Clopidogrel y duracion óptima de su uso en pacientes con enfermedad coronaria

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Clopidogrel y duración óptima de su

uso en pacientes con enfermedad

coronaria

1. residente III año de Medicina Interna de la Universidad Libre. Correo electrónico: jhizquierdo@hotmail.com 2. Docente Medicina Interna – Coordinadora del postgrado de Medicina Interna de la Universidad Libre

RESUMEN

el Clopidogrel es un antiagregante plaquetario del grupo de las tieno-piridinas que ha sido utilizado en diferentes estudios, demostrando eficacia y seguridad en la disminución de eventos cardiovasculares mayores y de morbi/mortalidad en pacientes con síndrome coronario agudo. La adición del Clopidogrel a la aspirina ha sido ampliamente demostrada. Sin embargo, se plantean interrogantes respecto a la duración máxima y adecuada de este tratamiento. Se lleva a cabo una revisión bibliográfica de los diferentes estudios, guías y temas relacionados con este ítem, tratando de encontrar el tiempo óptimo de uso del Clopidogrel en el grupo de pacientes descrito. Se hace una evaluación de los principales ensayos clínicos existentes y se

Fecha de recibo: Octubre 7 de 2007 Fecha de aceptación: Noviembre 27 de 2007

concluye que aún faltan mayores estudios que permitan establecer mejor el tiempo de uso propuesto por las guías actuales.

PALABRAS CLAVE

Clopidogrel, enfermedad coro-naria, prevención, tratamiento.

SUMMARY

Clopidogrel, a thienopyridine, is an inhibitor of platelet aggregation, with established role in studies in re-duction of both death rates and ma-jor cardiovascular events in patients with acute coronary syndromes. The addition of Clopidogrel to aspirin it was demonstrated. But there are questions about length of time for this management. A bibliographic review from studies, guidelines and issues about this concern it was make, with objective to shown the ideal time for use of Clopidogrel in this patients. The major clinical trials were evaluated and we concluded that there is absence from most stud-ies to establishing the proposed time for use at guidelines.

KEY WORDS

Clopidogrel, coronary disease, prevention, treatment.

INTRODUCCIÓN

el Clopidogrel es una tienopi-ridina que inhibe selectivamente la

unión del ADP (Adenosín Difosfato) al receptor plaquetario P2Y1 y la posterior activación mediada por ADP del complejo glicoproteína IIb/IIIa, evitando así la agregación plaquetaria. el Clopidogrel altera en forma irreversible la morfolo-gía del receptor ADP, afectando a las plaquetas a lo largo de su vida media1 _{(Figura 1). este mecanismo}

de acción es lo que ha llevado al uso del Clopidogrel en los pacientes con enfermedad coronaria, buscando inhibición dual de la agregación plaquetaria para evitar los riesgos asociados a nueva trombosis y/o reestenosis de los stents coronarios. existe amplia literatura sobre el uso de este medicamento en el campo cardiovascular, demostrando su eficacia y seguridad en el trata-miento de los pacientes con evento coronario agudo. Sin embargo, al hacer un análisis de los estudios y las guías actuales, se encuentran inconsistencias en cuanto al tiempo ideal de uso post-intervención, ya que la mayoría de los estudios han tenido una duración máxima de 30 días, pero las guías recomiendan extender su uso a 12 meses. esto ha generado controversias sobre la verdadera seguridad y eficacia del Clopidogrel a largo plazo. Por estos motivos se ha planteado la necesidad de hacer una revisión de la literatura para tratar de encon-trar una respuesta al interrogante

El Clopidogrel es

una tienopiridina

que inhibe

selectivamente

la unión del

ADP (Adenosín

Difosfato) al receptor

plaquetario P2Y1

y la posterior

activación

mediada por ADP

del complejo

glicoproteína IIb/

IIIa, evitando

así la agregación

plaquetaria.

planteado, siendo este el objetivo del presente artículo.

USO DEL CLOPIDOGREL

SEGÚN LAS GUÍAS

Cuando se estudian las guías clínicas recientes para enfermedad coronaria, se encuentran las siguien-tes recomendaciones:

Para los pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del ST, quienes son sometidos a ca-teterismo coronario diagnóstico y en quienes se planea una intervención percutánea coronaria, el Clopido-grel debe ser iniciado y continuado por al menos un mes después de la implantación de un stent metálico y por varios meses luego de la im-plantación de un stent medicado (tres meses para sirolimus, seis meses para paclitaxel) y por doce meses para pacientes que no tienen

Figura 1. Representación esquemática de la acción del

Clopido-grel

ADP

Clopidogrel

P2Y1

PLAQUETA

alto riesgo de sangrado – Nivel de evidencia B.2

en pacientes hospitalizados con angina inestable/infarto agudo del miocardio sin elevación del ST, en quienes un enfoque no interven-cionista temprano es planeado, el Clopidogrel debe ser añadido a la aspirina tan pronto como sea posible al momento de la admisión y sumi-nistrado por mínimo un mes – Nivel de evidencia A – y hasta por nueve meses – Nivel de evidencia B. Para estos mismos pacientes, en quienes se planea una intervención percutá-nea coronaria, el Clopidogrel debe iniciarse y continuarse por al menos un mes – Nivel de evidencia A – y hasta por nueve meses en pacientes sin alto riesgo de sangrado – Nivel de evidencia B.3

Para pacientes con angina ines-table/IAM sin elevación del ST,

Las guías coinciden

en que el Clopidogrel

debe administrarse

al menos durante

1 mes, con nivel de

evidencia IA.

quienes son seleccionados para una estrategia inicial invasiva, la terapia antiplaquetaria añadida a la aspirina debe ser iniciada antes del diagnóstico angiográfico, ya sea con Clopidogrel (dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento diaria), o con un inhibidor de la glicoproteí-na IIb/IIIa – Nivel de evidencia A. Para pacientes seleccionados para una estrategia conservadora, el Clopidogrel (dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento diaria) debe añadirse a la aspirina y a la terapia anticoagulante tan pronto como sea posible, después de la ad-misión y suministrado por al menos un mes – Nivel de evidencia A – e idealmente por un año – Nivel de evidencia B.4

Para todos los pacientes con angina inestable/IAM sin elevación del ST, una dosis de carga de Clopi-dogrel de 300mg es recomendada, seguida por una dosis diaria de 75mg – Nivel de evidencia IA. el Clopidogrel debe mantenerse por 12 meses a menos que haya riesgo excesivo de sangrado – Nivel de evidencia IB.5

Como se puede apreciar, las recomendaciones dadas por las últi-mas guías de tratamiento de los sín-dromes coronarios agudos son muy similares en cuanto al requerimiento del Clopidogrel como medicamento de elección para antiagregación plaquetaria en adición a la

aspiri-na. Las guías coinciden en que el Clopidogrel debe administrarse al menos durante 1 mes, con nivel de evidencia IA. Sin embargo, el tiempo máximo de uso ha ofrecido controversias, pues inicialmente se hacían recomendaciones de nueve meses, según el tipo de stent utili-zado. Actualmente la tendencia es a recomendar un tiempo máximo de doce meses. es preciso entonces buscar en los estudios que soportan las guías actuales las indicaciones precisas acerca del interrogante planteado al inicio del artículo.

LA EVIDENCIA

DE LOS ESTUDIOS

Ante el cuestionamiento plan-teado desde las mismas guías sobre el tiempo óptimo de uso del Clopidogrel, vamos a revisar los diferentes estudios existentes al respecto:

estudio Cure (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent re-current events Trial): estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en 12.562 pacien-tes, quienes fueron divididos en dos grupos para recibir en las primeras 24 horas del evento coronario, ya fuera Clopidogrel 300 mg de carga, seguidos de 75 mg por día (6.259 personas) o placebo (6.303 personas) añadido a la aspirina por 3 a 12 meses. Los resultados encontrados fueron los siguientes: se observó

Clopidogrel y duracion óptima de su uso en pacientes con enfermedad coronaria

Los investigadores

concluyen

que el agente

antiplaquetario

Clopidogrel tiene

efectos benéficos

en pacientes con

síndrome coronario

agudo sin elevación

del ST, aunque

reconocen el mayor

riesgo de sangrado

existente.

una diferencia estadísticamente significativa en el grupo de Clopi-dogrel en cuanto a la reducción de muerte de causa cardiovascular, in-farto agudo del miocardio no fatal o evento cerebrovascular (eCV) (9.3% vs 11.4%, rr: 0.80, IC95%: 0.72-0.90; P<0.001). Además se encontró me-nor isquemia refractaria en el grupo Clopidogrel en comparación con el grupo placebo (16.5% vs 18.8%, rr: 0.86, P<0.001). También se observaron disminuciones en los porcentajes de isquemia severa o refractaria intrahospitalaria, falla cardíaca y procedimientos de re-vascularización, en los pacientes que recibieron Clopidogrel. Hubo significativamente mayor número de sangrados, pero ninguno ame-nazante de la vida de los pacientes. Los investigadores concluyen que el agente antiplaquetario Clopidogrel tiene efectos benéficos en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST, aunque recono-cen el mayor riesgo de sangrado existente.6

Al hacer un análisis del docu-mento, se evidencia cómo desde el primer mes hay diferencia signifi-cativa entre el grupo Clopidogrel y el grupo placebo, a favor del primero, en cuanto a disminución de la tasa de riesgo acumulativo se refiere. Esta diferencia se mantuvo a lo largo del tiempo, y sus bene-ficios se presentaron no sólo para

los desenlaces primarios (muerte de causa cardiovascular, infarto del miocardio no fatal o eCV) sino también para los desenlaces secundarios (isquemia refractaria o severa, angina recurrente, proce-dimientos de revascularización o falla cardíaca). Debe anotarse que este estudio sigue sin establecer el tiempo máximo de uso del medica-mento, pues hubo variabilidad en el seguimiento, desde un mínimo de tres meses hasta un máximo de doce. Sin embargo, el CUre se convierte en uno de los primeros estudios en plantear los beneficios a largo plazo del Clopidogrel.

estudio Credo (Clopidogrel for the reduction of events During Observation): este estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, plantea como interrogante el tiempo óptimo de uso de la te-rapia antiplaquetaria combinada, esta vez en pacientes sometidos a intervención percutánea coronaria (PCI, por su sigla en inglés). Los investigadores plantean como ob-jetivo el seguimiento a 12 meses de la terapia aspirina más Clopidogrel en un grupo de 2.116 pacientes, que fueron sometidos a PCI. Al obser-var los resultados, se aprecia que la terapia con Clopidogrel lograba la reducción en 26.9% del riesgo combinado de muerte, IAM o eCV (IC95%: 3.9% - 44%, P=0.02, rrA: 3%). el riesgo de sangrado mayor a

Al observar los

resultados, se aprecia

que la terapia con

Clopidogrel lograba

la reducción en

26.9% del riesgo

combinado de

muerte, IAM o ECV

(IC95%: 3.9% -

44%, P=0.02, RRA:

3%). El riesgo de

sangrado mayor a 1

año se incrementó

pero en forma no

significativa (8.8%

con Clopidogrel vs

6.7% con placebo,

P=0.07).

1 año se incrementó pero en forma no significativa (8.8% con Clopido-grel vs 6.7% con placebo, P=0.07). Al hacer el análisis de la curva que compara Clopidogrel con placebo, se observa una clara distinción en la reducción del riesgo combinado de eventos a favor del Clopidogrel. Sin embargo, al evaluar cada pun-to duro por separado (IAM, eCV o muerte), la reducción del riesgo relativo no es estadísticamente significativa. Es importante anotar que el efecto más favorable se ob-servó en los pacientes sometidos a implantación de stent (rrr: 28.8%, IC95%: 3.6 – 47.4).7

estudio Premier (Prospective registry evaluating Myocardial Infarction: events and recovery): este estudio, realizado en 19 centros de estados Unidos, evaluó el uso de las tienopiridinas en pacientes sometidos a implantación de stents liberadores de droga o medicados. Teniendo como marco teórico que este tipo de stents reduce el riesgo de re-estenosis, se ha planteado la necesidad de terapia dual antipla-quetaria al menos por 3 a 6 meses. Se buscó entonces evaluar las posi-bles consecuencias de la suspensión prematura del Clopidogrel en este grupo de pacientes. Dentro de los resultados encontrados se resalta cómo el 13.6% de estos pacientes dejaban de tomar el medicamento en cuestión de 30 días de colocado

el stent. En este grupo específico de pacientes se encontró una mayor probabilidad de morir durante los siguientes 11 meses (7.5% vs 0.7%, P<0.0001; IC95%: 1.3 – 60.6) y de re-hospitalización (23% vs 14%, P=0.08; IC95%: 0.78 – 3.0). este es-tudio, basado en el registro Premier, pone en evidencia las posibles con-secuencias de suspensión temprana del Clopidogrel, en este caso en el subgrupo de pacientes con stent me-dicado, encontrándose como princi-pal evento adverso el aumento en la probabilidad de muerte, la cual fue estadísticamente significativa. Las tasas de rehospitalización tam-bién presentaron diferencias, pero sin significancia estadística. Como concluyen los propios autores, este estudio es uno de los primeros en presentar los riesgos a los cuales se someten los pacientes cuando no se continúa la terapia con Clopidogrel a largo plazo, como lo sugieren las guías clínicas.8

OTROS ESTUDIOS

el estudio Clarity (Clopido-grel as Adjunctive reperfusion Therapy),9 _{con un diseño}

aleatori-zado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, evaluó en un grupo de 3.491 pacientes los efectos de la adición del Clopidogrel a la terapia fibrinolítica estándar, en el contexto de un infarto agudo del miocardio con elevación del ST. Los

Clopidogrel y duracion óptima de su uso en pacientes con enfermedad coronaria

Este estudio, basado

en el registro

Premier, pone en

evidencia las posibles

consecuencias de

suspensión temprana

del Clopidogrel,

en este caso en

el subgrupo de

pacientes con

stent medicado,

encontrándose como

principal evento

adverso el aumento

en la probabilidad

de muerte, la cual

fue estadísticamente

significativa.

participantes del estudio asignados al grupo Clopidogrel recibían una dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis diaria de 75 mg por día. este grupo de personas presentó una reducción absoluta del 6.7% en las tasas, y del 36% en el odds ratio, del punto final primario del estudio (un compuesto de oclusión de la arteria relacionada con el infarto en la angiografía, muerte, o infarto del miocardio recurrente previo a angiografía - IC95%: 24-47%, P<0.001). También redujo en un 20% el compuesto de puntos finales de muerte de causas cardiovasculares, infarto del miocardio recurrente o isquemia recurrente que necesita-ra revascularización urgente (de 14.1 a 11.6%, P=0.03). Las tasas de sangrado se incrementaron pero en forma no significativamente esta-dística. Aunque este estudio sigue reforzando el concepto acerca de la eficacia y seguridad del Clopido-grel en el contexto del post-infarto inmediato, esta vez en sujetos con elevación del ST, la duración del estudio no fue mayor a 30 días; por lo tanto el diseño del estudio no nos permite establecer la utilidad a largo plazo del Clopidogrel, ni tampoco las consecuencias de su suspensión temprana.

Otro estudio en este mismo sentido fue el COMMIT10 _{en su}

brazo Clopidogrel, el cual también estableció el beneficio en cuanto a

morbi/mortalidad de esta medica-ción cuando se añade a la aspirina en pacientes con infarto agudo del miocardio con elevación del ST. este ensayo clínico, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, fue lle-vado a cabo en hospitales chinos, con 45.852 pacientes. Durante las cuatro semanas de observación, se encontraron nueve eventos menos (muerte, reinfarto, eCV) por cada 1000 pacientes (P=0.002) y reducción del 7% de mortalidad por cualquier causa (P=0.03), con aumento de la presencia de eventos adversos (sangrado), en forma no significativa (P=0.59). Al igual que el Clarity, se demostró el beneficio de la doble antiagrega-ción plaquetaria en los pacientes con infarto con elevación del ST, al mantener la permeabilidad de la arteria responsable del infarto, pero tampoco permite definir la utilidad a largo plazo del

Clopi-dogrel.

el PCI-Cure, variante del es-tudio Cure, en el cual un grupo de pacientes con infarto agudo del miocardio sin elevación del ST fue sometido a ACTP (angioplastia coronaria transtorácica percutá-nea), se encontró que la adición del Clopidogrel a la terapia estándar permitía reducir el riesgo de muer-te cardiovascular o IAM a 14 y 30 días posteriores al procedimiento (P<0.05).11

Aunque las

investigaciones

existentes han

permitido a las

guías de tratamiento

recomendar el uso

del Clopidogrel

más aspirina

a largo plazo,

estableciéndose hasta

el momento como

límite doce meses.

estos estudios, aunque siguen demostrando la eficacia y seguri-dad de la adición del Clopidogrel a la aspirina, en los pacientes con evento coronario agudo, tienen una duración máxima de seguimiento de 30 días, lo cual no nos permite evaluar el beneficio a largo plazo de este medicamento, ni tampoco establecer sus posibles beneficios o eventos adversos.

es de anotar que un grupo im-portante de pacientes con evento coronario agudo, hayan sido o no intervenidos, no reciben Clopi-dogrel luego del alta hospitalaria como lo recomiendan las guías. Así se evidenció en un seguimiento12

que se les hizo a 61.052 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del ST de alto riesgo, en 461 hospitales de estados Unidos, participantes en la Iniciativa para la Mejoría de la Calidad Crusade (Can rapid risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes With early Implementation of the ACC/AHA Guidelines).13 _{en este estudio se}

demostró cómo, al detener la obser-vación (diciembre de 2003), el 96.3% de los pacientes sometidos a PCI recibían Clopidogrel al momento del alta hospitalaria, comparado con el 42.8% de los pacientes no sometidos a cateterismo cardíaco y con el 23.5% de pacientes someti-dos a cirugía de revascularización

miocárdica. esto muestra, a pesar de las limitaciones del estudio, la falta de cumplimiento adecuado de las recomendaciones dadas en las diferentes guías de tratamiento.

CONCLUSIÓN

existen múltiples estudios que han avalado el uso de la terapia antiplaquetaria dual en pacientes con evento coronario agudo con elevación del ST o sin ella, demos-trándose la reducción en el riesgo de presentar eventos como mortalidad, re-infarto, evento cerebrovascular o estenosis del stent. Además, la seguridad de esta terapia también se ha comprobado al no encontrar aumento estadísticamente signifi-cativo de hemorragia amenazante de la vida. Estos beneficios se han demostrado desde el inicio de la terapia con Clopidogrel añadido a la aspirina. Al hacer la revisión de los ensayos clínicos más importantes sobre este tema, encontramos que la continuación de la doble antiagre-gación plaquetaria a largo plazo es de beneficio significativamente estadístico para los pacientes y la suspensión temprana del Clopido-grel se ha visto asociada a aumento de eventos adversos. Sin embargo, hay pocos estudios dirigidos a esta-blecer el tiempo óptimo de uso del medicamento en cuestión, en térmi-nos de seguridad y eficacia, aunque las investigaciones existentes han

Clopidogrel y duracion óptima de su uso en pacientes con enfermedad coronaria

Aunque este estudio

sigue reforzando el

concepto acerca de la

eficacia y seguridad

del Clopidogrel en

el contexto del

post-infarto inmediato,

esta vez en sujetos

con elevación del

ST, la duración

del estudio no fue

mayor a 30 días; por

lo tanto el diseño

del estudio no nos

permite establecer la

utilidad a largo plazo

del Clopidogrel,

ni tampoco las

consecuencias de

su suspensión

temprana.

permitido a las guías de tratamiento recomendar el uso del Clopidogrel más aspirina a largo plazo, estable-ciéndose hasta el momento como límite doce meses. Se considera que con el cuerpo de la evidencia actual y el gran número de pacientes exis-tentes se debe nuevamente evaluar con ensayos clínicos controlados, la utilidad a largo plazo de la terapia antiplaquetaria dual en el contexto del síndrome coronario agudo, ya sea intervenido o no, y podría em-pezarse a buscar ampliar el tiempo de uso de la medicación, teniendo en cuenta los posibles efectos ad-versos que pudieran presentarse, en especial la posibilidad de sangrado mayor o menor.

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