Edurne Ruiz Lázcoz.
Introducción.
Respuesta inmunitaria.
La respuesta inmunitaria son todos los mecanismos que tiene el organismo para defenderse frente a patógenos externos. Existen dos tipos de respuesta inmunitaria: la innata y la adquirida, pero cuando hacemos referencia al término de inmunología, nos estamos refiriendo a la respuesta adquirida. A pesar de ser dos tipos de respuesta diferentes, la innata no es menos importante.
Las diferencias más importantes de estos dos tipos de respuesta inmunitaria son:
Que la innata es mucho más primitiva y por tanto se da en organismos muchos más simples que en los que se da la adquirida.
Que la innata es inespecífica mientras que la adquirida es específica lo que quiere decir que ante diferentes tipos de antígenos la innata da lugar a las mismas respuestas, mientras que la adquirida elabora una respuesta para cada tipo.
La respuesta adquirida tiene memoria inmunológica, lo que quiere decir que la segunda vez que el organismo entre en el cuerpo la respuesta será más rápida y más potente (entre otras características).
Algo muy importante también es que la respuesta innata induce la adquirida. Si en un organismo no se da en primer lugar la innata, tampoco se dará la específica.
Edurne Ruiz Lázcoz.
No debemos diferenciar entre respuesta celular y humoral.
En los dos tipos de respuesta (innata y adquirida) existen tanto factores solubles como células pero no está bien diferenciar entre respuesta humoral y celular porque los factores solubles que pertenecerían a la humoral en realidad son productos de las células
Los mecanismos de defensa innatos como ya hemos dicho son los más sencillos, y no nos tenemos que olvidar de que lo son también la piel, todos los epitelios, las secreciones de estos, las lágrimas el jugo gástrico… Todos estos son mecanismos de defensa de la respuesta innata.
Respuesta innata.
Células de la respuesta innata.
Hay dos tipos de células en la respuesta innata: los fagocitos, y las células NK (natural killer).
Los fagocitos se encargan de la fagocitosis, y este grupo de células incluye a los monocitos macrófagos (poco abundantes) y linfocitos neutrófilos (muy abundantes en la sangre).
Fagocitosis.
La fagocitosis implica la captación del patógeno, pero no es una captación al azar sino que se da por interacción ligando receptor. Empieza porque un patógeno es reconocido por los receptores de los fagocitos lo que hace que se de todo el proceso de fagocitosis hasta la destrucción del patógeno en el interior de la célula. Para que se dé la muerte del patógeno la vacuola tiene que crear intermedios metabólicamente activos de oxígeno y de nitrógeno, que son los que realmente matan a la bacteria.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Esta célula que ha captado el patógeno y ha realizado todo el proceso se activa.
Las células NK son un tipo de linfocitos (células clave de la respuesta adquirida) pero no similares a los normales, a los más conocidos. Son células citotóxicas, lo que quiere decir que matan a otras células. Además son muy peculiares incluso morfológicamente porque contienen unos gránulos muy característicos. Cuando una célula NK reconoce un target, se fusiona con la célula afectada y produce su muerte liberando dichos gránulos en su interior.
Hay otro tipo de células también llamadas ILC (células linfoides innatas) que no son linfocitos pero que se comportan funcionalmente como estos. Se parecen por ejemplo en la producción de factores solubles llamados citoquinas. Estos factores son producidos por muchos tipos celulares y desempeñan muchos papeles en la respuesta inmune. Con esto queremos decir que las citoquinas no son exclusivas de la respuesta adaptativa, sino que también están presentes en la innata.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Factores solubles.
Los factores solubles de la respuesta innata son por ejemplo la lisozima, el complemento (serie de proteínas que siempre son las mismas que cuando se activan dan lugar siempre al mismo proceso, está en todos los procesos inmunológicos del sistema innato), proteínas de la fase aguda (aquellas que en situaciones de estrés de cualquier tipo, se dice que el mecanismo entra en fase aguda probablemente por citoquinas el hígado empieza a producir proteínas a cantidades mayores que de normal.
Hay muchas proteínas de fase aguda, pero hay una muy importante que se llama proteína C reactiva y que se valora mucho en clínica porque en enfermos en fase crítica medir los niveles de esta proteína nos indican el estado de este. Es de una familia de proteínas llamada pentosinas y que está implicada en defensa celular. Esta proteína se une a componentes bacterianos, a la fosfocolina concretamente y activa al complemento. La idea es que son proteínas que
en determinados
momentos se disparan como forma de potenciar mecanismos defensivos.
Sistema innato.
Mecanismos defensivos.
Hubo unos investigadores que estudiaron el desarrollo dorsoventral de la mosca. Estudiando que genes se encargaban de ello descubrieron unos que encajaban con las características necesarias. Para comprobarlo realizaron la extracción de estos genes a unas moscas estudio y el resultado fue que este desarrollo de daba erróneamente, por lo que habían encontrado los genes encargados del desarrollo dorsoventral.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Una vez encontrado esto, observaron con sorpresa que casi todas las moscas se morían por hongos, por lo que llegaron a la conclusión de que los genes que habían eliminado controlaban mecanismos de defensa ya que codificaban para proteínas (a las que llamaron toll) que reconocen patógenos y causan una cascada de señalización intracelular de manera que se activan factores de transcripción que hacen que la célula sintetice productos de defensa. Es por ello que si eliminaban estos genes, las moscas se quedaban sin defensas. Habían descubierto un sistema de reconocimiento de patógenos. Una vez esto se demostró, para seguir avanzando, se realizaron los mismos experimentos en ratón y también encontraron las proteínas toll. Finalmente estudiaron lo mismo en seres humanos obteniendo la misma respuesta. Este sistema en humanos se descubrió en el año 97, sabían que también había unos genes que codifican para unas proteínas que reconocen patógenos. Estas proteínas en humanos se llamaron toll like receptors.
Modulación de la respuesta adaptativa.
El sistema innato ve microorganismos mediante un sistema PRR (receptores reconocedores de patrones) que reconocen unos patrones moleculares asociados a patógenos (PMAP). Los patógenos expresan proteínas que son reconocidas por los PRR.
Hay patógenos que comparten patrones moleculares, cada patógeno no tiene un patrón propio por lo que un sistema PRR puede reconocer diferentes tipos de patógenos siempre que compartan el patrón molecular.
Este mecanismo implica la activación del sistema innato, de la célula fagocítica que capta al patógeno. Este es el mecanismo de activación, la
Edurne Ruiz Lázcoz.
interacción de los receptores con los patrones. Este es también el mecanismo que conecta la respuesta innata con la adquirida.
Activación del sistema innato y conexión con la inmunidad
adquirida.
Las células de la respuesta innata expresan en su membrana PRRs encargados de reconocer patógenos. Cuando reconoce dicho patógeno (con el patrón molecular adecuado) se produce una interacción de ambos que lleva a la interiorización de este con la posterior formación del fagolisosoma y su eliminación. Esta es la manera que tenemos de eliminar patógenos. Lo más interesante es que las células de la respuesta innata son también células APC (células presentadoras de antígenos) porque además de eliminar el patógeno coge “pedacitos” de proteínas de este y las expone en su propia membrana mediante la asociación con unas proteínas propias de membrana que se llaman MHC (complejo principal de histocompatibilidad). Estas proteínas son necesarias para poder exponer los patógenos.
Esto ocurre de esta manera porque los linfocitos T (células de la respuesta adaptativa) solo responden a los antígenos cuando son presentados por este tipo de célula. Las células T tienen unos receptores TCR (T cell receptors) que es el que se encarga de reconocer a los antígenos unidos a MHC.
La respuesta adaptativa ve al antígeno a través de la respuesta innata y se pone en marcha también gracias a ella.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Para designar esta característica de las células T de dice que tienen restricción MHC para la respuesta inmunitaria. Están restringidas porque solo ven antígeno con MHC. Este es el punto de conexión entre los dos tipos de respuesta, la innata es el inicio de la adaptativa.
TLR.
Es la familia más conocida de los PRR, moléculas que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos en las células T. Son dominios repetidos ricos en leucina y tienen una parte intracelular muy importante señalizadora.
Edurne Ruiz Lázcoz.
TLR 2 por ejemplo reconoce muchas cosas, sobre todo lipoproteínas. No reconoce algo concreto, sino patrones generales ya que estas lipoproteínas pueden aparecer en muchos patógenos.
TLR 1 y TLR6 no se conocen bien, van asociados a TLR 2 y reconocen lipopéptidos.
TLR 5 reconoce flagelina.
TLR 3 y TLR9 son especiales, porque de normal se expresan en la membrana pero estos están en el citosol, reconocen cosas citoplasmáticas: TLR3 reconoce RNA de doble hebra (que solo tienen los virus), y el TLR9 reconoce DNA CpG que tampoco se da en mamíferos. Estos son mecanismos de defensa que reconocen virus en el interior de las células.
TLR4 es el primero que se conoció y también el más conocido. Tiene la estructura típica que ya hemos dicho, en general suelen ser heterodímeros. Es de membrana y reconoce muchas estructuras, pero esencialmente reconoce LPS de bacterias gram negativas (estas bacterias crean infecciones muy graves, por lo que que haya un sistema de reconocimiento de estas es muy interesante). EL receptor de LPS está formado por una molécula reconocedora CD14 y un complejo señalizador que es el TLR4/MD2. Por lo que el TLR4 solo no lo receonoce, necesita de estas otras proteínas para ello.
CD14 es importante porque es una de las moléculas por las que reconocemos a los monocitos macrófagos.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Reconocimiento de LPs: Para que pueda ser reconocido tiene que ir unido a una molécula circulante formando un complejo. Este complejo es reconocido por CD14 (asociado a un homodímero de TLR4) y la señal es transmitida al interior por TLR4. Las células que hacen esto pueden ser los monocitos macrófagos.
Cuando el macrófago se activa libera citoquinas como IL1beta y TNA alfa (estas son proinflamatorias) que en este caso va a promover inflamación. También libera IL12 que promueve la diferenciación de los linfocitos, es decir, promuever la respuesta adaptativa. (estas citoquinas también las veremos más adelante) dibujo más arriba.
Sistema adaptativo.
La respuesta inmune nos defiende frente a patógenos, y para ello tiene que hacer dos cosas esenciales:
Reconocer al agresor
Responder.
Tiene que reconocer tanto lo extraño como lo propio, y en este último caso tolerarlo. Tenemos que elaborar respuestas frente a lo extraño pero no ante lo
Edurne Ruiz Lázcoz.
propio. Para responder ante lo extraño elaboramos respuestas efectoras específicas y con memoria. La segunda vez que estamos en contacto con un patógeno la respuesta inmune es más rápida y eficaz.
Sistema inmunitario.
Diferenciación.
El sistema inmune es un sistema celular. Hay una célula primordial hematopoyética de la que derivan todas las células del sistema hematopoyético en las que están incluidas las células de la respuesta inmune. Este sistema celular se organiza en los órganos linfoides. En el sistema inmunitario también
juegan un papel importantísimo los órganos linfoides, cuyo desarrollo y diferenciación se verán más adelante.
Reconocimiento del antígeno por receptores específicos
linfocitarios.
Las células más importantes son los linfocitos T y los linfocitos B. Los linfocitos son las células encargadas de la respuesta inmune que van a reconocer los patógenos.
Desde hace un tiempo, se acepta la teoría de la selección clonal de Burnet. Esta dice que el sistema inmune formado y maduro tiene células (linfocitos) que reconocen todo el repertorio existente de patógenos, es decir, todos los antígenos posibles que son aproximadamente 10^10. Tenemos 10 ^10 linfocitos distintos que reconocen 10 ^10 antígenos distintos, porque esta teoría dice que un linfocito reconoce un único antígeno, por eso necesitamos tantos de ellos. El antígeno que viene lo que hace es seleccionar su clon, es decir, la población de linfocitos adecuada.
Los linfocitos reconocen a los antígenos porque tienen el receptor adecuado para ello. Este receptor en las células T se llaman TCR y en la B se llaman BCR.
Las células B reconocen antígenos libres, nativos y no modificados. El antígeno va libre y al encontrarse es reconocido.
Las células T no ven antígenos libres tal cual, sino que ven antígenos presentados por APC junto a MHC, tienen restricción MHC de la respuesta mientras que las B no.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Las APC tampoco tienen restricción MHC de la respuesta, los reconoce libres, nativos y no modificados, son estas las que contienen MHC y las presenta a los T.
El receptor de las células B, es decir, los BCR son inmunoglobulinas de membrana, anticuerpos de membrana. Lo que caracteriza a estas células es la expresión de estos.
Las células T no reconocen antígeno libre, sino que tienen un TCR que ve el antígeno junto con MHC (Ia= MHC del ratón, diapos).
SUBPOBLACIONES T:
Las células T son un poco más complicadas y por ello se dividen en subpoblaciones. Las podemos diferenciar según
Su funcionalidad (ayudadora o citotóxico/supresora).
Su fenotipo, la expresión de proteínas en la membrana (CD4, CD8
nomenclatura que ya explicaremos)
Lo que diferencia esencialmente a las subpoblaciones T es el tipo de restricción MHC que tienen. Hay dos tipos de moléculas MHC, de clase I y de clase II. Las de clase I quiere decir que son células que ven el antígeno pero cuando están en MHC de clase I (igual con clase II). Un linfocito ve solo un antígeno, por eso no puede reconocer un mismo antígeno en las dos clases de MHC porque se presentan de diferente manera, la reconocerán solo en la clase adecuada. Que un linfocito reconozca solo un antígeno implica que reconozca o solo clase I o solo clase II. En general las ayudadoras con CD4 y de restricción de clase II y las citotóxicas CD8 y de clase I.
MIGRACIÓN LINFOCITARIA.
Las células hematopoyéticas se generan en la médula ósea. Las células B se generan y maduran ahí, pero las T se generan ahí y maduran en el timo.
Estas células primero colonizan los órganos primarios, luego forman poblaciones en los secundarios y cuando pasa algo actúan.
El sistema inmune está conectado ya que los órganos linfoides primarios están conectados por los secundarios por sangre y linfa.
Edurne Ruiz Lázcoz.
Respuesta inmunológica.
Cuando llega un antígeno y reconoce su clon (que son pocas células) tienen que realizar una expansión clonal para que la respuesta inmune funcione. Aumentan y proliferan y también se diferencian porque para hacer cosas tienen que diferenciarse. La expansión y diferenciación da lugar a la activación de los sistemas efectores.
MOLÉCULAS DE RECONOCIMIENTO.
En el sistema inmune hay tres moléculas de reconocimiento que son el BCR, TCR y MHC.
Los receptores se agrupan en familia porque comparten su estructura.
Anticuerpos/BCR.
Un anticuerpo está formado por dos cadenas pesadas y dos ligeras idénticas entre sí, además de dos regiones de reconocimiento de antígeno (veremos más adelante mejor su estructura). Las cadenas ligeras y pesadas son idénticas porque solo hay que reconocer un antígeno y hay dos lugares de unión al antígeno. Los anticuerpos no solo se encargan de reconocer a los antígenos, sino que a través de su fracción constante hacen cosas muy importantes que ya veremos más adelante.
Edurne Ruiz Lázcoz.
TCR:
El TCR tiene una molécula que es un heterodímero que es el que reconoce el antígeno en el MHC y también tiene una molécula íntimamente unida a él una molécula señalizadora que es CD3.
La respuesta inmune implica ( a las células T):
Presentación: si no hay APC no hay respuesta.
Activación: las células T se activan y entran en ciclo celular y proliferan.
Cooperación: para que la respuesta se dé, la cooperación es clave. En cualquier tipo de respuesta tiene que haber un linfocito t ayudador si no, no se da la respuesta.
Regulación: los linfomas son linfocitos que proliferan mucho. Por eso tiene que estar regulada, para que esto no ocurra.
SISTEMAS EFECTORES:
Anticuerpos, complemento. Patógenos extracelulares.
Fagocitos para la inflamación
