ESPAÑA
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Int. Cl.7:A61K 31/202,A61K 31/201 A61K 35/60, A61P 17/06 A61P 11/12// A61K 35:60, A61K 31:201 A61K 31:202, A61K 31:201
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TRADUCCIÓN DE PATENTE EUROPEA T386
Número de solicitud europea:01929617 .7 86 Fecha de presentación :03.05.2001 87 Número de publicación de la solicitud:1296669 87 Fecha de publicación de la solicitud:02.04.200354
Título:Preparado de combinación de ácidos grasosω-3 y ácidos linoleicos conjugados para el tratamiento de cuadros clínicos de carácter inmunológico.30
Prioridad:05.05.2000 DE 100 22 00145
Fecha de publicación de la mención BOPI: 16.04.200645
Fecha de la publicación del folleto de la patente: 16.04.200673
Titular/es:Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroner-Strasse 161352 Bad Homburg v.d.H., DE
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Inventor/es:Sommermeyer, Klaus74
Agente:Zuazo Araluze, AlexanderAviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art. 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
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5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 DESCRIPCIÓN
Preparado de combinación de ácidos grasos ω-3 y ácidos linoleicos conjugados para el tratamiento de cuadros clínicos de carácter inmunológico.
La presente invención se refiere a la utilización combinada de por un lado ácidos grasosω-3 y/o sus sales farmacéuticamente compatibles y/o esteres y/o un aceite de pescado enriquecido con ácidos grasos
ω-3 en la estructura de triglicéridos y por otro lado de ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales farmacéuticamente compatibles y/o esteres para la fa-bricación de preparados farmacéuticos con los cuales puede lograrse, tras la administración oral y/o paren-teral, un refuerzo de los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios a los que se llega en cuadros clíni-cos con un componente inmunológico acusado, cuan-do se utilizan los ácicuan-dos grasosω-3 y/o sus derivados sin CLA y/o sus derivados.
Múltiples ácidos grasos insaturados son conoci-dos desde hace mucho tiempo como aditivo para la alimentación clínica administrada oral y/o parenteral-mente para influir sobre la evolución de la enfermedad en enfermos críticos. La aportación de ácidos grasos insaturados a través de la alimentación es importan-te para el cuerpo tanto estructural como también fun-cionalmente. Su importancia estructural reside en la influencia de la muestra de ácido graso de las mem-branas celulares y su importancia celular en la pues-ta a disposición de determinados mediadores, es de-cir, de sustancias activas similares a las hormonas que modulan procesos fisiológicos. En particular, los efec-tos sobre el sistema inmunológico, por ejemplo en re-acciones inflamatorias y alérgicas y sobre el sistema vascular, hacen interesantes los ácidos grasos insatu-rados múltiples para una alimentación con fines tera-péuticos.
El folleto WO 99/08540 describe la fabricación de un producto que presenta ácidos linoleicos conjuga-dos y áciconjuga-dos grasos omega-3. El producto puede uti-lizarse para el tratamiento de enfermedades.
Los documentos WO 93/21912 y DE 44 32 633 describen preparados farmacéuticos que contienen ácidos grasos omega-3.
El folleto WO 98/98/17269 describe la utilización de sales de cinc de ácidos linoleicos conjugados para el tratamiento de enfermedades de la piel.
Los ácidos grasos no saturados se diferencian se-gún la posición de su primer enlace doble tras el áto-mo de carbono 9, 6 ó 3 (contado desde el extreáto-mo de metilo) en ácidos grasosω-9,ω-6 yω-3. Los mismos, se derivan de los correspondientes ácidos grasos C18,
a saber, ácidos grasos ω-9 del ácido oleico (cis,cis -9-12-ácido octadeceno), ácidos grasosω-6 del ácido linoleico (cis,cis-9-12-ácido octadecadieno) y ácidos grasosω-3 del ácido linoleicoα(cis,cis,cis -9-12-15-ácido octadecatrieno). Mientras los -9-12-15-ácidos grasosω-9 pueden ser sintetizados por las propias personas, los ácidos grasosω-6 y ω-3 son esenciales y deben ser aportados con la alimentación. Esto se basa en que los mamíferos básicamente ya no están en situación de introducir más allá de la posiciónΨ9(cómputo desde
el extremo del lado carboxilo) otros enlaces dobles en ácidos grasos.
En la alimentación se encuentran los ácidos gra-sosω-6 principalmente como ácido linoleico (ácido C18) o como ácido araquidónico (ácido
eicosatetranoi-co all-cis-5,8,11,14) y los ácidos grasosω-3
principal-mente en forma de ácido linoleicoα(de aceites ve-getales y aceites animales), así como de ácido eicosa-pentaenoico (ácido eicosaeicosa-pentaenoico 5,8,11,14,17) y ácido docosahexaenoico (de aceites de pescado).
De entre estos ácidos grasos poliinsaturados, los ácidos C20 araquidónico (AA) y eicosapentaenoico
(EPA) tienen una especial importancia en cuanto a su efecto sobre el estado inmunológico, porque son las etapas previas para la formación del eicosanoi-de que tiene efectos inmunomoduladores, entre los cuales se encuentran el leucotrieno y el prostanoide (prostaglandina, prostaciclina, tromboxano).
Tanto AA como también EPA se alojan predomi-nantemente en fosfolípidos de la membrana celular, a partir de los cuales pueden ser liberados en función de las necesidades mediante fosfolipasa A2. En función
de la muestra específica de enzima de la correspon-diente célula, se convierten a continuación en distin-tos eicosanoides. Al respecto, pueden recorrerse dos distintas vías de metabolismo, bien la vía de la ci-clooxigenasa o la vía de la lipoxigenasa, concurriendo ambos ácidos grasos en cada caso entre sí en relación con la enzima ciclooxigenasa o bien lipoxigenasa y pudiéndose eliminar entre sí. Mediante la vía de ci-clooxigenasa, se forman los prostanoides y, corres-pondientemente, sobre la vía de la lipoxigenasa, los leucotrienos.
Entonces se forman a partir de AA y bajo la ac-ción de la lipoxigenasa leucotrienos de la 4ª serie (por ejemplo LTB4, LTC4, LTD4) y a partir de la EPA
leucotrienos de la 5ª serie (por ejemplo LTB5, LTC5,
LTD5), que se diferencian en sus efectos.
Correspon-dientemente, bajo la acción de la ciclooxigenasa de la AA se forman productos prostanoides de la 2ª serie (por ejemplo TXA2, PGE2, PGI2) y a partir de la EPA
prostanoides de la 3ª serie (por ejemplo TXA3, PGE3,
PGI3), que se diferencian igualmente en sus efectos.
En función de la relación entre ácidos grasosω-3 y
ω-6 y de la vía del metabolismo, resultan entonces en los tejidos o bien células (por ejemplo en pulmones, hígado, riñones) diferentes ejemplos de actuación de eicosanoides, lo cual puede aprovecharse en la terapia de pacientes muy enfermos, por ejemplo en procesos inflamatorios.
Los eicosanoides, que pueden formarse en todas las células de mamíferos (además de eritrocitos) co-mo reacción fisiológica a un estímulo, actúan ya en concentraciones extremadamente pequeñas. Debido a su vida extremadamente corta, sólo pueden desarro-llar no obstante su actuación en la célula donde han sido generados (autocrinos) o en todo caso además en células vecinas (paracrinos), con lo que son “me-diadores locales”. Su actuación en el lugar del suce-so (un tejido u órgano) tiene lugar mediante procesuce-sos quimiotácticos, con lo que se pone en funcionamien-to una migración de células de efecfuncionamien-tor, por ejemplo macrófagos o granulocitos neutrófilos, hacia el foco inflamatorio. En cuadros clínicos graves, como por ejemplo en una sepsis, una soriasis o una fibrosis quís-tica, puede llegar a realizarse una activación local o sistémica inflamatoria del metabolismo hasta llegar a una hiperinflamación. Como consecuencia de ello pueden presentarse graves daños en el tejido hasta un fallo multiorgánico.
Pudo entonces comprobarse que tales procesos hi-perinflamatorios, especialmente en soriasis y fibrosis quística, pudieron ser debilitados mediante un aumen-to de la administración de ácidos grasosω-3 en
rela-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
ción con ácidos grasosω-6. La base de ello es que los eicosanoides formados a partir de ácidos grasosω-3 o bien EPA ejercen un menor efecto proinflamatorio que los eicosanoides formados a partir de ácidos gra-sos ω-6 o bien AA. Una mayor utilización de EPA para la formación del correspondiente eicosanoide a costa de la correspondiente utilización del AA para la formación del eicosanoide, da entonces como resul-tado un efecto neto antiinflamatorio. Poniendo a dis-posición ácidos grasos ω-3 adicionales, se desplaza la relación entre ácidos grasosω-3 yω-6 a favor de los primeros, con lo que se forma más eicosanoide a partir de los ácidos grasosω-3. Mientras por lo tanto por ejemplo debido a la formación de tromboxano A2
y leucotrieno B4a partir de ácidos grasosω-6 o bien
AA se refuerza la reacción inflamatoria, mediante una mayor formación de tromboxano A3 y leucotrieno B5
a partir de ácidos grasosω-3 o bien EPA (a costa de tromboxano A2 y leucotrieno B4), puede frenarse
de-bido al inferior efecto inflamatorio de los derivados de EPA.
En cantidades mayores ejercen los eicosanoides un efecto de supresión sobre la respuesta inmunológi-ca celular. Así, la prostaglandina E2formada a partir
de AA (o bien ácidos grasosω-6) y los leucotrienos B4frenan en elevada concentración la reacción celular
de defensa, porque estos eicosanoides impiden la pro-ducción de la interleuquina 2 esencial para la prolife-ración de las células T y B. También aquí presentan los correspondientes eicosanoides formados por EPA un inferior efecto inhibidor en comparación con los eicosanoides formados a partir de AA, con lo cual una proporción más elevada de eicosanoides procedentes de ácidos grasosω-3 da como resultado de nuevo una reacción inmunomoduladora positiva neta.
En total serían por lo tanto de esperar, cuando se administran oral o parenteralmente ácidos grasos in-saturados de manera múltiple, unos efectos inmuno-moduladores y antiinflamatorios mejores en cuadros clínicos críticos cuanto más eicosanoides proceden-tes de ácidos grasos ω-3 o bien EPA se formen en relación con los eicosanoides procedentes de ácidos grasos ω-6 o bien AA. Se observó no obstante que mediante el ajuste de la relación entre ω-3/ω-6 con el alimento aportado sólo podía lograrse una relación máxima alcanzable LTC5/LTC4- y con ello del efecto
inmunomodulador más ventajoso - cuando se empleó una emulsión grasa con una relaciónω-3/ω-6 de 1:2. Un aumento adicional de la proporción de ácidos gra-sosω-3 en la emulsión grasa administrada no aportó mejora alguna en la relación LTC5/LTC4. La razón de
ello hay que buscarla en que el ácido araquidónico “consumido” en las células estimuladas para la pues-ta a disposición del eicosanoide es sintetizado pos-teriormente y de manera continua a partir del ácido linoleico. El ácido linoleico es un ácido graso C18
do-blemente insaturado (ácido octadecadienoicocis,cis -9,12) que en forma de su éster glicerínico es parte in-tegrante de prácticamente todos los aceites grasos. El ácido linoleico está contenido por ejemplo en aceite de girasol en un 61% y en aceite de soja en un 53%. El ácido linoleico es además imprescindible para la formación de la membrana celular y es un ácido gra-so esencial para el ser humano.
Los preparados utilizados actualmente en la tera-pia con los correspondientes efectos inmunomodula-dores y antiinflamatorios presentan efectos secunda-rios más o menos importantes, ya que los mismos no
han de considerarse como mediadores locales. Pues-to que no obstante los efecPues-tos inmunomoduladores y antiinflamatorios a alcanzar con la administración de simples ácidos grasosω-3 (sin ácidos grasosω-6) no llegan a los efectos que pueden lograrse actualmente con los medicamentos ya establecidos, sólo pudieron utilizarse los correspondientes preparados en base a ácido grasoω-3 a modo de apoyo de los preparados ya establecidos.
Por otro lado, no obstante, los efectos secundarios extremadamente reducidos que eran de esperar debi-do a los mediadebi-dores formadebi-dos localmente y por tanto sólo de actuación local, resultarian un progreso deci-sivo, si se dispusiera de preparados que, sobre la base de ácidos grasos insaturados de manera múltiple tam-bién como aditivo para un alimento administrable oral o parenteralmente, mostraran un efecto farmacéutico comparable al de los preparados establecidos.
La invención tenía por lo tanto como tarea básica poner a disposición aquellos preparados a base de áci-dos grasos insaturaáci-dos que fuesen en su efecto com-parables a los efectos antiinflamatorios e inmunomo-duladores de los preparados ya establecidos que pre-sentan, como los anteriores, las ventajas basadas en la formación de mediadores locales en cuanto a even-tuales efectos secundarios.
Esta tarea se resuelve mediante los medicamentos con todas las particularidades de la reivindicación 1.
Una reacción intermedia de metabolismo en la biosíntesis antes indicada de ácido araquidónico a partir de ácido linoleico consiste en una reacción de desaturación con la participación de la enzimaΨ6
-desaturasa, que también cataliza la reacción de des-aturación análoga en la biosíntesis de ácido eicosa-tetraenoico a partir de ácido linoleico α. Se encon-tró entonces sorprendentemente que una combinación de ácidos grasosω-3 y ácidos linoleicos conjugados (CLA) podrían reprimir el eicosanoide (prostanoide de la 2ª serie y leucotrieno de la 4ª serie) “desfavora-ble” en cuanto a los efectos indeseados inmunomodu-ladores y antiinflamatorios procedente del ácido gra-soω-6, ácido araquidónico en cuanto a su formación a favor de los mediadores de acción antiinflamatoria procedentes de ácidos grasosω-3 (prostanoide de la 3ª serie y leucotrieno de la 5ª serie).
De esta manera se logra un refuerzo de la efectivi-dad de los ácidos grasosω-3, lo cual confiere al pre-parado de combinación un refuerzo suficiente de los efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios, que se aproximan a los de los fármacos ya establecidos, pero sin los inconvenientes de los mismos en cuanto a los efectos secundarios.
Los ácidos linoleicos conjugados (CLA) pueden fabricarse mediante isomerización a partir de ácido li-noleico según un procedimiento conocido. Mediante la isomerización se desplazan primeramente los enla-ces dobles desde la posición 9 hasta la posición 10 ó desde la posición 12 hasta la posición 11, invir-tiendo la formacióncis,cisen la formacióncis,trans
o bientrans,cis. En este desplazamiento son teórica-mente posibles 8 isómeros geométricateórica-mente distintos. Los enlaces dobles pueden desplazarse a otras posi-ciones durante los procesos de isomerización. Al res-pecto pueden presentarse simultáneamente transfor-maciones de formacióncis,trans, con lo que resulta una cantidad mayor de isómeros de posición. Uno de estos isómeros provoca la inhibición específica de la desaturaciónΨ6del ácido linoleico. Los CLA se
utili-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
zan en el marco de la invención en forma de sus ácidos libres, pero no obstante preferentemente en forma de su éster compatible farmacéuticamente, en particular como triglicérido.
Los ácidos grasosω-3 existen, tal como se sabe, en aceites de pescado en la estructura de los triglicé-ridos. Los aceites de pescado son especialmente ricos en EPA y DHA, pero pueden contener también ácido docosapentaenoico (DPA). Estos ácidos grasosω-3 o bien los correspondientes triglicéridos pueden aislarse a partir de aceites de pescado de la manera conocida.
Los ácidos grasosω-3 se utilizan en el marco de la invención en forma de sus ácidos libres o sus es-teres compatibles farmacéuticamente, pero de manera preferente como estructura de triglicérido, contenien-do los ácicontenien-dos grasosω-3 utilizados en el marco de la invención de un 15-50% en peso de EPA, 10-50% en peso de DHA y 2-8% en peso de DPA en la estructura del triglicérido.
Si el preparado combinado ha de administrarse parenteralmente, es especialmente ventajosos utilizar los ácidos grasosω-3 como aceites de pescado en-riquecidos en la estructura del triglicérido. La fabri-cación de tales aceites de pescado muy refinados se describe por ejemplo en la DE 37 22 540.
La fabricación de un preparado combinado acti-vo efectiacti-vo terapéuticamente se realiza de tal mane-ra que ambos componentes efectivos, es decir, por un lado ácidos grasos ω-3 o sus esteres farmacéuti-camente compatibles o un aceite de pescado enrique-cido en áenrique-cidos grasosω-3 en la estructura del triglicé-rido y por otro lado los ácidos linoleicos conjugados (CLA) o sus esteres o bien triglicéridos compatibles farmacéuticamente en una relación predeterminada en cuanto a cantidades para formar una emulsión grasa que a continuación se aporta al paciente oral o paren-teralmente.
En el preparado combinado la relación en peso en-tre ácidos grasosω-3 y/o sus sales compatibles farma-céuticamente y/o sus esteres para formar los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compati-bles farmacéuticamente y/o esteres, ha de encontrarse preferentemente en la gama de 1:5 a 10:1, más
pre-ferentemente en 1:1. Si se utilizan los ácidos grasos
ω-3 en forma de aceite de pescado enriquecido en la estructura del triglicérido y el CLA en forma de es-teres compatibles farmacéuticamente como triglicé-ridos, entonces la relación porcentual en peso entre aceite de pescado enriquecido y CLA o sus esteres se encuentra ventajosamente en la gama de 1:5 a 20:1.
En una forma constructiva preferente, se emplean 0,3-40% en peso de ácidos grasosω-3 en forma de sus derivados, preferentemente en forma de los triglicéri-dos de ácido grasoω-3 ó 0,5-40% en peso de un aceite de pescado que contiene en la estructura del triglicé-rido 25-80% en peso de ácidos grasosω-3 y 0,5-20% en peso de CLA y/o sus derivados, preferentemente en forma de sus triglicéridos como componentes.
Ventajosamente se añaden los componentes si-multáneamente o uno tras otro a sustratos predeter-minados y se distribuyen en éstos homogéneamente. Ventajosamente se utilizan como sustratos alimentos sólidos (en la aplicación oral) o bien líquidos. Por lo demás, se emplean preferentemente aquellos alimen-tos que por sí mismos presentan una cierta compo-nente grasa, que preferentemente ha de encontrarse entre 5-30%. Otros sustratos preferentes son emulsio-nes agua/aceite y emulsioemulsio-nes aceite/agua, en particu-lar aquéllas que son adecuadas para infusiones, así co-mo en la aplicación oral también cápsulas de gelatina blanda en las cuales ambos componentes efectivos del preparado se incluyen conjunta o separadamente uno de otro.
Una emulsión de infusión aceite/agua para la administración parenteral, contiene adicionalmente agua destilada adecuada para finalidades de inyec-ción, 1-2% en peso de eilecitina y 2-3% en peso de glicerina, estando compuesto 1-30% en peso, prefe-rentemente 1,5-20% en peso, de la emulsión por la combinación correspondiente a la invención de áci-dos grasosω-3 y triglicéridos CLA. Si se utiliza como aceite neutral un aceite de pescado, sólo se necesita, debido al contenido de los triglicéridos de ácidos gra-sos ω-3 allí contenidos, añadir además triglicéridos CLA en la cantidad necesaria para alcanzar la rela-ción de peso deseada entre ácidos grasosω-3 y CLA.
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 REIVINDICACIONES
1. Utilización de ácidos grasosω-3 y/o sus sa-les compatibsa-les farmacéuticamente y/o esteres y/o un aceite de pescado enriquecido en ácidos grasosω-3 en la estructura de los triglicéridos juntamente con áci-dos linoleicos conjugaáci-dos (CLA) y/o sus sales com-patibles farmacéuticamente y/o esteres, componién-dose los ácidos grasosω-3 utilizados por un 15-50% en peso de ácido eicosapentaenoico, 10-50% en peso de ácido docosahexaenoico y 2-8% en peso de ácido docosapentaenoico, para la fabricación de un medica-mento con efecto inmunomodulador y antiinflamato-rio frente a enfermedades de carácter inmunológico.
2. Utilización según la reivindicación 1, empleán-dose triglicéridos de ácidos grasosω-3 como ester de ácidos grasosω-3.
3. Utilización según la reivindicación 1, empleán-dose aceite de pescado enriquecido en ácidos grasos
ω-3 en la estructura del triglicérido.
4. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, en-contrándose la relación en peso entre ácidos grasos
ω-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres respecto a los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente
y/o esteres en la gama de 1:5 a 10:1.
5. Utilización según la reivindicación 4, siendo la relación en peso entre ácidos grasosω-3 y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres respecto a los ácidos linoleicos conjugados (CLA) y/o sus sales compatibles farmacéuticamente y/o esteres 1:1.
6. Utilización según la reivindicación 3, encon-trándose la relación en peso de aceite de pescado en-riquecido en ácidos grasosω-3 en la estructura de los triglicéridos respecto a los ácidos linoleicos conjuga-dos (CLA) en forma de sus esteres compatibles far-macéuticamente en la gama de 1:5 a 20:1.
7. Utilización según la reivindicación 1, empleán-dose 0,3-40% en peso de los ácidos grasosω-3 en for-ma de sus triglicéridos y 0,5-20% en peso de CLA en forma de sus esteres compatible farmacéuticamente.
8. Utilización según la reivindicación 1, empleán-dose 0,5-40% de un aceite de pescado que contiene 25-80% en peso de ácidos grasosω-3 en la estructu-ra de los triglicéridos y 0,5-20% en peso de CLA en forma de sus triglicéridos.
9. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización contra la soriasis.
10. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización contra la fibrosis quística.
