ENFERMEDAD RENAL CRONICA ANEMIA

(1)

ENFERMEDAD RENAL

CRONICA ANEMIA

XVIII CONGRESO NACIONAL DE MEDICINA INTERNA. ¨La Medicina Interna, una Vía Hacia todos

los Sistemas¨ Dedicado al “Dr. Denis Saavedra”.

(2)

Conceptos

La insuficiencia renal crónica es el estadio

Terminal de enfermedades renales o sistémica .

Se manifiesta por una reducción de la filtración

glomerular, <60 ml/mto sostenida > 3meses .

retención de azoados ,trastornos electrolíticos

,metabolico y anemia se caracteriza por una

evolución lenta progresiva e inexorable a

(3)

(4)

Epidemiología

 Incidencia de casos nuevos en UE  ( 1996 ) 118 ppm

 Rango mortalidad 68 ppm para 25 830 muerte anual UE

 Prevalecía diálisis 655 pmm año UE

 Incremento lineal prevalecía 7.7% año UE  Hemodiálisis 140 000 EU , 190 000 en USA

 Fuente nephrology dialysis transplantation 15. 2000. sup,7

 Los países del 3 mundo la incidencia y prevalencia es mayor

(5)

COMPORTAMIENTO DE LA

ENFEMEDAD RENAL

AMERICA LATINA .



La sociedad latinoamericana de nefrologia y

hipertension arterial reporta una prevalencia

ALTA de 473.72 pmp.



MUCHO PAISES DE LA REGION EXIXTE

(6)

R

2006 PUBLICA 2008S LANH

(7)

Adapted from Lysaght. J Am Soc Nephrol. 2002;13(Suppl 1):S37-S40

The Worldwide Dialysis Population

is Expected to Increase by ~60%

between 2000 and 2010

1990 2000† 2010† 426 000 1 490 000 2 500 000

Number of Patients on Dialysis Worldwide

(8)

Osinski & Wish. Neph News & Issues 2005

Numbers

Nephrologists: 2% growth Patients: 7% growth

The Prevalence of CKD is Rising

Faster than the Number of

Nephrologists

Growing shortfall Year 2000 2010 2020 2030 Nephrologists Patients

(9)

Causa de ckd

 Diabetes  Hta  Glomerulopatia  quiste  Nefritis interticial  Nefrolitiasis  Diabetes  nefrolitiasis  hta  Glomerulopatia  Nefritis interticial

(10)

Daño Renal y progresión



Factores de progresión modificable y no

modificables



1’tratar la enfermedad de base .



2’controlar los factores de progresión

(11)

Factores de progresión

modificables de la CKD



Hipertensión arterial sistémica



Hipertensión ,glomerular



Hiperuricemia



Dislipidemia



Trast. metabolismo calcio ,fósforo



Aumento de la Protenuria ‘(al disminuir la

ingesta proteica a 0.6 o 0.8 gkg disminuye la

protenuria)



Dieta

(12)

La anemia como factor de riesgo cardiovascular pacientes no dialisados

Probabilidad de sobrevivir

Tiempo desde inicio del seguimiento (meses) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 48

La Hb menor y la tendencia a caer de la Hb también aumentaron la tasa de mortalidad La mayor mortalidad no dependió del uso de AEE

>130 & 110-130 g/L 110-130 g/L 110-130 & <110 g/L <110 g/L >130 & 110-130 & <110 g/L >130 g/L Categoría Hb:

(13)

La anemia como factor de riesgo cardiovascular

Un círculo vicioso

Adaptado de Silverberg et al. Kidney Int Suppl.2003;(87):S40-S47

ERC Anemia Hipoxia Actividad simpática TNF-α Vasoconstricción renal Uremia Retención de líquido

Producción sérica de EPO Apoptosis

Hipoxia

Gasto cardiaco

ICC=insuficiencia cardiaca congestiva

(14)

Impacto de la anemia en

morbimortalidad

Riesgo de progresión a diálisis

*P<0.05 versus Q4 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 Pacientes en diálisis (%) Tiempo (años) Q1 (n=378)* Q2 (n=377)* Q3 (n=363)* Q4 (n=395) Hb basal por cuartil (Q, g/dL)

Q1: 6.8–11.3 Q2: 11.3–12.5 Q3: 12.5–13.8 Q4: 13.8–18.0

(15)

Incidencia de anemia según

estadio de ERC Fuente:

NHANES III

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ≥90 60−89 30−59 15−29

Astor et al. Arch Intern Med. 2002;162:1401-1408

Pacientes con anemia (%)

TFG (mL/min por 1.73 m2₎

44.1

5.2

1.8 1.3

Anemia definida como Hb <12 g/dL en hombres,

(16)

HB ESPERADA



1997 se espera 11 a 12 gdL·.



Año 2002 Mayor de 10 gdl.



2003 dependía de Si existe CVD mayor 11gdl de

no existir CVD 12 a 14 gdl



AÑO 2005 se decía que si tiene CVD 11 a 12

no CVD 12 a 14 g dl .



En el año 2007 se acepta que internacionalmente

sea mayor de 11 y menos de 134 gdl .

(17)

CSN 11-12 g/dL EBPG >11 g/dL (upper limit not defined) DOQI 11-12 g/dL CARI 11-12 g/dL CVD 12-14 g/dL no CVD KDOQI 11-12 g/dL CARI >11 g/dL CVD 12-14 g/dL no CVD UK RA >10 g/dL EBPG >11 g/dL (upper limit individualized) CARI 11-12 g/dL CVD 12-14 g/dL no CVD CVD=cardiovascular disease 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 KDOQI ≥11 g/dL (caution >13 g/dL) KDOQI 2007 update 11-12 g/dL (not intentionally >13 g/dL) UK NICE 10.5-12.5 g/dL 10-12 g/dL in children <2yr

Anaemia Management

Guidelines

and Target Hb

(18)

Sólo un tercio de los pacientes tienen niveles de Hb dentro del intervalo meta (promedio de 3 meses)

<6.0 6.9 7.9 8.9 9.9 10.9 11.9 12.9 13.9 14.9 15.9 16.9 Hb (g/dL)

No. de pacientes

Intervalo KDOQI

Lacson et al. Am J Kidney Dis. 2003;41:111-124

Hb <10 g/dL: 12.2% Hb <11 g/dL: 31.5% Hb 11–12 g/dL: 38.4% Hb >12 g/dL:30.0% 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 n=65 000 pacientes en diálisis

(19)

Causa anemia

 Perdida sanguínea  Hierro almacén .  Hierro funcional

 Toxinas calidad del agua

 Metab. calcio fósforo+ osteodistrofia renal  B12 acido fólico .vitaminas

 Desnutrición

 acortamiento vida eritrocitos



Inflamación

(infla, desnut, anemia)

(20)

Implicación clínica anemia



Anemia progresión de la CKD



Anemia morbimortalidad en diálisis



Anemia y CVD



Anemia diabético en diálisis .



La anemia es la condición clínica de mayor

relevancia en la mortalidad cardiovascular en

diálisis .



La mortalidad no solo es por la anemia .puede

ser además una resultante del mal manejo de esta

.

(21)

Tratamiento de la anemia

 Hierro oral 200 3vec dia o soporte con hierro ev

100’-hierro ev

 200 mg semana en la fase de mas demanda que es en la fase de inducción posteriormente continuar .100 mg semana en la fase de mantenimiento

 Soporte nutricional

 Modificar factores determinante de anemia en enfermos renales .

(22)

Determinación del déficit Hierro

anemia

 déficit almacén

 Ferritina <150 ->300  Déficit Funcional

 % Hipocromía celular rojas %

 concentrac. HB en los reticulocitos (.hb reticulocitaria )equipo Sysmex 5000(europa)sismex xt 4000 i

centroamerica.(24.1-35.8 pg)

 Tranferrina y indice satur.tranferina  Fuente .EDTAvol 2 may.2004

(23)

Necesidades de hierro

 Perdidas de hierro es de 1 mg intestinal o 30 mg en cada diálisis en un ano perdida de 800 a 1000 mg la mayor demanda de hierro se produce en la fase de inducción de la eritropoyetina

 Necesidades de hierro

 Oral 300 a 600 mg lo cual es poco tolerado

 El uso ev de hierro es de 25 a 150 mg semanal en la fase de inducción y de 100 mg ev en la fase de

mantenimiento ,vol 19 supp 2 edta mayo 2004  Ferritina se debe determinar 2 a 4 semana en la

(24)

(25)

Evolucion de los agente estimulante

de la eritropoyesisESA



Biología molecular



Eritropoyetina ESA

(26)

Que buscamos en una eritropoyetina

 Eficiencia ,(hb blanco 11 a 13 g %)

 Que sea rentable

 Cumplimiento de la dosis,

 via de administración dosis sea tolerada

 Poca Variabilidad de la hb hto .dado su implicación en la morbimortalidad cardiovascular ,

 Supervivencia del acceso vascular

(27)

Eritropoyetina mas usadas

 Sección III

 Epotin b preferible subcutánea Evidencia 3 veces por semana corrección 1 ves semana mantenimiento

 Epoetin alfa no tiene licencia para uso subcutaneo por el riesgo aplasia de célula roja

 Darbepotin alfa puede ser usada ev o subcutanea en diálisis se puede usar 2 a 4 semana en fase de

mantenimiento .

 Guías tto anemia europa

 Nephroology dialysis transplantation volum 19 mayo 2004sup.2

(28)

MIRCERA



es el primer agente químico sintético un peso

molecular de 60 kda que posee una cinética

diferentes a los ya conocidos productos

biotecnológicos de ESA eritropoyesis

estimulante agente .



Menos afinidad por los receptores permite

continua estimulación y mantener estable hb con

una dosis mensual tanto en diálisis como en no

diálisis

(29)

MIRCERA tiene la vida media más larga de todos los AEE, y permite la dosificación mensual

Epoetina alfa (VS)5 MIRCERA (DP)1,2 MIRCERA (VS)1 Darbepoetina alfa (DP)3 Darbepoetina alfa (no en diálisis)4 Epoetina beta (VS)5

IV, intravenoso; VS, voluntarios sanos; PD, diálisis peritoneal; SC, subcutáneo

1_{Macdougall et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1211-1215;} 2_{Macdougall et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:759A;} 3_{Macdougall et al. J Am Soc Nephrol 1999;10:2392-2395;} 4_{Padhi et al. Clin Pharmacokinet 2006;45:503-510;} 5_{Halstenson et al. Clin Pharmacol Ther 1991;50:702-712}

0 20 40 60 80 100 120 140 160

IV SC

(30)

C.E.R.A. Has Approximately 50-fold Lower Binding Affinity (KD) than Epoetin Beta

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Concentration of epoetin beta (nM)

0 10 20 30 40 50 60 70 KD = 2.9 nM 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Concentration of C.E.R.A. (nM) 0 200 400 600 800 1000 KD = 140 nM

Change in refractive index at equilibrium

C.E.R.A.

Epoetin beta

(31)

Epoetin beta C.E.R.A. 0 20 40 60 80 100 120 0 3 4 5 Time (days)

Jarsch et al. Blood. 2006;108:452a

% of control

As a result, C.E.R.A. may have a continuous effect on erythropoiesis

C.E.R.A. Maintains a Higher

Concentration at Target Cells than

Epoetin Beta

(32)

Days

% reticulocytes (vs total RBC)

Epoetin 20 mg/kg, multiple doses Epoetin 20 mg/kg, single dose Control 0 3 6 9 12 15 18 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Tare et al. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(Suppl 4):166

C.E.R.A. 20 mg/kg, single dose

C.E.R.A.: Potency In Vivo

Preclinical characterisation Reticulocyte response

(33)

Stimulation of Erythropoiesis by Recombinant Epoetin

(34)

C.E.R.A. Has Distinct Properties That Suggest Different Binding to Receptor

C.E.R.A. C.E.R.A.

C.E.R.A.

C.E.R.A. _C.E.R.A.

Continuous Stimulation of Erythropoiesis by C.E.R.A.

(35)

(36)

Risk of Mortality by Hb Stability Category

Risk is lowest in patients with stable Hb 11-12.5 g/dL

Adapted from Gilbertson et al.

Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv169

n=152 446 HD patients with Medicare as primary payer

and EPO claims in each of the first 6 months of 2003

9.5 11.0 12.5 14.0 1 2 3 4 5 6 Month Low Target High Hb level 0 1 2 3 LAH HA LAL Relative mortality risk

Target 11-12.5 g/dL High ≥12 g/dL Low <11g/dL

(37)

Schedule for correction Schedule for maintenance

C.E.R.A. Phase III Programme Overview

C.E.R.A. administration interval Comparator administration interval

†_{CKD patients not on dialysis}

Dialysis IV Q2W Q2W Q4W Epoetin TIW AMICUS Q2W CKD† SC Q2W Q4W Darbepoetin QW

(38)

Mean (SD) Hb (g/dL) Final visit C.E.R.A. Q2W (n=135) Epoetin TIW (n=46) BL 4 8 12 16 20 24 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Week IV AMICUS

Klinger et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:620A; Macdougall et al. J Am Soc Nephrol. 2006;17:619A

Mean (SD) Hb (g/dL) Final visit C.E.R.A. Q2W (n=162) Darbepoetin alfa QW (n=162) Week BL 4 8 12 16 20 24 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 SC ARCTOS ITT populations

C.E.R.A. Anaemia Correction at Extended Dosing Intervals IV and SC

Progressive increase in Hb during correction phase utilising identical dose adju

stment rules

(39)

ARCTOS Fase III

 EL USO DE CERA EN PACIENTE EN

PREDIALISIS AMINISTRADO SUBCUTANEO 2 VECES SEMANA FUE TAN EFECTVO

(40)

Hb Stability at Extended Dose

Intervals IV

and SC

Hb levels over time with C.E.R.A.

Q4W

Adapted from Levin et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv11; and Sulowicz et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. doi: 10.2215/CJN.03631006 ITT populations Month C.E.R.A. Q4W IV (n=224) Epoetin TIW-QW IV (n=226) Mean (SD) Hb (g/dL) BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Final visit Titration Evaluation Long-term_safety

MAXIMA (IV)

Month Mean (SD) Hb (g/dL)

C.E.R.A. Q4W SC (n=191) Epoetin TIW-QW SC (n=191)

Titration Evaluation Long-term_safety

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Final visit PROTOS (SC)

(41)

MIRCERA MENSUAL

es efectiva su uso endovenoso y subcutánea

como quedo demostrado en los estudios

(42)

MIRCERA



Fase de corrección



Amicus



arctos



Fase de mantenimiento



Maxima



protos

(43)

Mircera en la correcion estudio

amicus y arctos



Con la administración de cera usando un

periodo de inducción de 1 a 2 semana y

corrección de 24 semana se observa un

incremento de la HB mayor de un grama por dl



Cera demostró ser tan efectivo como epotin alfa

en su administración endovenoso cada dos

semana en comparación con el uso de epotin 3

veces por semana o dabepotin subcutaneo cada

2 semana.

(44)

Dosis cera fase correccion



0.6 mcg kg/peso cada 2 semana con incremento

del 25% mensual se espera un incremento de



1 gdl hb mensual



Si incremento >2gdl se reduce 25 a 30 % la

dosis mensual



Presentación vial

50-100-300-400-600-

Jeringa PRE llenada 50-0.3cc

(45)

CONCLUCION DEL USO

MENSUAL DEL MIRCERA



MAXIMA Y PROTOS SON ESTUDIOS QUE

RESPALDA EL USO MENSUAL DE CERA

TANTO EN PREDIALISIS COMO EN

DIALISIS. SEA USADO EV, COMO

SUBCUTANEO

(46)

Estudio ANCOVA

 ESTABILIDAD DE LA HB CON LOS CAMBIOS

DE DOSIS CON EL USO DE MIRCERA

 0.85 g/dl semana

(47)

(48)

Previous total weekly epoetin dose (IU/wk)

C.E.R.A. start dose (mg/Q4W)

<8 000 120

8 000-16 000 200

>16 000 360

MAXIMA (IV); PROTOS (SC)

Levin et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(Suppl 4):iv11; Sulowicz et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007. doi: 10.2215/CJN.03631006

A Simple Conversion Protocol

Direct conversion to C.E.R.A. Q4W starting in

3 dose categories

(49)

0 100 200 300 400 500 600 700 Time (min) ESA TIW Total time: 608 min ESA once monthly Total time: 127 min 0 100 200 300 400 500 600 Cost (US$) ESA TIW Total cost: $548 ESA once monthly Total cost: $104 Schiller et al. NKF 2007

Estimated time savings: -481 min (-79%)

Estimated cost savings: -444 US$ (-81%)

Once Monthly ESA Treatment Could

Provide Substantial Staff Time and Cost

(50)

Mircera

conclusión

 Es un nuevo agente estimulante continuo de los receptores .

 Puede ser administrado con una sola dosis mensual subcutánea durante la fase de mantenimiento.

permitiendo alcanzar los niveles de 11 a 13 gdl de HB aceptados internacionalmente.

 Mayor estabilidad de la hb con los cambios de dosis. no existe variabilidad dosis dependiente mejor costo

beneficios, permitiendo un ahorro sustancial de tiempo en la administración de los ESA .

(51)