modelosbiofı´sicosenlapra´cticaclı´nicaordinaria.Elamplioprocesode validacio´nclı´nicanecesarioexigeunarobustezyunostiemposqueno sonfa´cilesdecumplir.Aunquevariosestudiosdeinvestigacio´nclı´nica basadosenmodelosbiofı´sicoshanmostradoyasupotencial,continu´a siendo necesario demostrar su valor an˜ adido en ensayos clı´nicos aleatorizados. Aunque resulte difı´cil, la formacio´n de equipos multidisciplinarios que definan conjuntamenteproyectos desde el principioesesencialparaacercarlosmodelosbiofı´sicosalapra´ctica clı´nica ordinaria. Los modelos biofı´sicos requieren de los clı´nicos un conocimiento previo para obtener simulaciones realistas que imiten el comportamiento complejo del corazo´n. Adema´s, las herramientascomputacionales suelenrequerir muchosdatos, pero notodoslostiposdedatosclı´nicosresultanu´tiles:debenserdatos apropiadosparalapreguntaquesepretenderesponderconeldisen˜ o delmodeloy,deserposible,obtenidosdemaneraprospectiva.Porotra parte, los datos debenhaber sido depurados yanotados deforma completa, locuales a menudo unproceso tediosoylaborioso. Es necesario que los ingenieros biome´dicos este´n incluidos en las unidades clı´nicas con una infraestructura de tecnologı´as de la informacio´n moderna, para proporcionar las capacidades y herra- mientastecnolo´gicasnecesariasparallevaracabotareasrelativasalos datos,comolaarmonizacio´n,laanonimizacio´nylaestandarizacio´n.
Adema´s,lasbasesdedatosamplias,conunequilibrioapropiadoentre controles y casos patolo´gicos con eventos, requieren estudios multice´ntricos,concentrosclı´nicosqueadoptenlafilosofı´adepuesta encomu´ndelosdatosycumplansiemprelasleyesdeproteccio´nde datos.Poru´ltimo,esnecesariounesfuerzodeaplicacio´nparapasardel desarrollodelas herramientasenun entornoacade´micoa un uso regularenelprocesodetrabajoclı´nico,conlacreacio´ndeinterfacesde visualizacio´n de fa´cil acceso para los clı´nicos y especı´ficos de la aplicacio´n, para la bu´squeda, integracio´n y exploracio´n de datos multimodales especı´ficos de los pacientes, estadı´sticas de base poblacional, resultados de simulaciones y conocimientos clı´nicos.
Esta´n en desarrollo entornos de programas informa´ticos, como el ecosistemaRocket49,paraabordarestosretos.
Lasherramientascomputacionalestienenunfuturobrillanteen cardiologı´a;estamosalcomienzodeuncambiodeparadigmaenla medicina,enelquelosmodelosbiofı´sicosavanzadosdesempen˜ ara´n un papel importante en la cardiologı´a. En los pro´ximos an˜ os, los modelosbiofı´sicos mejorara´nsignificativamente graciasalafuerte implicacio´ndelosclı´nicosensudisen˜ oydesarrollo,definiendolas preguntasdemayorintere´sporrespondereincorporandodatosde grancalidad,especı´ficosdelpaciente,paravalidarelvaloran˜ adidode las simulaciones. Los clı´nicos no deben tener miedo de las herramientas computacionales, sino que deben adoptarlas;
los modelosbiofı´sicos ylosalgoritmos de inteligenciaartificial no reemplazara´nalosclı´nicos,sinoquelosapoyara´nylespermitira´n centrarseentareasdemayorintere´shumano,comoelrazonamientoy lacomunicacio´nme´dico-paciente.
EnEspan˜a, hay equipos deinvestigacio´nexcelentes conexpertos mundiales en sus respectivos campos me´dicos y de ingenierı´a. La iniciativa VHeart-SN ha facilitado la integracio´n de los grupos de investigacio´nnacionalesquetrabajanenlamodelizacio´ncardiaca,conun espı´ritudepuesta encomu´ndelosconocimientosylosrecursos.El siguientepasodebeserintegrarplenamentealosequiposme´dicosenla iniciativayformarunidadesmultidisciplinariasparafacilitarlatraslacio´n clı´nicadelasherramientascomputacionalesconobjetodemejorarla toma de decisiones clı´nicas para nuestros pacientes y fomentar la innovacio´n a trave´sde la conexio´n conlas grandesempresas de asistenciasanitariaylacreacio´ndenuevasempresasinnovadoras.
J.R.Bragardetal./RevEspCardiol.2020;xx(x):xxx–xxx 6
GModel
RECESP-101359;No.ofPages7
FINANCIACIO´ N
Estetrabajofuefinanciadoenpartepor:AccionesdeDinamizacio´n RedesdeExcelencia2016,PlanEstataldeInvestigacio´nCientı´ficay Te´cnicaydeInnovacio´n,Ministeriode Economı´ayCompetitividad (DPI2016-81873-REDT)yCompBioMed2,acuerdodesubvencio´nID:
823712. Los autores agradecen tambie´n el apoyo del Consejo de Investigacio´nEuropeo(ERC-StG638284)ydelGobiernodeEspan˜ aa trave´sdelos siguientesprogramas:RetosI+D(TIN2014-59932-JIN, RTI2018-093416-B-I00, SAF2017-88019-C3-3R, RTI2018-101193-B- I00,DPI2016-75799-RyPID2019-105674RB-I00);Marı´ade Maeztu (MDM-2015-0502), y Severo Ochoa (SEV-2017-0718 y CEX2018- 000797-S).
CONFLICTODEINTERESES
Losautoresnotienennadaquedeclarar.
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