ENSAYO DE DISOLUCIÓN
Aplicación al control de calidad de medicamentos
"... it would seem that prompt action of certain remedies must be considerably
impaired by firm compression. ... the composition of all compressed tablets should be
such that they will readily undergo disintegration and dissolution in the stomach.“
C. Caspari, A Treatise on Pharmacy, 1895.
Se define como la transferencia de masa desde un sólido al
medio de disolución o solvente que lo rodea.
Fisicoquímicamente, puede representarse como el proceso
inverso a la cristalización: desintegración de la estructura
cristalina bajo la acción del disolvente que la rodea
Es una propiedad dinámica que se modifica en el tiempo y
que explica el proceso por medio del cual se puede obtener
una mezcla homogénea de un sólido o un líquido en un
solvente.
Leyes que rigen la disolución
1897: Noyes
– Whitney
k
C
C
dt
dC
s
C
C
h
V
S
D
dt
dC
s
La velocidad de disolución es limitada por una capa estanca de solución saturada (de concentración Cs) que se forma instantáneamente alrededor de las partículas del sólido
y a partir de la cual las moléculas difunden al seno de la solución
1904: Nernst
– Brunner
Establecieron la relación entre la velocidad de disolución y el coeficiente de difusión (D), mediante una ecuación derivada de N-W por aplicación de la ley de difusión de Fick
Leyes que rigen la disolución
1897: Noyes
– Whitney
k
C
C
dt
dC
s
C
C
h
V
S
D
dt
dC
s
La velocidad de disolución es limitada por una capa estanca de solución saturada (de concentración Cs) que se forma instantáneamente alrededor de las partículas del sólido
y a partir de la cual las moléculas difunden al seno de la solución
1904: Nernst
– Brunner
Establecieron la relación entre la velocidad de disolución y el coeficiente de difusión (D), mediante una ecuación derivada de N-W por aplicación de la ley de difusión de Fick
S: área superficial del sólido – V: volumen de solución – h: espesor de la capa estanca
OTROS MODELOS
El modelo de la barrera interfacial (la etapa limitante es el transporte interfacial en vez de la difusión por la capa estanca) – Wilderman, 1909.
Otro modelo establecía que “paquetes” de solvente constantemente renovados llegaban a la superficie y adsorbían moléculas de soluto llevándolas al seno de la solución – Danckwerts, 1951.
Combinaciones de los anteriores
Estas ecuaciones (junto con otras surgidas
posteriormente, como la de Hixon-Crowell) son distintas
expresiones del modelo físico de la “capa de difusión”
representa a la disolución como un proceso limitado por la
difusión del soluto a través de la capa estanca
Primeros ensayos de disolución
Sin embargo, no fue hasta 1950 que se comenzó a relacionar la
disolución de las formas de administración oral con los niveles de
fármaco en el organismo.
1968
Fenitoína
1971
Digoxina
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Disolución DisgregaciónPrimeros ensayos de disolución
Sin embargo, no fue hasta 1950 que se comenzó a relacionar la
disolución de las formas de administración oral con los niveles de
fármaco en el organismo.
1968
Fenitoína
1971
Digoxina
En 1970, la USP incorporó el requerimiento de disolución en 6 monografías (aparato 1). En 2006, 619 monografías lo requerían, y ya estaban incorporados los demás equipos.Absorción Distribución Metabolismo Eliminación Disolución Disgregación
Factores
experimentales
que influyen en
la velocidad
de disolución
•
Agitación
•
Temperatura
•
Composición (pH, viscosidad, tensión
superficial, fuerza iónica)
•
Gases disueltos
Medios más comunes:
agua, soluciones pH
4-8, HCl 0,1 N, soluciones acuosas de
tensioactivos (LSNa)
Variables
críticas a
definir para
cada ensayo
Las condiciones deben ser tales que permitan detectar diferencias en la disolución de los productos pero sin ser
Otros factores
que influyen en
la velocidad
de disolución
Del sólido
Tamaño de partícula y porosidad (
⟹
área
superficial), naturaleza química, solubilidad (Cs),
polimorfismo, entre otros.
Tecnológicos y de formulación
Diluyentes, desintegrantes, aglutinantes,
lubricantes, métodos de granulación, fuerza de
compresión, envejecimiento (biocaducidad, ej.
de comprimidos de hidroclorotiazida).
No modificables
durante el
ensayo, sólo en
pre-formulación
La disolución de formas farmacéuticas es un proceso complejo y
por lo tanto difícil de representar con un único modelo físico
Para describir los perfiles de disolución, se emplean ecuaciones conocidas
y se calcula estadísticamente cuál de ellas ajusta mejor a los datos
t
D
k
t
D
%
1
exp
%
max
t
D
a
b
t
D
%
exp
exp
log
%
max
t
b
a
t
b
a
D
t
D
log
exp
1
log
exp
%
%
max
%
1
exp
%
D
t
D
max
a
t
bAlgunas de las ecuaciones más utilizadas:
1º Orden Weibull Gompertz Logístico Se ajusta cada ecuación a los datos en cuestión y se evalúa la bondad de dicho ajuste: -R2 -AIC -Lack of fit -Etc.
Objetivo: determinar el comportamiento de la disolución de los pa
contenidos en una forma farmacéutica sólida de uso oral,
estableciendo un criterio de evaluación de las propiedades físicas
y biofarmacéuticas del producto.
El ensayo oficial es el “test” de disolución, pero generalmente se realiza como
parte del “perfil” de disolución.
ENSAYO DE DISOLUCIÓN
Ensayo de Disolución
Codificado por las
Farmacopeas. Se deben
respetar los parámetros que
las mismas establecen,
determinar el porcentaje
disuelto al tiempo especificado
y así determinar el
cumplimiento o no del ensayo.
Su objetivo principal es de
control de calidad.
Estudio de la cantidad
disuelta en función del
tiempo. No lo exigen las
farmacopeas, se realiza para
obtener mayor información
del proceso de disolución:
constantes (K, tn%),
latencias, cinéticas, etc. Al
realizarlo, se incluye al Test
de Disolución.
Equipo de Disolución
Consiste en un baño
termostatizado con
6 o 7 vasos, un
sistema adecuado de
agitación y de toma
de muestra
Condiciones del ensayo
•
Equipo / Temperatura
•
Medio / Volumen
•
Agitación
•
Tolerancia (Q y t)
•
Tipo de muestreo (individual o unificado)
•
Método analítico
Todo
especificado
en la
monografía
individual
Caso
s e
sp
eciales
Productos de liberación prolongada: misma información en la monografía,
excepto que se debe muestrear a 3, 4 o 5 t (y para c/u se especifica un Q o △Q).
Productos de liberación retardada (cubierta entérica)
Ensayo A o B (ambos con etapa ácida de 2 hs y etapa buffer de 45 min)
Cápsulas de gelatina dura o blanda que no cumplen
Repetir el ensayo con el agregado de pepsina (si pH<6,8) o pancreatina (si pH6,8)
Equipos Oficiales (FA VII)
Otros Equipos (USP 34)
<711> DISOLUCIÓN
Aparato 3: Cilindro reciprocante
Aparato 4: Celda de flujo continuo
<724> LIBERACIÓN DE FÁRMACOS
Aparato 5: Paleta sobre disco
Aparato 6: Cilindro rotatorio
Aparato 7: Soporte oscilante
A
dministr
ación
or
al
A
dministr
ación
tr
ansd
ér
mica
37 ± 0,5 ºC
32 ± 0,5 ºC
Control del Equipo
Calibración mecánica:
Excentricidad
Velocidad de rotación (1 y 2) / inmersión (3) / flujo (4)
Temperatura del baño
Temperatura en los vasos
Balanceo
Nivelado
Control de desempeño (aparatos 1 y 2)
Comprimidos de
Prednisona 50 mg a
50 rpm
Q
30: 51-81% (canastillo)
Q
30: 26-47% (paleta)
(estos intervalos se indican en la hoja de datos técnicos específica para el lote usado)
Test de Disolución:
Criterios de Aceptación
A menos que se especifique de otro modo en la monografía
correspondiente, el ensayo se cumple si la cantidad de pa
disuelto al tiempo especificado cumple el criterio de aceptación
.
Las especificaciones de E1, E2 y E3 están dadas en función de
“Q”, cuyo valor numérico se especifica en las monografías
individuales, pero siempre es un porcentaje disuelto (SVD) a un
tiempo dado.
Dicho criterio consta de tres etapas (E1, E2 y E3): si los resultados no
cumplen con lo especificado en E1, se continúa el ensayo hasta E2, y si
Condiciones del ensayo
•
Equipo / Temperatura
•
Medio / Volumen
•
Agitación
•
Tolerancia (Q y t)
•
Tipo de muestreo (individual o unificado)
•
Método Analítico
Todo
especificado
en la
monografía
individual
Caso
s e
sp
eciales
Productos de liberación prolongada: misma información en la monografía,
excepto que se debe muestrear a 3, 4 o 5 t (y para c/u se especifica un Q o △Q).
Productos de liberación retardada (cubierta entérica)
Ensayo A o B (ambos con etapa ácida de 2 hs y etapa buffer de 45 min)
Cápsulas de gelatina dura o blanda que no cumplen
Repetir el ensayo con el agregado de pepsina (si pH<6,8) o pancreatina (si pH6,8)
Criterios de Aceptación para productos LI
Etapa Unidades
Criterio de Aceptación
E
16
E
26
E
312
[muestreo individual]
Ninguna unidad es menor de Q + 5%
El promedio de 12 unid. (E1+E2) es igual o
mayor que Q y ninguna unidad menor de Q –
15%
El promedio de 24 unid. (E1+E2+E3) es igual o
mayor que Q, no más de 2 unid. son menores
que Q - 15% y ninguna menor que Q - 25%
Criterios de Aceptación para productos LI
Etapa Unidades
Criterio de Aceptación
E
16
E
26
E
312
[muestreo unificado]
La cantidad promedio no es menor de Q + 10%
La cantidad promedio disuelta (E1+E2) es igual
o mayor que Q + 5%
La cantidad promedio disuelta (E1+E2+E3) es
igual o mayor que Q
C r i t e r i o s d e Ac e p t a c i ó n p a r a p r o d u c t o s d e L R
E1 6 Ningún valor individual excede el 10% disuelto
E2 6 El promedio de 12 unid. (E1+E2) no es mayor del 10%
disuelto y ninguna unidad individual es mayor del 25%
E3 12 El promedio de 24 unid. (E1+E2+E3) no es mayor del 10%
disuelto y ninguna unidad individual es mayor de 25%
NOTA: La Etapa de Solución Reguladora sigue los criterios habituales
E
ta
pa
Á
c
ida
Criterios de Aceptación para productos de LP
E1 6 Ningún valor individual fuera de los rangos establecidos
E2 6 El promedio de 12 unid. dentro del rango establecido. Ningún valor individual representa más del 10% fuera del rango y ninguno está más del 10% por debajo del límite del tiempo final
E3 12 El promedio de 24 unid. dentro del rango establecido. No más de 2 unid representan más del 10% fuera del rango y no más de 2 están más del 10% por debajo del límite del tiempo final. Ninguna unidad representa más del 20% fuera del rango y ninguna está más del 20% por debajo del límite del tiempo final
Aplicaciones
Evaluación de materias primas
Desarrollo de productos (preformulación)
Uniformidad lote a lote (control de calidad)
Estabilidad (biocaducidad)
Equivalencia Farmacéutica
Bioexenciones o biowaivers (BCS)
Correlaciones in vitro
– in vivo
Aplicaciones
rutinarias del
ensayo de
disolución: Control
de Calidad propio
o externo
Evaluación comparativa de la calidad entre medicamentos genéricos o similares
Eximición de los estudios de Bioequivalencia
in vivo
para drogas clase I y III del BCS en
función de los resultados de disolución
in vitro
Métodos estadísticos basados en ANAVA
Métodos Independientes del Modelo
( ) 100 ) / 1 ( 1 log 50 5 . 0 2 2 1 n t t t t t T R n f 100 1 1 1
n n t t t t t t t t t R T R f ) ( 100 100 0 1 2 2 1
T D ABC t t D dt D ED máx T máx t t t % ) ( % % ( )Área bajo la curva y Eficiencia de Disolución
Factor de similitud f2 Factor de
diferencia f1
Criterios de Similitud
- f2 ≥ 50 y f1 ≤ 15
- Para AUC y ED se ensaya la H0 de similitud
