LIPÓLISIS

(1)

LIPÓLISIS. BETA

OXIDACION DE ACIDOS

GRASOS

J.Jorge Huamán Saavedra J.Jorge Huamán Saavedra

Doctor en Medicina, Magister en Doctor en Medicina, Magister en

Bioquímica Bioquímica

(2)

Cuestionario

 _{1. Diferenciar lipólisis, lipogénesis, esterificación y}_{1. Diferenciar lipólisis, lipogénesis, esterificación y} oxidación de ácidos grasos

oxidación de ácidos grasos

 _{2. ¿Cuál es la principal vía de la oxidación de los ácidos}_{2. ¿Cuál es la principal vía de la oxidación de los ácidos} grasos?¿es inversa a la síntesis?

grasos?¿es inversa a la síntesis?

 _{3.¿En qué parte de la célula ocurre la beta-oxidación?}_{3.¿En qué parte de la célula ocurre la beta-oxidación?}  _{4, Cuáles son los productos de la beta-oxidación de ún}_{4, Cuáles son los productos de la beta-oxidación de ún}

ácido graso de númeri par o impar de C?

 _{5. Cuántos ATP netos se forman en la betaoxidación del}_{5. Cuántos ATP netos se forman en la betaoxidación del} palmitato, del estearato?

palmitato, del estearato?

 _{6. ¿Cómo se regula betaoxidación?}_{6. ¿Cómo se regula betaoxidación?}

 _{7 ¿Cuál es el rol de los peroxisomas en l oxidación de}_{7 ¿Cuál es el rol de los peroxisomas en l oxidación de} los AG?

los AG?

(3)

DEFINICIONES

 Lipólisis: Hidrólisis de los triglicéridos. _{Lipólisis: Hidrólisis de los triglicéridos.}

Especialmente en tejido adiposo , con Especialmente en tejido adiposo , con

lipasa sensible a las hormonas lipasa sensible a las hormonas

 Lipogénesis: síntesis de ácidos grasos_{Lipogénesis: síntesis de ácidos grasos}

 Oxidación de ácidos grasos: degradación _{Oxidación de ácidos grasos: degradación}

de los acidos grasos para producir ATP de los acidos grasos para producir ATP

 Esterificación de ácidos grasos: síntesis _{Esterificación de ácidos grasos: síntesis}

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(5)

OXIDACION DE ACIDOS

GRASOS

 ACTIVACION_ACTIVACION

 INGRESO A LA MITOCONDRIA_{INGRESO A LA MITOCONDRIA}  BETAOXIDACION EN MATRIZ _{BETAOXIDACION EN MATRIZ}

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(7)

Acil CoA sintasa

 Específica según tamaño de ácido graso. _{Específica según tamaño de ácido graso.}

Isoenzimas : 3 , para ácido graso de Isoenzimas : 3 , para ácido graso de

cadena corta, mediana y larga cadena corta, mediana y larga

 Retículo endoplasmático. Peroxisomas. _{Retículo endoplasmático. Peroxisomas.}

Membrana externa mitocondrial Membrana externa mitocondrial

 Reacción en 2 pasos: síntesis de acil-AMP _{Reacción en 2 pasos: síntesis de acil-AMP}

(8)

(9)

INGRESO

 Carnitina Palmitoil transferasa I _{Carnitina Palmitoil transferasa I}

(Membrana externa de la mitocondria) (Membrana externa de la mitocondria)

 Espacio intermembranoso_{Espacio intermembranoso}

 Carnitina: b-hidroxi-gammatrimetilamonio-_Carnitina:

b-hidroxi-gammatrimetilamonio-butirato. Amplia distribución. C

butirato. Amplia distribución. C₁₂₁₂-C-C₁₈₁₈

 Acil CoA+carnitina—Acilcarnitina + CoA_{Acil CoA+carnitina—Acilcarnitina + CoA}  Carnitina- acilcarnitina translocasa: _{Carnitina- acilcarnitina translocasa:}

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(11)

(12)

(13)

Acil Co A Deshidrogenasa

 Requiere FAD y se forma FADH2. _{Requiere FAD y se forma FADH2.}

 Unida a la membrana mitocondrial interna_{Unida a la membrana mitocondrial interna}

 _{La reoxidación de FDH2 en la mitocondria se hace}_{La reoxidación de FDH2 en la mitocondria se hace} a través de la ETF hacia la CoQ de CR

a través de la ETF hacia la CoQ de CR

 Isoenzimas_Isoenzimas

 _{Según Lehninger: 3. Cadena corta (SCAD, C}_{Según Lehninger: 3. Cadena corta (SCAD, C}

4

4-C-C88 ) , ) ,

media (MCAD, C

media (MCAD, C₄₄ a C a C₁₄₁₄) y larga (LCAD C) y larga (LCAD C₁₂₁₂-C-C₁₈₁₈))  _{Según Devlin: 4. Cadena corta (SCAD, C}_{Según Devlin: 4. Cadena corta (SCAD, C}

4

4-C-C88), ),

media (MCAD, C

media (MCAD, C₆₆- C- C₈₈), larga (LCAD, AG ), larga (LCAD, AG ramificado), muy larga (VLCAD, C

(14)

L(+) 3 hidroxiacil CoA

Deshidrogenasa

 Estereoespecífica_{Estereoespecífica}

 Isoenzimas:3 Cadena corta, mediana y _{Isoenzimas:3 Cadena corta, mediana y}

larga larga

 Utiliza NAD+ y el NADH formado es _{Utiliza NAD+ y el NADH formado es}

captado por la NADH DH de la cadena captado por la NADH DH de la cadena

(15)

Proteína trifuncional

 En los ácidos de cadena larga existe la _{En los ácidos de cadena larga existe la}

proteína trifuncional unida a la membrana proteína trifuncional unida a la membrana

mitocondrial interna formada por mitocondrial interna formada por

enoil-CoA hidratasa, 3 hidroxiacil-enoil-CoA CoA hidratasa, 3 hidroxiacil-CoA

deshidrogenasa y tiolasa deshidrogenasa y tiolasa

 Para los ácidos grasos de cadena corta y _{Para los ácidos grasos de cadena corta y}

mediana esas enzimas son individuales y mediana esas enzimas son individuales y

(16)

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Balance energético

 Palmitato: 7 ciclos, 129 ATP (106)_{Palmitato: 7 ciclos, 129 ATP (106)}  Consumo: 2 ATP_{Consumo: 2 ATP}

(18)

Peroxisomas

 Orgánulos subcelulares que contienen más de 50 _{Orgánulos subcelulares que contienen más de 50} enzimas que producen o utilizan peróxido de

enzimas que producen o utilizan peróxido de

hidrógeno. Forma ovalada, fina malla tubular.

 Beta Oxidación de ácidos grasos de cadena muy _{Beta Oxidación de ácidos grasos de cadena muy} larga,

larga,

 _{Productos finales: H}_{Productos finales: H}

2

2OO22, octanoil CoA y acetil CoA, , octanoil CoA y acetil CoA,

NADH que van a la mitocondria Catalasa

 En la primera reacción: Acil CoA Deshidrogenasa , _{En la primera reacción: Acil CoA Deshidrogenasa ,} produce H

produce H₂₂OO₂₂

 Inducidas por dieta abundante en grasa y algunos _{Inducidas por dieta abundante en grasa y algunos} hipolipemiantes como clofibrato

(19)

Peroxisomas

 Otras funciones: alfa oxidación de acidos _{Otras funciones: alfa oxidación de acidos}

graos ramificados, acortamiento de graos ramificados, acortamiento de

cadena lateral de colesterol en la síntesis cadena lateral de colesterol en la síntesis de ácidos biliares; síntesis de glicolípidos de ácidos biliares; síntesis de glicolípidos

de eter, síntesis del dolicol de eter, síntesis del dolicol

 Más de 25 enfermedades de biogénesis, _{Más de 25 enfermedades de biogénesis,}

(20)

Oxidación de ácidos grasos

insaturados

 Beta oxidación hasta formar compuestos _{Beta oxidación hasta formar compuestos}

3

3-cis--cis-acil CoA o 4acil CoA o 4-cis--cis-acilCoA según la acilCoA según la posición de los dobles enlaces

posición de los dobles enlaces

(21)

(22)

Regulación de la beta oxidación

 Fundamentalmente: disponibilidad de sustratos_{Fundamentalmente: disponibilidad de sustratos}  Malonil CoA inhibe a la CPT1_{Malonil CoA inhibe a la CPT1}

 Nutricional: _Nutricional:

- Ayuno :aumenta. Los acilCoA inhiben a la acetil _{Ayuno :aumenta. Los acilCoA inhiben a la acetil}

CoA carboxilasa y disminuyen el malonil CoA CoA carboxilasa y disminuyen el malonil CoA

- Postprandial: disminuye, aumenta malonil CoA_{Postprandial: disminuye, aumenta malonil CoA}

 Hormonal: _Hormonal:

- Insulina: la inhibe al activar la acetil CoA _{Insulina: la inhibe al activar la acetil CoA}

carboxilasa y formar el malonil CoA carboxilasa y formar el malonil CoA

(23)

Alfa oxidación de AG

 Algunos ácidos grasos_{Algunos ácidos grasos}

 Ocurre en el C2 o alfa de ácidos grasos _{Ocurre en el C2 o alfa de ácidos grasos}

de cadena mediana . Sirve para las de cadena mediana . Sirve para las

hidroxilaciones hidroxilaciones

 En el RE y en las mitocondrias a través de _{En el RE y en las mitocondrias a través de}

oxidasa de función mixta

oxidasa de función mixta: O2, NADPH y _{: O2, NADPH y} citocromos. Sigue la descarboxilación

citocromos. Sigue la descarboxilación

(24)

Omega oxidación

 Ruta minoritaria_{Ruta minoritaria}

 En el RE de hígado y riñón en AG de 10 a 12 _{En el RE de hígado y riñón en AG de 10 a 12}

C(mediana) :hidroxilación en el extremo omega.

 Oxidasa de función mixta : citocromo P450, _{Oxidasa de función mixta : citocromo P450,}

NADPH, O2 y enzimas.

 El ácido hidroxilado puede ser oxidado a ácido _{El ácido hidroxilado puede ser oxidado a ácido}

dicarboxílico por acción secuencial de alcohol y

aldehido deshidrogenasa citosólicas.

 Luego unión al CoA y beta oxidación en la _{Luego unión al CoA y beta oxidación en la}

mitocondria para formar acidos dicarboxílicos más

cortos (C4, C6)

(25)

Alteraciones clínicas de la

Oxidación de Ácidos Grasos

 _{Causa de hipoglicemia}_{Causa de hipoglicemia}  Deficiencia de carnitina_{Deficiencia de carnitina}

 _{Deficiencia hereditaria de CPT-1}_{Deficiencia hereditaria de CPT-1}  _{Deficiencia hereditaria de CPT-2}_{Deficiencia hereditaria de CPT-2}  Deficiencia de translocasa_{Deficiencia de translocasa}

 _{Deficiencia de Acil CoA Deshidrogenasa}_{Deficiencia de Acil CoA Deshidrogenasa}

 _{Deficiencia de 3 hidroaxil CoA Deshidrogenasa}_{Deficiencia de 3 hidroaxil CoA Deshidrogenasa}  Deficiencia de Tiolasa_{Deficiencia de Tiolasa}

(26)

Deficiencia de carnitina

 Recién nacidos y lactantes pretérmino por biosíntesis _{Recién nacidos y lactantes pretérmino por biosíntesis} inadecuada i/o escape renal

inadecuada i/o escape renal

 También en hemodiálisis_{También en hemodiálisis}

 _{Hipoglicemia, calambres musculares, debilidad general y}_{Hipoglicemia, calambres musculares, debilidad general y} muerte

muerte

 Devlin: Deficiencia primaria y secundaria_{Devlin: Deficiencia primaria y secundaria}

- Primaria: defecto en el transportador de carnitina en - Primaria: defecto en el transportador de carnitina en músculo, riñón, corazón y fibroblastos

músculo, riñón, corazón y fibroblastos

-Secundaria: defectos heredados de la betaoxidación y -Secundaria: defectos heredados de la betaoxidación y acúmulo de diveros acilCoA y acilcarnitina

acúmulo de diveros acilCoA y acilcarnitina

(27)

Deficiencia hereditaria de CPT1

 Afecta solo al hígado. La CPT1 muscular _{Afecta solo al hígado. La CPT1 muscular}

es una isoenzima y no afectada es una isoenzima y no afectada

 Disminución de la beta oxidación y de la _{Disminución de la beta oxidación y de la}

cetogénesis cetogénesis

 Hipoglicemia_Hipoglicemia  Pocos casos_{Pocos casos}

(28)

Deficiencia de CPT II

 Más común_{Más común}

 Afecta fundamentalmente al músculo _{Afecta fundamentalmente al músculo}

esquelético en las formas menos severas. esquelético en las formas menos severas.

Debilidad muscular al ejercicio Debilidad muscular al ejercicio

prolongado, con mioglobinuria prolongado, con mioglobinuria

 Forma hepática es grave. Hipoglicemia _{Forma hepática es grave. Hipoglicemia}

hipocetósica, hiperamonemia, disfunción hipocetósica, hiperamonemia, disfunción

(29)

Deficiencia de AcilCoA

Deshidrogenasa

 Deficiencia genética de las diversas isoenzimas. La _{Deficiencia genética de las diversas isoenzimas. La} de cadena media : la más frecuente entre todos

de cadena media : la más frecuente entre todos

los errores del metabolismo. Europa: Portador 1/40

 _{Antes de los 2 años, después de ayuno 12 h}_{Antes de los 2 años, después de ayuno 12 h}  Vómitos, letargia, coma, hipoglicemia NC_{Vómitos, letargia, coma, hipoglicemia NC}

 Aciduria dicarboxílica: excreción de ácidos grasos _{Aciduria dicarboxílica: excreción de ácidos grasos} C6-C10,

C6-C10,

 La enfermedad del vómito jaimaiquino :ingestión _{La enfermedad del vómito jaimaiquino :ingestión} del fruto sin madurar del árbol

del fruto sin madurar del árbol akee akee con con

inactivación de Acil CoA DH de cadenas media y

corta e hipoglicemia

(30)

Deficiencia de 3 -hidroxiacil

Deshidrogenasa

 Deficiencia congénita de cadena corta o _{Deficiencia congénita de cadena corta o}

larga larga

 Deficiencia de enzima de cadena larga: _{Deficiencia de enzima de cadena larga:}

puede ser la causa de hígado graso en el puede ser la causa de hígado graso en el

(31)

Enfermedad de Refsum

 _{Acúmulo de ácido fitánico}_{Acúmulo de ácido fitánico}

 Es un ácido metilado producto metabólico del _{Es un ácido metilado producto metabólico del}

fitol de la clorofila, en lípidos lácteos y de las

grasas animales

 Metabolismo normal: alfaoxidación en _{Metabolismo normal: alfaoxidación en}

peroxisomas, hidroxilación y descarboxilación

 Defecto es de la enzima alfahidroxilasa, se _{Defecto es de la enzima alfahidroxilasa, se} acumula el AF y produce problemas

acumula el AF y produce problemas

neurológicos: retinitis pigmentosa,neuropatía

periférica, ataxia cerebelosa y sordera nerviosa

(32)

Síndrome de Zellweger

 Encefalohepatorrenal_{Encefalohepatorrenal}

 Ausencia de peroxisomas funcionales_{Ausencia de peroxisomas funcionales}

 Acúmulo de ácidos polienoicos C26-C38 _{Acúmulo de ácidos polienoicos C26-C38}

en el tejido encefálico en el tejido encefálico

 Muerte :antes de los 6 meses_{Muerte :antes de los 6 meses}

 Defecto en la biogénesis de los _{Defecto en la biogénesis de los}

peroxisomas: mutaciones de corte y peroxisomas: mutaciones de corte y

empalme, sin sentido. Afecta marcaje de empalme, sin sentido. Afecta marcaje de