Detección precoz del deterioro cognitivo leve y conversión a la enfermedad de Alzheimer: un estudio longitudinal de casos

Introducción. El síndrome de deterioro cognitivo leve de tipo amnésico (DCLa) es el que más probabilidades tiene de evolucionar a enfermedad de Alzheimer (EA) según las investigaciones del grupo de Petersen; sin embargo, tam-bién se ha constatado que otros tipos de DCL, como el multidominio (DCLm), pueden evolucionar hacia una de-mencia, es decir, que la evolución hacia la EA puede ir pre-cedida del deficit de varios procesos cognitivos y no sólo de la memoria episódica. Objetivo. Analizar la evolución de los distintos tipos de DCL hacia la demencia. Sujetos y métodos. Una cohorte de 115 sujetos entre 58 y 94 años a los que se les ha valorado cognitivamente al menos en dos ocasiones a lo largo de los tres últimos años utilizando una amplia batería neuropsicológica de test. Resultados. De la muestra estudiada, un 12% evolucionó a demencia; de ésta cerca del 86% lo hizo hacia EA, y el resto, hacia otros ti-pos de demencias. En la evaluación previa a la conversión a EA, un 17% fue diagnosticado como DCL no amnésico (DCLna) y un 83% como DCLm; por tanto, el mayor núme-ro de participantes que evolucionanúme-ron a demencia habían sido clasificados como DCLm en la evaluación anterior al diagnóstico. Conclusión. En el tipo de cohorte estudiada, la presencia de un patrón de deterioro cognitivo multi-dominio puede ser precursor de EA, especialmente si ha evolucionado a partir de DCLa.

Palabras clave. Deterioro cognitivo leve. Deterioro cognitivo mul-tidominio. Estudio longitudinal. Etapa prodrómica de la enferme-dad de Alzheimer.

Early detection of mild cognitive impairment and conversion to Alzheimer’s disease: a longitudinal case study Introduction. The amnestic mild cognitive impairment (aMCI) syndrome is the most likely to evolve into Alzheimer’s disease

(AD), according to the investigations in the line of Petersen’s team; however, it has also been confirmed that other types of MCI, such as the multidomain (mMCI), can turn into demen-tia, that is, that the evolution towards AD can be preceded by the deficit of various cognitive processes, and not only of epi-sodic memory. Aim. To analyze the evolution of diverse types of MCI towards dementia. Subjects and methods. A cohort of 115 subjects between 58 and 94 years of age was assessed at least twice over last three years, using a broad neuropsycho-logical battery of tests. Results. Out of the sample studied, 12% evolved towards dementia, and of these, almost 86% evolved towards AD, and the rest to other types of dementias. In the annual assessment before the conversion to AD, 17% were diagnosed as non-amnestic MCI (naMCI) and 83% as mMCI; therefore, the greater number of participants who evolved towards dementia had been classified as mMCI in the assess-ment prior to diagnosis. Conclusion. In the type of cohort studied, the presence of a pattern of multidomain cognitive deterioration may be the precursor of AD, especially if it has evolved from a MCI.

Key words. Mild cognitive impairment. Multi-domain mild cognitive impairment. Longitudinal study. Prodromic stage of Alzheimer’s disease.

Introducción

Una de las dificultades para realizar un diagnósti­ co precoz en las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer (EA), primera causa de demencia entre las personas mayores, es determinar qué características forman parte del envejecimiento cognitivo normal o, por el contrario, constituyen los primeros síntomas de dicha demencia. El dete­ rioro cognitivo leve (DCL), considerado por mu­

Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED). Madrid, España.

Correspondencia Dra. M. Carmen Díaz Mardomingo. Departamento de Psicología Básica I. Facultad de Psicología. UNED. Juan del Rosal, 10. E-28040 Madrid. E-mail [email protected] Financiación Ministerio de Ciencia y Tecnología SEJ 2007/63325. Agradecimientos A la Concejalía de Atención Social e Integración del Ayuntamiento de Las Rozas, al Centro de Educación de Personas Adultas de Pozuelo de Alarcón, y al Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas (CIEN), Fundación Reina Sofía, de Madrid.

Detección precoz del deterioro cognitivo leve

y conversión a la enfermedad de Alzheimer:

un estudio longitudinal de casos

chos autores como un periodo transitorio entre la normalidad y la demencia [1,2], se caracteriza por déficit cognitivos, con afectación en la mayoría de los casos de la memoria episódica, sin la gravedad suficiente como para cumplir los criterios diag­ nósticos de demencia. El estudio del DCL y el de­ bate surgido en torno a qué procesos cognitivos están afectados en dicho síndrome, contribuye a esclarecer qué características forman parte de un envejecimiento patológico, que, si se detecta a tiempo, puede tener una intervención terapéutica más temprana, farmacológica y no farmacológica, cuando el deterioro es aún leve.

La mayoría de los autores reconocen tres subti­ pos de DCL: el DCL amnésico (DCLa), en el que se produce una afectación únicamente del siste­ ma de memoria; el DCL multidominio (DCLm), caracterizado por un déficit de la memoria y de algún otro proceso cognitivo, y el DCL no amné­ sico (DCLna), en el que hay afectación de proce­ sos cognitivos diferentes a la memoria.

Las personas diagnosticadas de DCL tienen un riesgo superior al del resto de la población de de­ sarrollar una demencia, especialmente EA [1,3]; sin embargo no hay consenso entre los investi­ gadores sobre qué subtipo de DCL es el que más probabilidades tiene de evolucionar a este tipo de demencia. En general, los autores que han seguido la línea del grupo de Petersen afirman que el sub­ tipo DCLa es el que más probabilidades tiene de evolucionar hacia EA [3,4], aunque también otros autores han hallado que el DCLm, es decir, aquél en el que aparte de la memoria existen otros défi­ cit cognitivos, puede ser el que más riesgo tenga de evolucionar a demencia [5].

Si se entiende el DCL como un síndrome evolu­ tivo, es probable que los déficit cognitivos asocia­ dos puedan variar con el tiempo y no ser sólo dé­ ficit de memoria, sino que pueden irse afectando otros procesos cognitivos, como la función ejecuti­ va, praxias, atención, etc., pudiéndose caracterizar el DCL como multidominio. Esta nueva concep­ tualización del síndrome puede, en algunos casos, ser también el paso previo a una demencia [6].

El trabajo que presentamos forma parte de un estudio longitudinal de seis años, en el que a par­ tir de la clasificación de una cohorte de personas mayores inicialmente sanas (n = 140), pero que tras la primera valoración, o línea base, manifestó no ser sana en totalidad, se clasificó por tanto en cada uno de los tres subtipos de deterioro des­ critos: amnésico, no amnésico y multidominio.

Además se analizó la estabilidad o la evolución cognitiva de cada uno de los subtipos de DCL hacia un mayor grado de deterioro, a lo largo de los tres primeros años de seguimiento. En dicho estudio se constató que alrededor de un 60% de la muestra manifestó estabilidad cognitiva a lo largo de los tres años, mientras que el 40% restante evo­ lucionó de diversas maneras, más o menos típicas o esperadas, o bien atípicas.

En el presente estudio se presentan los datos de los 115 participantes del estudio longitudinal que han sido seguidos a lo largo de tres años, con el objetivo de determinar el porcentaje de perso­ nas diagnosticadas de DCL que desarrollaron una demencia y comprobar a partir de qué subtipo de DCL se evoluciona con más frecuencia a EA.

Sujetos y métodos

Los 115 participantes de este trabajo forman parte de una cohorte de 140 personas mayores de un estudio longitudinal [7]. Todos ellos fueron re­ clutados a través de la publicidad difundida sobre la investigación en diversos centros culturales de varios municipios del noroeste de la Comunidad Autónoma de Madrid (CAM). Los voluntarios firmaron un consentimiento informado antes de participar en el estudio. Los datos que se presen­ tan corresponden a 115 sujetos cuyos datos socio­ demográficos se exponen en la tabla I. De éstos, 94 tuvieron tres evaluaciones neuropsicológicas y 21 fueron evaluados en dos ocasiones.

Los criterios de inclusión fueron: personas mayores de 58 años residentes en los municipios de Las Rozas y Pozuelo de Alarcón (CAM) que, voluntariamente, quisieran participar en este es­ tudio al estar interesadas en la evaluación de sus capacidades cognitivas, bien porque tuviesen quejas subjetivas de su capacidad cognitiva, o por el simple interés en conocer este aspecto. Se les daría información sobre su estado cognitivo al fi­ nalizar el estudio y no debían tener ninguna de las causas de exclusión que se citan:

Padecer algún tipo de enfermedad neurodege­ •

nerativa.

Tener diagnosticado un DCL. •

Sufrir alguna enfermedad crónica discapaci­ •

tante.

Padecer algún tipo de trastorno psiquiátrico. •

Mostrar alguna alteración cognitiva de impor­ •

tancia, como afasia, agrafia, alexia o apraxia. Mostrar algún tipo de deficiencia sensorial grave. •

El criterio psicométrico utilizado para clasificar a los participantes en el grupo de DCL fue que el rendimiento en los tests neuropsicológicos es­ tuviera por debajo de 1,5 desviaciones estándares (DE) de la media en los tests aplicados, tomando como referencia las puntuaciones normativas en mayores sanos. Los sujetos se clasificaron en cua­ tro grupos:

• Sano: las puntuaciones están dentro de la nor­ ma.

• DCL amnésico (DCLa): 1,5 DE por debajo de la media en, al menos, dos pruebas del test de memoria episódica (TAVEC).

• DCL no amnésico (DCLna): 1,5 DE por debajo de la media en dos tests o más, pero en ningu­ no de memoria.

• DCL multidominio (DCLm): 1,5 DE por debajo de la media en al menos una prueba de memo­ ria y en otro test de la batería aplicada. Tras la evaluación neuropsicológica, un neuró­ logo del equipo de investigación colaboró en la valoración clínica de los participantes.

Los itinerarios o trayectorias de los participan­ tes vinieron determinados por los rendimientos que obtuvieron en cada una de las tres evaluaciones

neuropsicológicas realizadas; los criterios fueron psicométricos, tal y como se han descrito. Algu­ nos sujetos se mantuvieron en el mismo subperfil a lo largo de los tres años, es decir, durante todo el proceso evaluativo, mientras que otros, en función de sus resultados, cambiaron de grupo.

En el caso de posible evolución, en estos tres años, a EA, se esperaba que el descenso en las puntuaciones de los tests fuese mayor que 1,5 DE por debajo de la media y, por ello, en caso de en­ contrarse este resultado serían estudiados por un neurólogo, el criterio clínico del cual determina­ ría que, junto con las puntuaciones de los tests, fuesen diagnosticados como tales.

Metodología

Se aplicó una batería neuropsicológica amplia para evaluar diferentes procesos cognitivos:

• Aprendizaje y memoria episódica: TAVEC (con siete subpruebas).

• Lenguaje: fluidez fónica (P) y fluidez semántica (animales, plantas, prendas y vehículos). • Atención: test del trazo A.

• Función ejecutiva: test del trazo B y alternancia gráfica y bucles.

• Praxias constructivas: figura compleja de Rey (tiem­ po y calidad) y praxias constructivas gráficas. • Praxias ideomotoras: mímica del uso de obje­

tos y gesto simbólico de comunicación.

Tabla I. Datos sociodemográficos de la muestra (n = 115).

Hombres Mujeres

n Media ± DE n Media ± DE

Rango de edad 62-95 años 29 76,55 ± 5,96 86 74,51 ± 5,85

Nivel de educación Primarios < 6 7 2,43 ± 1,.61 26 2,19 ± 2,28

Secundarios 6-12 10 8,00 ± 1,56 41 8,63 ± 1,65

Universitarios ≥ 12 12 18,67 ± 2,90 19 15,42 ± 3,13

La evaluación neuropsicológica se aplicó para determinar la línea base al inicio del estudio y para valorar los posibles cambios cognitivos de los participantes anualmente, de tal forma que los participantes fueran clasificados como sanos o DCL en cualquiera de sus subtipos, cada vez que fueron valorados cognitivamente.

Resultados

De los 115 sujetos cuyos datos se analizan en este trabajo, un 12% (n = 14) evolucionaron hacia una demencia durante los tres primeros años de segui­ miento; de éstos, 13 habían sido diagnosticados de DCL en la última evaluación previa al diagnós­ tico de demencia y sólo un sujeto fue considerado sano en su primera evaluación, a partir de la cual evolucionó a una demencia. La evolución de es­ tos 14 sujetos hacia EA, demencia por hidrocefa­ lia normotensiva y demencia por enfermedad de Parkinson se expone en la tabla II.

De los 12 sujetos que desarrollaron EA, 2 (17%) habían sido valorados de DCLna y 11 (83%) de DCLm. Ningún sujeto con DCLa desarrolló di­ rectamente EA.

En la muestra inicial, nueve habían sido diag­ nosticados como DCLa y en la segunda evalua­ ción cinco pasaron a ser sanos y cuatro a DCLm. De estos últimos, tres evolucionaron a EA.

Las trayectorias o formas de evolución de DCL hacia EA en nuestra muestra pueden agruparse en cuatro. Una de las trayectorias seguidas fue la que evolucionó de un DCL con afectación sólo de la memoria episódica a un DCLm y, posteriormen­ te, hacia EA; esto sucedió en tres casos (25%).

Otra trayectoria, quizá la menos esperada por no aparecer deterioro inicial en el sistema de me­ moria, fue la evolución de dos personas (17%) con DCLna que derivaron a EA.

Una tercera forma de conversión, la más fre­ cuente, fue la de los seis participantes diagnosti­ cados de DCLm en todas las evaluciones previas a la EA (50%).

En último lugar, sólo un participante (8%) que había sido diagnosticado como sano en su prime­ ra evaluación y como DCLm en la segunda, final­ mente desarrolló EA.

Un análisis detallado de las pruebas en las que estos participantes tuvieron un rendimiento por debajo de 1,5 DE permite describir con más pre­

cisión el perfil cognitivo que, al menos en nuestra muestra, tiene más probabilidades de evolucionar a EA. En la tabla III se indican, para los 12 suje­ tos que evolucionaron de DCL a EA, el porcentaje de ellos que fallaron en cada una de las pruebas neuropsicológicas en la evaluación previa a de­ mencia. De estos datos se desprende que la prue­ ba en la que más sujetos fallan (66,66%) es en la de recuerdo a corto plazo, seguida del recuerdo a largo plazo (58,33%) y, a continuación, el recuer­ do a corto plazo con claves, las pruebas de praxias ideomotoras y las de función ejecutiva (en cada una de ellas hasta un 50% de sujetos). En las tres pruebas citadas de memoria episódica y aprendi­ zaje del TAVEC son en las que más de la mitad de los sujetos tienen dificultades.

Discusión

El estudio preliminar que se presenta parte de una evaluación neuropsicológica amplia, lo cual ha permitido detectar no sólo los déficit del sistema de memoria episódica, que es el que la mayoría de las investigaciones describen, sino también aquellos otros, de función ejecutiva o praxias, que también caracterizan en ciertos casos el síndrome de DCL [8]. Entre las pruebas de evaluación que son consideradas por la literatura como mejores predictores de evolución de DCL hacia EA se ha­ llan las de memoria episódica, lenguaje y función ejecutiva [9,10], lo que coincide en parte con los hallados por este estudio.

Al igual que la EA probable constituye una entidad clínica mixta, heterogénea y compleja, el DCL también es considerado como un síndrome heterogéneo, que en muchos casos no se presenta de forma pura, sino que puede coexistir con esta­ dios prodrómicos de la demencia por cuerpos de Lewy y con infartos cerebrales. La heterogeneidad del DCL se pone de manifiesto en estudios en los que, como el nuestro, describen minuciosamen­ te el resultado de los participantes en una serie de tests neuropsicológicos. Los estudios clínicos y neuropatológicos señalan que las personas con múltiples patologías cerebrales incrementan su probabilidad de evolucionar a demencia en com­ paración con los que tienen una única patolo­ gía [11,12]. Como en otros estudios de nuestro entorno [13,14], en los que se ha hallado que el subtipo de DCL en el que se encuentran altera­

das al menos dos funciones cognitivas es el más frecuente y el que más riesgo tiene de evolucionar hacia EA en un período aproximado de dos años, nuestro estudio ha constatado que la presencia de alteraciones en memoria más otras funciones cognitivas constituye un estado previo de riesgo para desarrollar EA. Este subtipo de DCL com­ parte, aunque en un nivel menor de gravedad, las características propias de una enfermedad neuro­ degenerativa [8,14].

Una de las limitaciones de este trabajo se rela­ ciona con el tamaño de la muestra, pues un mayor número de sujetos es condición imprescindible para poder generalizar los resultados. Además, únicamente hemos presentado un análisis des­ criptivo de los datos y no otro de carácter predic­

tivo que hubiera contribuido a explicar qué fac­ tores son los responsables de la evolución a EA. Aunque este trabajo se ha centrado en 115 sujetos de los 166 evaluados, hasta el momento actual los resultados obtenidos de la muestra total han dado lugar a una serie de resultados interesantes, como que el tabaco y los antecedentes cerebrovascula­ res son predictores del deterioro cognitivo [15], que los criterios psicométricos no parecen los más adecuados para la clasificación de los sujetos en subtipos cognitivos porque presentan muchos problemas para la clasificación [7], y que la reso­ nancia magnética estructural permite observar que determinadas zonas parahipocámpicas pre­ sentan ya un cierto grado de atrofia en personas con DCL frente a los controles [16].

Tabla II. Datos sobre los subtipos de DCL anteriores a la evolución hacia demencia.

Sujetos Perfil 1.ª evaluación Perfil 2.ª evaluación Perfil 3.ª evaluación Perfil 4.ª evaluación

1 Sano – – Parkinson

2 DCLm – – Alzheimer

3 DCLm – – Alzheimer

4 DCLm – – Alzheimer

5 Sano DCLm – Alzheimer

6 DCLna DCLna – Alzheimer

7 DCLna DCLna – Alzheimer

8 DCLa DCLm – Alzheimer 9 DCLa DCLm – Alzheimer 10 DCLa DCLm – Alzheimer 11 DCLm DCLm – Alzheimer 12 DCLm DCLm – Alzheimer 13 DCLm DCLm DCLm Hidrocefalia 14 DCLm DCLm DCLm Alzheimer

Los participantes de nuestra muestra que ha­ bían sido valorados como DCL y que evolucio­ naron hacia una demencia posteriormente, en un alto porcentaje lo hicieron hacia EA (86%) y en la mayoría de ellos (83%) con un diagnóstico de DCLm previo a la demencia, es decir, estos sujetos presentaban deterioro de la memoria y de otros procesos cognitivos (función ejecutiva y praxias).

Los aspectos prácticos que pueden derivarse de este trabajo son de varios tipos:

Sacar a relucir el DCL ‘subclínico’, con la fina­ •

lidad de aconsejar a las personas implicadas tanto a ponerse en contacto con un profesional especializado, como a participar en programas de intervención cognitiva.

Detectar cuáles son los posibles predictores y •

factores de riesgo del DCL: clínicos, socioló­ gicos, etc.

Sensibilizar a la sociedad sobre este síndrome •

y su importancia en los casos en que puede ser precursor de EA.

El siguiente objetivo de este proyecto longitudinal es continuar con el análisis de los datos obteni­ dos a través de resonancia magnética estructural, la cual ya se ha aplicado a una submuestra de 42 personas, a las que se pretende volver a realizar una resonancia magnética al cabo de un año con el fin de constatar la evolución en cuanto a la volu­ metría cerebral de cada uno de los tipos de DCL. En otra línea complementaria de trabajo, se están obteniendo los niveles de la hormona cortisol de los participantes para valorar si los patrones de liberación del cortisol son diferentes en las per­ sonas sanas y en los diversos tipos de DCL. Los primeros resultados en este sentido son alentado­ res porque los patrones de liberación de cortisol en los tres momentos temporales –mañana, tarde y noche– son diferentes entre los sujetos sanos y los sujetos con DCL [17].

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las pruebas de evaluación neuropsicológica (n = 12).

Memoria

Recuerdo inmediato 33,33%

Recuerdo a corto plazo 66,66%

Recuerdo a corto plazo con claves 50%

Recuerdo a largo plazo 58,33%

Recuerdo a largo plazo con claves 41,66%

Reconocimiento 8,33%

Praxias constructivas 41,66%

Praxias ideomotoras 50%

Test del trazo A o B 41,66%

Fluidez fónica 41,66%

Fluidez semántica 25%

Función ejecutiva 50%

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