Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Bilbao 25 de Octubre de 2018

Pablo Martinez-Lage

C

I

T

A

NUEVOS MARCADORES DE ALZHEIMER. ¿DE LA

INVESTIGACIÓN A LA PRÁCTICA CLÍNICA?

El diagnóstico de enfermedad de Alzheimer:

Una visión moderna a la luz de los biomarcadores

El 25 de noviembre de 1901, una mujer de 51 años llamada Auguste Deter (a la izquierda) fue ingresada en el hospital y examinada por Alzheimer. Inicialmente Deter presentaba pérdida de memoria, afasia, desorientación, e incompetencia psicosocial (que en aquel momento era la definición legal de demencia); su estado empeoró gradualmente y

empezó a perder otras funciones cognitivas y a experimentar alucinaciones. A causa de su edad, Deter fue diagnosticada de demencia presenil;

Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

ALZHEIMER

PS- -Amiloide

ONF-tau

Síntomas (Historia clínica)

Exploración

Pruebas cognitivas

Imagen cerebral

Diagnóstico clínico

De exclusión

-Análisis de sangre

Demencia

Excluir enfermedades

sistémicas

Excluir enfermedades

cerebrales

Acierto

75% – 80%

Criterios NINCDS-ADRDA de EA

Probable

Sensibilidad media

81%

(49-100%)

Especificidad media 70%

(47-100%)

Posible

Sensibilidad

93%

(85 - 96%)

Especificidad

48%

(32 – 61%)

Buena sensibilidad, especificidad mejorable

533 pacientes con Dx de EA

77,6%

EA

6,5%

Lewy

4,1%

EA insuficiente

2,8%

DV

2,6%

DFT

1,8%

Scl Hip

4,3%

Otros

Modificado de: Braak H, Braak E. Frequency of Stages of Alzheimer-Related Lesions in Different Age categories. Neurobiology of Aging, 1997; 18: 351–357.

Control Alzheimer

Resonancia magnética (atrofia)

PET cerebral-glucosa (metabolismo)

Control Alzheimer

¿Podemos mejorar el acierto diagnóstico? SI

TAC Sensibilidad 95% Especificidad 40%

TAC/RM 77-92% 49-95%

SPECT Certeza 62,9% (MMSE > 20) 81,2% (MMSE < 20)

PET 87,2% (MMSE > 20) 100% (MMSE < 20)

Las exploraciones complementarias pueden mejorar la

especificidad pero hay mucha variabilidad en los resultados y los

resultados parecen mejorables en demencia leve

Congreso Nacional Laboratorio Clínico 2018

Demencia

MMSE

Leve

> 20

30%

Moderada

10-20

64%

Avanzada

< 10

6%

(*) 2002. Salón de los pasos perdidos. Congreso de los diputados. “Se le soltó mucho la lengua, nos partimos con él” -¿Sabes qué me pasa Lucía?

-¿Qué, presidente?

- … hay mucha gente de la que veo hoy que creo que conozco y no me acuerdo de ella…

- Vaya

-

Es que los médicos me han dicho

que esto me ha pasado por cuidar

de mi mujer

[…] yo no sabía que

eso de cuidar a Amparo podía

producirme lo de no conocer a la

gente…

2003. Albacete. “Discurso” en el mitin de presentación de Adolfo Suarez Illana (papá se emperró)

(*) Lucía Méndez. Citada por Pedro Simón. Memorias del alzheimer. La esfera de los libros. Madrid. 2012

- Perdonen ustedes pero creo que me he liado…

MDQ8/Payorq7 Overall, do you feel that Alzheimer’s Disease is under, over or appropriately diagnosed in your country? MDQ8A/Payor Q7A Which of the following would you say is definitely a reason, could be a reason, or is not a reason Alzheimer’s Disease is under-diagnosed? ** Question was asked to only those that chose “under-diagnosed” *Note: Question was not asked to Carers & Gen. Pop. *Caution: Small Base Size

Percepciones sobre el diagnóstico de la EA 48% 7% 45% MDs Under Diagnosed Properly Diagnosed Over Diagnosed

¿Por qué cree usted que la EA está infradiagnosticada

en su país?

MDs

(n=100

Los pacientes/familiares no vigilan los síntomas 89%

Falta de “vigilancia” y experiencia para detectar la EA leve

84%

Los pacientes/familiares evitan diagnósticos “desagradables” 76%

Desconocimiento de la EA en la población 82%

Los fallos de memoria son explicables por la edad 89%

Pacientes y familiares “ignoran” conscientemente los síntomas 80% La comunidad médica DUDA antes las fases iniciales del

alzhéimer, hay incertidumbre

76%

No hay buenas herramientas diagnósticas 80%

Como no hay tratamientos eficaces no

merece la pena diagnosticarlo pronto

58%

Los médicos se sienten INCOMODOS dando malas noticias

42%

Physicians in Spain believe that AD is properly or under diagnosed in their country. Reasons for under diagnosis include not watching for early symptoms, memory loss is a normal part of aging, lack of physician awareness/experience and low public awareness.

Como no hay tratamientos eficaces no merece la pena

diagnosticarlo pronto

Fármacos que aumentan la Acetil-colina

Donepezilo/ Rivastigmina/ Galantamina

Glia PRE-SYNAPSE POST-SYNAPSE Memantine Glutamate NMDAR SIGNAL RESTORED LOW NOISE ATP Glutamine Glutaminase VGluT

Neurotransmisores alterados en la enfermedad de Alzheimer

Acetil - Colina

Glutamato - Aspartato

Fármacos que modulan el glutamato

Memantina

Además de estos fármacos, el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluye:

- Estimulación y rehabilitación cognitiva

- En el domicilio (ejercicios de estimulación cognitiva)

- Talleres de memoria

- Terapias en los Centros de Día

- Tratamiento de los síntomas conductuales

(antidepresivos, ansiolíticos, hipnóticos, antipsicóticos,

etc. Los justos y a las dosis adecuadas…)

- Asesoramiento, información y formación a familiares y

cuidadores

- Apoyo al cuidador (recursos sociosamnitarios,

voluntariados…)

- Cuidado del cuidador

Los médicos no disponen de buenas herramientas

diagnósticas

DEBA

Población >60 años (n=1500)

Cribado (2 pruebas muy sencillas

pero sensibles) n=690

Positivo

Negativo

Diagnóstico

N = 270

PROYECTO DEBA.

CITA-alzheimer

Centro de Salud

Centro de Salud

AD8 Fototest

T@M

MINI-MENTAL

Población Deba

mayor de 60 años.

(n=1568)

Participan 691

voluntarios,

completando la fase

de screening 678.

positivo

negativo

Pasan por UAP (n=123) Pasan por UAP (n=214)

Valorados en CITA (n=94) Valorados en CITA (n=183) 72 RMN y 47 LCR 171 RMN y 137 LCR

244 diagnósticos sindrómicos

Fototest,

AD8

T@M,

MMSE

PROYECTO DEBA.

PRUEBAS DE CRIBADO: El AD8, FOTOTEST, T@M tienen mejores rendimientos

para la detección del DETERIORO COGNITIVO que el test utilizado más

habitualmente (MINI-MENTAL)

Modificado de: Braak H, Braak E. Frequency of Stages of Alzheimer-Related Lesions in Different Age categories. Neurobiology of Aging, 1997; 18: 351–357.

Control Alzheimer

Resonancia magnética (atrofia)

PET cerebral-glucosa (metabolismo)

Control Alzheimer

¿Podemos mejorar el acierto diagnóstico? SI

Placas

seniles

Ovillos

neurofibrilares

Proteína

ß-amiloide

Proteína

tau

Control

Alzheimer

Líquido cefalorraquídeo

Análisis de niveles de :

Amiloide

Tau

56 EA confirmada

patológicamente vs 52 controles sin

alteración cognitiva

Shaw et al., Ann Neurol 2009;65:403-413

DEMENCIA

CRITERIOS

DIAGNOSTICOS

+ MARCADORES

BIOLOGICOS

ENFERMEDAD DE

ALZHEIMER

CRITERIOS

DIAGNOSTICOS

Entidad CLINICO

- PATOLÓGICA

Entidad CLINICO

- BIOLOGICA

Primeros cambios Primeros síntomas Cerebro sano Demencia leve Moderada Sin síntomas Síntomas Independencia Autonomía (Con síntomas) (Dependencia) (Demencia) Grave 2 – 3 años ¿10 – 15 años?

Diagnóstico

El diagnóstico de la EA ANTES de la demencia. Antes de la pérdida de

autonomía

EA

PRE-DEMENCIA

Primeros síntomas Pérdida de memoria Pero la persona hace vida normal NO DEMENCIA Demencia Diagnóstico

Los médicos no disponen de buenas herramientas

diagnósticas

• La punción lumbar es una prueba invasiva (a

pesar pocas complicaciones: cefalea post-PL,

pacientes con sintrom,…).

•Los puntos de corte entre normal y patológicos

pueden variar de un laboratorio a otro (Hort et al.,

2009)

• Todo ello sugiere que en dichos niveles pueden

influir diferentes variables, tanto preanalíticas

como analíticas, y no todas ellas bien conocidas

(Mattsson et al., 2010).

LIMITACIONES DE LOS BIOMARCADORES EN LCR

Cortesía Dr. A. Lladó

CSF sample Classificación as possitive (pre-clinical

AD) or negative (normal A-β

)

Gipuzkoa Alzheimer Project (GAP study)

COLLABORATION

CIBERNED. SIGNAL STUDY (Dr. Alberto Lleo)

235 GAP Samples analyses:

Biodonostia Lab

Hospital Sant Pau Lab (Dr. Alberto Lleó)

(847,1±231,9)

(829,6 ±218,4)

Alfa-Cronbach: 0,89

Intra-class Correl Coef: 0,8 (<0,001)

Cut-off points (literature)

Clinical Series

643 pg/ml (Hulstaert F, et al., 1999)

500 pg/ml (Sjögren M., et al., 2001)

Pathology series

515 pg/ml (Tapiola T., et al., 2009)

539 pg/ml (Le Bastard N., et al., 2013)

There were no cut-off points for “asymptomatic

amyloidosis” available

CSF sample Classificación as possitive (pre-clinical

AD) or negative (normal A-β

)

Causas de variación preanalíticas:

-Factores relacionados con la recogida de la muestra (se aconseja la utilización de tubos de polipropileno por agregar menos amiloide en la pared, variaciones diurnas, ayuno, cantidad de LCR extraído, etc…),

-Factores relacionados con el manejo de la muestra hasta su utilización/congelación (centrifugación, tiempo, etc...)

-Factores relacionados con el almacenamiento (tubos de polipropileno, temperatura, ciclos de congelación/descongelación, tiempo hasta su utilización, etc…).

Cortesía Dr. A. Lladó

Vanderstichele et al., Alzheimer’s & Dementia 2011

Recomendaciones preanalíticas del ABSI

* * * * * * *

Los biomarcadores en LCR se pueden analizar mediante diferentes técnicas, siendo las más utilizadas el ELISA y el xMAP, ambas con utilidad similar en el estudio de biomarcadores LCR, si bien los puntos de corte son distintos.

Ambas técnicas muestran variaciones tanto intra-ensayo como inter-ensayos, por lo que se recomienda analizar las muestras por duplicado y con personal experimentado, así como analizar controles internos en cada placa.

En 2009 se inició un programa internacional, el QC program, que intenta homogeneizar el estudio de estos biomarcadores (Mattsson et al., 2010). Al eliminarse teóricamente los factores preanalíticos (QC samples) las

variaciones detectadas deberían estar relacionadas con procedimientos analíticos.

VARIACIONES ANALÍTICAS

Cortesía Dr. A. Lladó

Nuestra experiencia. 28 muestras de pacientes con MCI Innotest (ref) - Elecsys

tau P-tau

Aß-42

• NIA –AA Criteria

Dementia due to AD

Mild cognitive impairment due to AD

Pre-clinical AD

• IWG Criteria

STOP ALZHEIMER 2020 – PROYECTO DEBA.

- Prevalencia de Demencia

7.7%

- Prevalencia Deterioro cognitivo leve

16.6%

(aprox 50% por EA)

- Deterioro cognitivo subjetivo

7.0%

PROYECTO DEBA

ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO DEBA

Proposed terminology to classify patients with

MCI due

to AD

according to the degree of certainty

• MCI – Core clinical criteria. • MCI due to AD (intermediate

likelihood)

- One possitive biomarker (either A, or neurodegeneration)

• MCI due to AD high likelihood)

- Two possitive biomarkers

• MCI not due to AD

- Both biomarkers negative

A biomarkers

AB42 in CSF Amyloid PET

Markers of neurodegeneration

tau/p-tau in CSF

Hippocampal volume / MTL atrophy (visualor volumetry)

FDG-PET

Perfussion SPECT

Other biomarkers less validated

• El diagnóstico a tiempo permite a la persona y sus cuidadores el acceso al

tratamiento, el diseño de un plan de cuidados, la participación en el uso de los

recursos y apoyos, e incluso la participación en la investigación.

• El tratamiento a tiempo puede conseguir retrasar determinados hitos que

acontecen en la enfermedad y, en este sentido, evitar a veces que se

produzcan

• El diagnóstico a tiempo permite a la persona enferma expresar sus voluntades

respecto al cuidado y planificar su economía de forma que sus deseos y

decisiones puedan ser respetados cuando la capacidad se pierde

• La información a tiempo permite abordar más eficazmente y con menor

sobrecarga el problema de los síntomas conductuales y las restricciones en

determinadas actividades de la vida diaria

• El algunas personas hay causas reversibles y tratables de deterioro cognitivo

que solo pueden detectarse y resolverse tras un adecuado proceso diagnóstico