Carcinoma de endométrio. Biopsia selectiva de ganglio centinela

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(1)CARCINOMA DE ENDOMETRIO. BIOPSIA SELECTIVA DE GANGLIO CENTINELA. María del Carmen Céspedes Casas.. MEMORIA PRESENTADA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTORA POR LA UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA.. Director: Dr. Carlos Andrés López de la Manzanara Cano..

(2) 2.

(3) El Dr. Carlos Andrés López de la Manzanara Cano, Jefe de Sección del Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital General Universitario de Ciudad Real. CERTIFICA: Bajo su dirección y supervisión, la presente tesis titulada “Carcinoma de endometrio. Biopsia Selectiva de Ganglio Centinela” ha sido realizada por María del Carmen Céspedes Casas, reuniendo el rigor científico necesario para ser defendida en la Universidad de Castilla-La Mancha como requisito para optar al grado de Doctor.. Dr. Carlos Andrés López de la Manzanara Cano. 3.

(4) 4.

(5) Las publicaciones derivadas de este trabajo, hasta la fecha de hoy son:. Artículo Científico: López de la Manzanara Cano C, Cordero García JM, Martín Francisco C, Pascual Ramírez J, Pérez Parra C, Céspedes Casas MC. Sentinel Lymph Node Detection Using 99mTc Combined with Metilene Blue Cervical Injection for endometrial cáncer surgical management. A prospective study. Int J Gynecol Cancer 2014; 24:1048-1053.. Cordero García JM, López de la Manzanara CA, García Vicente AM, Garrido Esteban RA, Palomar Muñoz A, Talavera Rubio MP, et al. Estudio del ganglio centinela en el cáncer de endometrio en estadios iniciales: resultados preliminares. Rev Esp Med Nucl. Jan 2012.. Comunicación oral: Resultados de la Biopsia Selectiva de Ganglio Centinela en cáncer de endometrio. VIII Congreso ACMGO 2016.. Comunicación tipo póster: Carcinoma de endometrio. Biopsia Selectiva de Ganglio Centinela, 34 Edición Nacional Formación SEGO. 2017.. Obesidad en pacientes con cáncer de endometrio: ¿Puede influir en los resultados del tratamiento quirúrgico por vía laparoscópica? IX Congreso ACMGO 2018.. 5.

(6) DEDICATORIA. 6.

(7) DEDICATORIA. A mis padres. A mi marido. A mi hija. 7.

(8) DEDICATORIA. 8.

(9) AGRADECIMIENTOS. AGRADECIMIENTOS. 9.

(10) AGRADECIMIENTOS. 10.

(11) AGRADECIMIENTOS. Al Dr. Carlos Andrés López de la Manzanara, Jefe de Sección del Servicio de Obstetricia y Ginecología y director de la presente Tesis Doctoral. Gracias por confiar en mí en la elaboración de este proyecto, por animarme a seguir adelante, por guiarme, por ayudarme hasta la culminación y presentación.. Al equipo de Ginecología Oncológica y al Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital General Universitario de Ciudad Real (HGUCR), sin vuestro trabajo no hubiera podido salir adelante este proyecto.. A mis compañeras de Formación Especializada de Ginecología y Obstetricia durante el período de Residencia en el HGUCR, Ana, Rosana, Elena, Trini, Celia, Mercedes, Marta, Tyrone… Gracias por vuestra ayuda en la recogida de datos.. Gracias al Servicio de Anatomía Patológica, en especial a la Doctora Fernanda Relea Calatayud. Por sus aportaciones y colaboración en este proyecto de investigación.. Al Servicio de Medicina Nuclear del HGUCR por su colaboración constante en la realización de dicho trabajo. A Mariano Amo Salas, Javier Redondo y José Ramón Muñoz Rodríguez por su colaboración en la elaboración y en la metodología del proyecto.. A mi compañera y Dra Esther Pilar García Santos, Facultativa Especialista del Servicio de Cirugía General y del Aparato Digestivo del HGUCR. Por su motivación, ayuda y apoyo durante la realización del presente trabajo.. A mis padres y mi hermano, por ser mis guías. Gracias a ellos, por su esfuerzo, por apoyarme en cada proyecto y decisión tomada en mi vida.. A mi marido, José Antonio y a mi hija Martina, mi razón de vivir, a los que le dedico todo mi esfuerzo y tiempo dedicado a este trabajo. Os quiero.. A todas las personas que han hecho posible este trabajo. 11.

(12) AGRADECIMIENTOS. 12.

(13) ÍNDICE. I. ÍNDICE.. 13.

(14) ÍNDICE. 14.

(15) ÍNDICE. ÍNDICE I. ÍNDICE. ...................................................................................................................... 13 II. TABLAS Y FIGURAS............................................................................................. 23 ÍNDICE DE TABLAS ................................................................................................... 25 ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................. 26 III. ABREVIATURAS. .................................................................................................. 29 ÍNDICE DE ABREVIATURAS ................................................................................... 31 1. INTRODUCCIÓN. ................................................................................................... 33 1.1 EPIDEMIOLOGÍA CARCINOMA DE ENDOMETRIO. ............................... 35 1.2. FACTORES DE RIESGO: .............................................................................. 36 1.2.3 Nuliparidad y fertilidad. ............................................................................. 39 1.2.4 Tratamiento hormonal. .............................................................................. 39 1.2.5. Factores hereditarios. .............................................................................. 39 1.2.6. Tabaco........................................................................................................ 40 1.3 PATOLOGÍA, HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR. ...................... 40 1.3.1 Clasificación pronóstico: Tipo 1 o Tipo 2. ............................................. 40 1.3.2. Tipos histológicos. .................................................................................... 42 1.3.2.1. Carcinoma endometrioide: ............................................................... 43 1.3.2.2. Adenocarcinoma seroso y carcinomas de células claras: .......... 43 1.3.2.3. Carcinoma mixto de endometrio: .................................................... 44 1.3.2.4. Otros subtipos histológicos: ............................................................. 44 1.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO. ... 45 1.4.1 Sangrado uterino. ...................................................................................... 45 1.4.2 Secreción purulenta. ................................................................................. 46 1.4.3. Dolor abdominal. ....................................................................................... 46 1.5. CRIBADO CÁNCER DE ENDOMETRIO. ................................................... 46 1.5.1 Cribado en pacientes con Síndrome de Lynch. .................................... 46 1.5.2. Cribado en pacientes en tratamiento con tamoxifeno. ....................... 47 1.6 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE CON SOSPECHA DE CÁNCER DE ENDOMETRIO. ........................................................................................................ 47 1.6.1 Exploración física. ...................................................................................... 47 1.6.2 Marcadores tumorales. ............................................................................. 47 1.6.3. Ultrasonidos. .............................................................................................. 47 1.6.4. Biopsia endometrial. ................................................................................. 49 1.6.5. Estadificación prequirúrgica. ................................................................... 49 15.

(16) ÍNDICE 1.6.6. Sistema de clasificación FIGO y TNM del American Joint Commitee on Cancer:............................................................................................................. 50 1.6.7. Sistema de Clasificación de Riesgo de la Sociedad Europea de Oncología Médica: ............................................................................................... 52 1.7. TRATAMIENTO DE CARCINOMA ENDOMETRIAL: ............................... 53 1.7.1 Histerectomía: ............................................................................................ 53 1.7.2 Linfadenectomía: ....................................................................................... 53 1.7.3 Factores de mal pronóstico: ..................................................................... 54 1.7.4 Tratamiento adyuvante: ............................................................................ 54 1.7.5. Tratamiento del cáncer de endometrio tipo 2: ..................................... 56 1.7.6. Vía de abordaje: Laparoscópico o laparotómico. ................................ 57 1.7.7. Otras vías de abordaje: Histerectomía vaginal y cirugía robótica. ... 58 1.8. DISEMINACIÓN LINFÁTICA E INDICACIÓN DE LINFADENECTOMÍA: .................................................................................................................................... 59 1.8.1. Controversia en la linfadenectomía pélvica y paraaórtica: ................ 60 1.8.2. Biopsia Selectiva del Ganglio Centinela: .............................................. 63 1.8.3. Técnica de realización BSGC en el carcinoma de endometrio: ........ 64 1.8.4 Marcadores para la detección de ganglio centinela. ............................ 68 1.8.5. Utilización del SPECT TAC y detección intraoperatoria del Ganglio Centinela. .............................................................................................................. 71 1.8.6. Estado actual de la BSGC en el cáncer de endometrio. .................... 72 2. HIPÓTESIS. ............................................................................................................. 81 3. OBJETIVOS. ............................................................................................................ 85 3.1. OBJETIVOS PRINCIPALES: ............................................................................ 87 3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS: .................................................................... 87 4. MATERIAL Y MÉTODOS. ..................................................................................... 89 4.1. POBLACIÓN. ................................................................................................... 91 4.1.1 Descripción del Área Sanitaria: ............................................................... 91 4.2 DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN: ............................................................... 93 4.3 PLANIFICACIÓN DEL ESTUDIO: ................................................................. 93 4.4. VARIABLES A ESTUDIO: ............................................................................. 97 4.4.1. Variables relativas al estudio de los factores de riesgo: .................... 97 4.4.1.1 Demográficos y psicosociales: ......................................................... 97 4.4.1.2 Constitucionales y nutricionales: ...................................................... 97 4.4.1.3 Obstétricos y ginecológicos: ............................................................. 97 4.4.1.4 Tóxicos: ................................................................................................ 97 4.4.1.5. Morbilidad asociada: ......................................................................... 97 16.

(17) ÍNDICE 4.4.1.6. Antecedentes oncológicos previos: ................................................ 97 4.4.2 Variables relacionadas con los síntomas percibidos por la paciente:98 4.4.3 Variables relacionadas con el diagnóstico mediante pruebas de imagen: .................................................................................................................. 98 4.4.4 Variables relacionadas con el método para obtener la muestra a estudio: .................................................................................................................. 98 4.4.5 Variables relacionadas a las características anatomopatológicas del tumor: ..................................................................................................................... 98 4.4.5.1 Tipo histológico: .................................................................................. 98 4.4.5.2: Grado histológico: ............................................................................. 98 4.4.5.3. Invasión linfovascular: ...................................................................... 99 4.4.5.4. Tamaño del tumor: ............................................................................ 99 4.4.5.5. Estadio inicial: .................................................................................... 99 4.4.6 Variables dependientes de la técnica de biopsia selectiva del ganglio centinela: ............................................................................................................... 99 4.4.7: Variables relacionadas con el abordaje quirúrgico: ............................ 99 4.4.8. Variables relacionadas con el estudio anatomopatológico de los ganglios disecados: ........................................................................................... 100 4.4.9. Variables relacionadas con supervivencia tras el diagnóstico del tumor: ................................................................................................................... 100 4.4.9.1 Tiempo libre de enfermedad: .......................................................... 100 4.4.9.2 Meses de supervivencia: ................................................................. 100 4.4.9.3. Mortalidad: ........................................................................................ 100 4.5 RECOGIDA DE DATOS: ............................................................................... 100 4.5.1 Obtención de los datos generales epidemiológicos y clínicos. ........ 100 4.5.2. Obtención de datos sobre la presencia de sangrado uterino anómalo y grosor endometrial:......................................................................................... 101 4.5.3. Obtención de muestra endometrial para estudio anatomopatológico: .............................................................................................................................. 101 4.5.4. Obtención de resultado anatomopatológico de biopsia endometrial: .............................................................................................................................. 101 4.5.5. Obtención de datos para la estadificación inicial: ............................. 101 4.5.6. Obtención de hemoglobina prequirúrgica: .......................................... 102 4.5.7. Ganglios centinela en gammagrafía: ................................................... 102 4.5.8. Identificación del ganglio centinela durante la cirugía: ..................... 102 4.5.9. Datos obtenidos durante la cirugía: ..................................................... 102 4.5.10. Datos obtenidos durante el ingreso hospitalario: ............................ 102 4.5.11. Características del tumor y estadificación quirúrgica: .................... 102 17.

(18) ÍNDICE 4.5.12. Seguimiento de la paciente tras el alta hospitalaria: ...................... 103 4.6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO: .......................................................................... 103 4.6.1. Estudio Descriptivo: ................................................................................ 103 4.6.2. Estadística inferencial: ........................................................................... 104 4.6.3 Equipo informático: .................................................................................. 104 5. RESULTADOS. ..................................................................................................... 105 5.1 Descripción de datos generales: .............................................................. 107 5.1.1 Factores de riesgo: .................................................................................. 107 5.1.1.1 Demográficos y psicosociales: ....................................................... 107 Figura 22. Edad de las pacientes diagnosticada de carcinoma endometrial. .................................................................................................... 107 5.1.1.2. Antecedentes personales: ............................................................. 107 5.1.1.3. Constitucionales: ............................................................................. 108 5.1.1.4. Antecedentes obstétrico-ginecológicos: ...................................... 109 5.1.1.5 Tóxicos: .............................................................................................. 109 5.1.2. Expresión clínica del carcinoma endometrial: .................................... 109 5.1.2.1. Anamnesis: ....................................................................................... 109 5.1.2.2. Hallazgo ecográfico: ....................................................................... 109 5.1.3. Diagnóstico de carcinoma de endometrio: ......................................... 110 5.1.4. Características del tumor: ..................................................................... 111 5.1.4.1. Tipo histológico: ............................................................................... 111 5.1.4.2. Grado de diferenciación nuclear inicial: ....................................... 112 5.1.4.3. Invasión linfovascular: .................................................................... 113 5.1.4.4. Presencia de células malignas en la citología de lavado peritoneal: ....................................................................................................... 113 5.1.5. Realización de la técnica BSGC: ......................................................... 113 5.1.5.1. Inyección del trazador. ................................................................... 113 5.1.5.2. Migración del trazador: ................................................................... 115 5.1.5.3. Migración del trazador bilateral o detección de ganglios centinelas bilaterales: .................................................................................... 115 5.1.6. Detección intraoperaoria del ganglio centinela: ................................. 115 5.1.7. Lugar de migración del marcador a nivel ganglionar: ....................... 116 5.1.8 Afectación del ganglio centinela: ........................................................... 116 5.1.8.1 Afectación metastásica de ganglios no centinelas: .................... 117 5.1.8.2 Afectación del ganglio centinela en región pélvica, con infiltración miometrial menor del 50%:........................................................................... 118. 18.

(19) ÍNDICE 5.1.8.3 Afectación del ganglio centinela en región pélvica con infiltración miometrial mayor del 50%. ........................................................................... 118 5.1.8.4 Afectación del ganglio centinela a nivel paraaórtico: .................. 118 5.1.8.5. Afectación ganglionar en carcinoma de endometrio tipo 2: ..... 118 5.1.9. Características de la cirugía realizada y resultados: ........................ 118 5.1.9.1: Vía de abordaje: .............................................................................. 119 5.1.9.3. Complicaciones postquirúrgicas. .................................................. 120 5.1.10. Análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica: ........................ 122 5.1.10.1. Tamaño del tumor. Porcentaje de afectación del miometrio por el tumor............................................................................................................ 122 5.1.10.2. Afectación simultánea de ganglios pélvicos y paraaórticos. .. 122 5.1.11. Recidiva tumoral. .................................................................................. 122 5.2. Resultados entre carcinoma de endometrio y factores de riesgo. 123 5.2.1. Relación directa entre la edad de las pacientes con carcinoma endometrial e hipertensión arterial.................................................................. 123 5.2.2. Relación entre la edad de las pacientes con carcinoma de endometrio y DM................................................................................................ 124 5.2.3 Relación entre la edad de las pacientes con carcinoma de endometrio y antecedente de carcinoma de mama. .................................... 125 5.2.4 Análisis de la edad y estadio final (FIGO) de carcinoma de endometrio. ......................................................................................................... 125 5.2.5. Asociación entre HTA y DM en las pacientes con carcinoma endometrial. ........................................................................................................ 126 5.2.6. Relación entre DM y carcinoma de mama en las pacientes con carcinoma endometrial...................................................................................... 126 5.2.7. Relación entre carcinoma de mama y nuliparidad en las pacientes con carcinoma endometrial. ............................................................................. 126 5.2.8. Relación entre IMC y DM en pacientes con carcinoma de endometrio. ......................................................................................................... 127 5.2.9. Menopausia y tamaño endometrial en el diagnóstico de carcinoma de endometrio: ................................................................................................... 127 5.2.10. Menopausia y sangrado uterino anómalo ........................................ 127 5.2.11 Resultados entre IMC y tipo histológico endometrioide en carcinoma de endometrio. ................................................................................................... 127 5.3. Resultados entre la estadificación prequirúrgica y postquirúrgica. .................................................................................................................................. 128 5.3.1. Relación entre el grado nuclear inicial de la biopsia endometrial y grado nuclear final tras la estadificación quirúrgica. .................................... 128 5.3.2. Estadio inicial según las pruebas de imagen y el estadio final de la enfermedad. ........................................................................................................ 128 19.

(20) ÍNDICE 5.4. Resultados de la técnica de BSGC en el carcinoma de endometrio. .................................................................................................................................. 128 5.4.1. Relación entre el porcentaje de afectación miometrial y la localización del ganglio centinela. ................................................................... 128 5.4.2. Relación entre metástasis en ganglios paraaórticos y estadio final del carcinoma de endometrio. ......................................................................... 129 5.4.3. Relación entre la detección metastásica a nivel ganglionar paraaórtica y grado nuclear del tumor............................................................ 129 5.4.4. Análisis de metástasis en los ganglios pélvicos y el estadio final de la enfermedad. ........................................................................................................ 129 5.4.5. Relación entre metástasis ganglionar pélvica y el grado nuclear del tumor. ................................................................................................................... 129 5.4.6. Relación entre detección de ganglio centinela bilateral y el estadio avanzado de la enfermedad. ........................................................................... 129 5.4.7. Relación entre bilateralidad del ganglio centinela y el grado nuclear del tumor. ............................................................................................................ 130 5.4.8. Relación entre el drenaje bilateral del ganglio centinela y la edad de las pacientes incluidas en el estudio. ............................................................. 130 5.4.9. Relación entre la detección bilateral del ganglio centinela y porcentaje de afectación miometrial. .............................................................. 130 5.4.10. Relación entre el tamaño del tumor y la detección bilateral del Ganglio Centinela. ............................................................................................. 130 5.4.11. Relación entre la detección bilateral del Ganglio Centinela y el tipo de trazador utilizado. ......................................................................................... 131 5.5. Resultado del estudio según la vía de abordaje quirúrgico. ........... 131 5.5.1. Diferencia en la estancia media hospitalaria y la vía de abordaje quirúrgica: ........................................................................................................... 131 5.5.2 Diferencias en el tiempo quirúrgico según la vía de abordaje.......... 132 5.5.3 Diferencias en las complicaciones intraoperatorias: .......................... 132 5.5.4 Diferencias en las complicaciones postoperatorias: .......................... 132 5.5.5 Diferencias entre hemoglobina y hematocrito: .................................... 133 5.6. Resultados de la migración del trazador: ............................................. 133 5.6.1. Migración del radiotrazador según el IMC: ......................................... 133 5.6.2 Migración del radiotrazador y estadio final de la enfermedad: ......... 133 5.6.3. Migración del radiotrazador en pacientes con carcinoma endometrial y DM. .................................................................................................................... 134 5.6.4. Migración del radiotrazador en pacientes con carcinoma endometrial e HTA. .................................................................................................................. 134 5.7. Resultados de recidiva tumoral. .............................................................. 134. 20.

(21) ÍNDICE 5.7.1. Relación entre recidiva tumoral y metástasis en el ganglio centinela pélvico.................................................................................................................. 134 5.7.2. Relación entre recidiva tumoral y metástasis en el ganglio centinela paraaórtico. ......................................................................................................... 134 5.8. Resultados de mortalidad en la muestra analizada con carcinoma de endometrio. ..................................................................................................... 134 5.9. Supervivencia según el estadio final del carcinoma de endometrio. .................................................................................................................................. 135 5.10. Meses libres de enfermedad según el estadio FIGO: ...................... 135 6. DISCUSIÓN. .......................................................................................................... 137 6.1.1. Población estudiada: .............................................................................. 139 6.1.2 Resultados relacionados con los factores de riesgo:......................... 140 6.1.3. Resultados relacionados con el diagnóstico del carcinoma endometrial: ........................................................................................................ 140 6.1.4. Análisis de las características del tumor............................................ 141 6.2. Aplicación BSGC en carcinoma de endometrio:................................. 143 6.2.1. Detección del ganglio centinela con inyección en cérvix uterino. ... 143 6.2.2. Sensibilidad de la técnica BSGC en carcinoma de endometrio. ... 145 6.2.3 Biopsia Selectiva Ganglio Centinela con estadio IA. ......................... 146 6.2.4 Biopsia Selectiva Ganglio Centinela estadio IB. ................................. 147 6.2.5 Biopsia Selectiva Ganglio Centinela en tumores tipo II de carcinoma de endometrio: ................................................................................................... 147 6.3. Análisis de los resultados de la técnica BSGC según la vía de abordaje quirúrgico. ........................................................................................... 149 6.4. Influencia del grado de infiltración tumoral en el miometrio y la localización del ganglio centinela. .................................................................. 151 6.5. Afectación de los ganglios paraaórticos y carcinoma endometrial avanzado. ............................................................................................................... 151 6.6. Relación entre la detección de metástasis a nivel ganglionar paraaórtica y grado nuclear del tumor. ......................................................... 152 6.7 Análisis de metástasis en los ganglios pélvicos y enfermedad extrauterina. .......................................................................................................... 152 6.8. Relación entre metástasis ganglionar pélvica y el grado nuclear del tumor. ...................................................................................................................... 153 6.9 Relación entre detección de ganglio centinela bilateral y el estadio avanzado de la enfermedad y grado nuclear. .............................................. 153 6.10. Relación entre el drenaje bilateral del ganglio centinela y la edad de las pacientes incluidas en el estudio. ...................................................... 153 6.11 Relación entre la detección bilateral del ganglio centinela y porcentaje de afectación miometrial y tamaño tumoral. .......................... 154 21.

(22) ÍNDICE 6.12 Relación entre la detección bilateral del Ganglio Centinela y el tipo de trazador utilizado. .......................................................................................... 154 6.13. Análisis del trazador utilizado en la técnica BSGC en carcinoma de endometrio. ........................................................................................................... 155 6.13.1. Migración del radiotrazador y factores de riesgo de carcinoma de endometrio. ......................................................................................................... 155 6.14. Resultados de recidiva tumoral. ............................................................ 155 6.14.1. Relación entre recidiva tumoral y edad. ........................................... 155 6.14.2. Asociación entre recidiva tumoral y metástasis en el ganglio centinela. ............................................................................................................. 156 6.15. Mortalidad en pacientes diagnosticadas de carcinoma de endometrio. ........................................................................................................... 157 6.15.1 Análisis de supervivencia y estadio FIGO en carcinoma de endometrio. ......................................................................................................... 157 7. CONCLUSIONES ................................................................................................. 159 8. RESUMEN .............................................................................................................. 163 8.1. TÍTULO. ........................................................................................................... 165 8.2. HIPÓTESIS. .................................................................................................... 165 8.3. OBJETIVOS. .................................................................................................. 165 8.3.1. OBJETIVOS PRINCIPALES: ....................................................................... 165 8.3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS: ................................................................ 165 8.4. MATERIAL Y MÉTODOS. ........................................................................... 166 8.5. RESULTADOS. .............................................................................................. 167 8.6. CONCLUSIONES. ......................................................................................... 168 IV. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS. ............................................................... 171. 22.

(23) ÍNDICE TABLAS Y FIGURAS. II. TABLAS Y FIGURAS.. 23.

(24) TABLAS Y FIGURAS. 24.

(25) TABLAS Y FIGURAS. ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Factores de riesgo asociados al carcinoma de endometrio. ............... 37 Tabla 2. Criterios de Bokhman26. ..................................................................... 41 Tabla 3. Clasificación según mutación genética, inmunohistoquímica o técnica molecular. ......................................................................................................... 42 Tabla 4. Tipos histológicos de carcinoma de endometrio29. ............................. 43 Tabla 5. Estadificación carcinoma de endometrio FIGO y TNM51. ................... 51 Tabla 6. Clasificación de ESMO, grupos de riesgo. ......................................... 52 Tabla 7. Estadificación quirúrgica de carcinoma de endometrio. ..................... 56 Tabla 8. Criterios de Inclusión en el estudio BSGC. ......................................... 92 Tabla 9. Características analizadas en las pacientes con carcinoma endometrial incluidas en el estudio. ................................................................................... 108 Tabla 10.Características del tumor en las pacientes con carcinoma endometrial incluidas en el estudio. ................................................................................... 111 Tabla 11.: Resultados en la aplicación de la técnica del ganglio centinela en las pacientes incluidas en el estudio. ................................................................... 114 Tabla 12.: Datos quirúrgicos sobre la técnica de abordaje. ............................ 118 Tabla 13.HTA y DM en pacientes con carcinoma endometrial. ...................... 126 Tabla 14. Pérdida de hemoglobina y hematocrito en la intervención quirúrgica. ....................................................................................................................... 133 Tabla 15.: Datos publicados técnica biopsia selectiva ganglio centinela en carcinoma de endometrio. .............................................................................. 144. 25.

(26) TABLAS Y FIGURAS. ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Incidencia cáncer de útero por 100000 mujeres. .............................. 36 Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico de carcinoma de endometrio 2 ............ 48 Figura 3. Tratamiento adyuvante en el carcinoma de endometrio tipo 1. ......... 55 Figura 4. Tratamiento adyuvante en el carcinoma de endometrio tipo 2. ......... 57 Figura 5. Linfadenectomía pélvica y paraaórtica hasta vena renal izquierda. .. 60 Figura 6. Inyección del marcador en cérvix. ..................................................... 66 Figura 7. Imagen histeroscópica para inyección dirigida del marcador. ........... 67 Figura 8.Técnica TUMIR. Cortesía Torné A et al. Gynecol Oncol. 2013. ......... 68 Figura 9. Identificación del ganglio centinela mediante cámara infrarroja. ....... 69 Figura 10. Formas de inyección del marcador en cérvix. En dos localizaciones o en cuatro (By C). Cortesía Abu Rustum. Atlas of Procedures in Gynecologic Oncology. ......................................................................................................... 70 Figura 11. Localización del ganglio centinela mediante Tomografía Computerizada de Emisión Monofotónica (SPECT TAC). ............................... 70 Figura 12.Localización más frecuente del ganglio centinela en la inyección a nivel de cérvix. Imagen reproducida por cortesía de Memorial Sloan Kattering Cancer Center. ................................................................................................. 77 Figura 13. Localización menos frecuente del ganglio centinela en la inyección a nivel de cérvix. Imagem reproducida por Cortesía de Memorial Sloan Kattering Cancer Center. ................................................................................................. 78 Figura 14. Principios de evaluación y estadificación quirúrgica con BSGC en carcinoma de endometrio publicada en la Guía NCCN. ................................... 78 Figura 15.Mapa Sanitario de la Gerencia de Atención Integrada de Ciudad Real. ................................................................................................................. 91 Figura 16. Material utilizado para la inyección de Albúmina con Tc99. ............ 93 Figura 17. Inyección del radiotrazador en H9 de cérvix. .................................. 94 Figura 18. Cámara Gamma SPECT TAC. ........................................................ 94 Figura 19. Localización de Ganglio Centinela en Hemipelvis izquierda ........... 95 Figura 20. Aparato de detección intraoperatoria de actividad gamma. ............ 95 Figura 21. Planificación de Procesos en el estudio BSGC en carcinoma de endometrio. ...................................................................................................... 96 26.

(27) TABLAS Y FIGURAS Figura 22. Edad de las pacientes diagnosticada de carcinoma endometrial. . 107 Figura 23. Índice de masa corporal en pacientes con carcinoma de endometrio ....................................................................................................................... 109 Figura 24. Tamaño endometrial en las pacientes con carcinoma endometrial incluidas en el estudio BSGC. ........................................................................ 110 Figura 25.Prueba diagnóstica empleada para la biopsia endometrial. ........... 111 Figura 26.Grado nuclear inicial en la biopsia de endometrio. ......................... 112 Figura 27. Grado nuclear tras el estudio completo de la pieza quirúrgica. ..... 112 Figura 28. Migración del Ganglio Centinela bilateral. ..................................... 115 Figura 29.Localización del ganglio centinela. ................................................. 116 Figura 30. Metástasis del ganglio centinela pélvico ....................................... 117 Figura 31. Metástasis del ganglio centinela paraaórtico. ................................ 117 Figura 32. Complicaciones intraoperatorias ................................................... 119 Figura 33.Complicaciones por vía laparoscópica. .......................................... 119 Figura 34. Complicaciones por vía laparotómica. ........................................... 120 Figura 35.Tasa de complicaciones posquirúrgicas. ........................................ 121 Figura 36.Complicaciones postquirúrgicas por vía laparoscópica. ................. 121 Figura 37.Complicaciones postquirúrgicas por vía laparotómica. .................. 122 Figura 38. Recidiva tumoral............................................................................ 123 Figura 39. Edad de las pacientes con HTA y carcinoma de endometrio. ....... 124 Figura 40. Edad de las pacientes con carcinoma de endometrio y DM. ......... 125 Figura 41. Estancia media hospitalaria según la vía de abordaje. ................. 131 Figura 42. Tiempo quirúrgico medio según la vía de abordaje. ...................... 132 Figura 43.Supervivencia de las pacientes incluidas en el estudio BSGC y carcinoma de endometrio. .............................................................................. 135. 27.

(28) TABLAS Y FIGURAS. 28.

(29) ÍNDICE DE ABREVIATURAS. III. ABREVIATURAS.. 29.

(30) ÍNDICE DE ABREVIATURAS. 30.

(31) ÍNDICE DE ABREVIATURAS. ÍNDICE DE ABREVIATURAS EE.UU: Estados Unidos. IMC: Índice de Masa Corporal. RR: Riesgo Relativo. IC: Índice de Confianza. HTA: Hipertensión Arterial. DM: Diabetes Mellitus. DMT2: Diabetes Mellitus tipo 2. OR: Odds Ratio. SOP: Síndrome de Ovario Poliquístico. DIU LNG: Dispositivo Intrauterino de Levonorgestrel. ACHO: Anticonceptivos Hormonales Orales Combinados. HNPCC: Cáncer colorrectal hereditariono asociado a poliposis. ADN: Ácido Desoxirribonucleico. HEA: Hiperplasia endometrial atípica. NEI: Neoplasias endometriales intraepiteliales. G: Grado. PCR: Reacción en cadena de la polimerasa. OMS: Organización Mundial de la Salud. FIGO: Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia. SUA: Sangrado Uterino Anómalo. SEGO: Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia. UI: Unidades. ml: mililitro. S: Sensibilidad. E: Especificidad. ETV: Ecografía transvaginal. mm: Milímetros. VPP: Valor Predictivo Positivo. VPN: Valor Predictivo Negativo. RNM: Resonancia Magnética Nuclear. TAC: Tomografía axial computerizada. PET TAC: Tomografía Axial Computerizada por emisión de positrones. 31.

(32) ÍNDICE DE ABREVIATURAS ESMO: Sociedad Europea de Oncología Médica. L1CAM: Molécula de adhesión celular L1 (L1CAM). ILV: Invasión linfovascular. BT: Braquiterapia. RTE: Radioterapia externa. QT: Quimioterapia. HT: Hormonoterapia. cm: Centímetros. BSGC: Biopsia Selectiva Ganglio Centinela. CART: Clasificación y Árbol de Regresión. Tc99: Tecnecio 99. ICG: Verde de indocianina. SSF: Suero Salino Fisiológico. mCi: Milicurio. SPECT TAC: Tomografía computerizada de emisión monofotónica. CK: Citoqueratina. HE: Hematoxilina eosina. ARNm: Ácido ribonucleico mensajero. IHQ: Inmunohistoquímica. ESGO: Sociedad Europea de Ginecología y Obstetricia. ESTRO: Sociedad Europea de Radioterapia y Oncología. OSNA: Amplificación de ácidos nucleicos en un solo paso. HGUCR: Hospital General Universitario de Ciudad Real. NCCN: National Comprehensive Cancer Network. CEDT: Centro de especialidades de Daimiel. Kg: Kilogramos. m2: metros cuadrados. mHz: Mega Herzios. DE: Desviación estándar. SPSS: Statistics Package for the Social Science. Hb: Hemoglobina. Hto: Hematocrito.. 32.

(33) INTRODUCCIÓN. 1. INTRODUCCIÓN.. 33.

(34) INTRODUCCIÓN. 34.

(35) INTRODUCCIÓN. 1.1 EPIDEMIOLOGÍA CARCINOMA DE ENDOMETRIO. El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más común en países desarrollados. El número de diagnósticos realizados durante el año 2012 en Europa fue de casi 100000, con una incidencia por edad de 13.6 por 100000 mujeres. Más del 90% de los cánceres de endometrio ocurren en mujeres mayores de 50 años, con una edad media al diagnóstico de 63 años. El 4% de las mujeres diagnosticadas tienen menos de 40 años. La mayoría de los cánceres de endometrio se diagnostican en estadios iniciales (80% estadio I), con una supervivencia a 5 años del 95%, sabiendo que la supervivencia a 5 años disminuye en presencia de extensión regional o metástasis a distancia (68% y 17%, respectivamente)1. Cuando se diagnostica un cáncer de endometrio en una mujer con una edad inferior a 50 años, se deberá considerar la posibilidad de que la paciente sea portadora de un síndrome de predisposición familiar al cáncer, como el síndrome de Lynch2. En Estados Unidos (EE. UU) se observó un aumento de la incidencia de cáncer de cuerpo uterino, ano y vulva entre los años 2003 y 2012. La incidencia ha aumentado desde mediados del año 2000 en mujeres blancas, quizás debido al aumento de la obesidad3. El envejecimiento de la población y la obesidad se están convirtiendo en una epidemia en los países desarrollados, son dos factores claramente asociados con este aumento. Dado que cerca del 40% de los casos se diagnostican en mujeres mayores de 65 años y que las pacientes obesas tienen asociadas otras enfermedades como diabetes e hipertensión, hace que el tratamiento de esta enfermedad sea un reto en muchas ocasiones4. En la figura 1 se presenta la incidencia de cáncer de cuerpo uterino por continente. América y Europa son los continentes con tasas más altas en comparación con África o Asia5.. 35.

(36) INTRODUCCIÓN. Figura 1. Incidencia cáncer de útero por 100000 mujeres.. 1.2. FACTORES DE RIESGO: Los principales factores de riesgo del carcinoma de endometrio son la exposición a estrógenos endógenos o exógenos, obesidad, diabetes, menarquia temprana, nuliparidad, menopausia tardía, edad avanzada (≥55 años) y tratamiento con tamoxifeno. A continuación, se expone una tabla con la explicación de los distintos factores de riesgo (Tabla 1).. 36.

(37) INTRODUCCIÓN Tabla 1. Factores de riesgo asociados al carcinoma de endometrio.. FACTORES DE RIESGO Exposición a estrógenos exógenos Riesgo familiar o genético Lynch Tamoxifeno Obesidad Edad avanzada Diabetes Mellitus Hipertensión arterial Menopausia tardía Síndrome de Ovarios Poliquísticos, ciclo anovulatorio Nuliparidad Historia de esterilidad Menarquia temprana Antecedente de cáncer de mama. RR 10-20 5-20 2-3 2-5 2-3 1.3-3 1.3-3 2-3 1.5 3 2-3 1.5-2 >5. 1.2.1 Obesidad y Estrógenos. Las pacientes con cáncer de endometrio tienen una fuente de exceso de estrógenos y típicamente presentan un índice de masa corporal elevado (IMC) ya sea sobrepeso (IMC 25-30) u obesidad (IMC 30 o superior), a menudo acompañado de componentes de síndrome metabólico (como por ejemplo hipertensión, diabetes, etc)2. El sobrepeso y la obesidad incrementan el riesgo de cáncer de endometrio en un 50% por cada 5 unidades de IMC, aunque el riesgo más elevado es en mujeres obesas, este se puede incrementar incluso en mujeres 6. con IMC normales . La fuerza de asociación entre obesidad y riesgo de cáncer aumenta con el IMC: Riesgo Relativo (RR) para sobrepeso es de 1.32 con un Intervalo de Confianza (IC) al 95% 1.16-1.50 y para obesidad es de 2.54 (IC al 95% 2.113.06)7. Otros factores de riesgo de cáncer de endometrio son: estrógenos sin oposición, tumores productores de estrógenos, menarquía temprana y menopausia tardía. La terapia de estrógenos sin oposición incrementa el riesgo 37.

(38) INTRODUCCIÓN 8. de cáncer de endometrio de 10 a 30 veces si se mantiene 5 años o más . Los tumores productores de estrógenos, como los de la granulosa del ovario o los tumores de la teca ovárica llevan acompañados un incremento del riesgo de cáncer de endometrio, tanto es así, que aproximadamente en el 20% de las pacientes con estos tumores se encuentra un cáncer de endometrio 9. sincrónico . La menarquía temprana como la menopausia tardía están asociados con un aumento del riesgo de cáncer de endometrio, el RR es de 2.4 10. para mujeres <12 vs ≥15 años , mientras que el RR es de 1.8 en mujeres con 11. menopausia a la edad ≥55 vs <50 años . La administración de fitoestrógenos y la asociación con cáncer de endometrio tiene un efecto controvertido en el momento actual. Los fitoestrógenos son compuestos no esteroideos que son sintetizados en las plantas, frutas o verduras, con actividad estrogénica y antiestrogénica. La mayoría de los estudios no han encontrado asociación con la hiperplasia endometrial o el cáncer de endometrio, incluso algunos estudios han encontrado una disminución en la incidencia. En un metaanálisis publicado en el año 2009 que incluía 3516 mujeres, que ingerían altas dosis de soja en comparación con mujeres con baja ingesta de este fitoestrógeno, se objetivó una disminución significativa del riesgo de cáncer de endometrio (Odds Ratio OR 0.7 IC 95%: 0.57-0.86)12.. 1.2.2. Diabetes, Hipertensión Arterial. Los valores altos de glucemia son un factor de riesgo de cáncer de endometrio. La evidencia científica sobre los hábitos sedentarios (marcado por el tiempo en sedestación) y la incidencia de carcinoma de endometrio es limitada. Otros componentes del síndrome metabólico asociados al cáncer de 13. endometrio son la hipertensión arterial (HTA), con un RR de 1.81 (p=0.024) , la hipertrigliceridemia que tiene una asociación más débil pero significativa (RR 1.17 p<0.001). La diabetes mellitus (DM) y en particular la DM tipo II (DMT2) se 38.

(39) INTRODUCCIÓN considera, desde hace tiempo, un factor de riesgo independiente para cáncer de endometrio, doblando el riesgo (OR 2.1, IC al 95% 1.40-3.41)14,15.. 1.2.3 Nuliparidad y fertilidad. La nuliparidad y la infertilidad son factores de riesgo de cáncer de endometrio. Entre las causas de infertilidad, el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) parece ser el más importante, con un aumento del riesgo de casi 3 16. veces (OR 2.79-2.89) .. 1.2.4 Tratamiento hormonal. El estudio randomizado “Women´s Health Initiative Randomized Trial” concluyó que la administración continua de estrógenos con progesterona disminuye. la. incidencia. de. cáncer. de. endometrio. en. mujeres. postmenopáusicas17. Los autores del estudio resumieron que esta combinación hormonal reduce en mujeres postmenopáusicas la incidencia de cáncer de endometrio en un 35% y dichos efectos se observaron en todos los tipos histológicos. El efecto del dispositivo intrauterino de Levonorgestrel (DIU-LNG) Mirena® sobre el sangrado menstrual abundante ha sido estudiado profundamente siendo comparado con medicación oral, resección endometrial y técnicas de ablación. Estos estudios han confirmado la superioridad en cuanto a eficacia del DIU-LNG frente a los Anticonceptivos hormonales orales (ACHO) y parece que hay poca diferencia en la reducción del sangrado 18,19. menstrual comparado con la ablación endometrial. . El DIU-LNG quizá tenga. 20. un efecto protector frente al cáncer de endometrio .. 1.2.5. Factores hereditarios. El cáncer de endometrio se ha asociado principalmente con dos síndromes hereditarios: el Síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (HNPCC) y el Síndrome de Li-Fraumeni21. El síndrome de Lynch es un desorden genético autosómico dominante causado por mutaciones germinales en genes de reparación de desapareamientos del ácido desoxirribonucleico (ADN). Mujeres con mutaciones de los genes MLH1, 39.

(40) INTRODUCCIÓN MSH2, MSH6, PMS2 y EPCAM tienen un riesgo aproximadamente a lo largo de la vida del 40-60% de desarrollar tanto cáncer de endometrio como colorrectal, así como un riesgo del 9-12% de desarrollar cáncer de ovario. El cáncer de endometrio es el segundo tumor más común en el síndrome de 22. Lynch con un riesgo acumulado a los 70 años de entre 15-30% . Suele presentarse a una edad más temprana (entre los 46-54 años) y el tipo histólogo más frecuente es el endometrioide.. 1.2.6. Tabaco. El tabaco se asocia a una disminución de cáncer de endometrio en mujeres postmenopáusicas, obviamente, los riesgos del tabaco supera este beneficio2.. 1.3 PATOLOGÍA, HISTOLOGÍA Y BIOLOGÍA MOLECULAR. A nivel clínico y patológico se pueden distinguir dos tipos de carcinomas endometriales, el tipo I y el tipo II.. 1.3.1 Clasificación pronóstico: Tipo 1 o Tipo 2. – Tipo 1: Se incluyen los carcinomas endometrioides y sus variantes (7090% de los carcinomas endometriales). Parece que el precursor suele ser una hiperplasia. endometrial. atípica. (HEA). o. neoplasias. endometrioides. intraepiteliales (NEI)23. La HEA/NEI se han asociado con niveles altos de estrógeno o IMC. Suelen ser tumores de buen pronóstico. Los genes frecuentemente alterados en este tipo de tumores son, PTEN, K-ras y la inestabilidad de microsatélites causada por la metilación del promotor MLH1. – Tipo 2: Corresponde a un 10-20% de los carcinomas de endometrio. Incluye el grado (G) 3 del tipo endometrioide y los tipos histológicos no endometrioides como los tumores seroso-papilar, células claras, escamoso, células transicionales, mesonéfrico e indiferenciado. Suelen ser tumores de alto grado, tienen un pobre pronóstico en la mayoría de los casos y no se asocia claramente a estimulación estrogénica previa. Relacionado con la mutación TP53 y p5324. No responde a tratamiento hormonal. Su diagnóstico suele realizarse en estadios avanzados en un 60% de lo casos25. Grado histológico: Viene determinado por el porcentaje de tumor 40.

(41) INTRODUCCIÓN sólido. El componente escamoso no se contabiliza como componente sólido. Cuando. la. atipia. citológica. es. desproporcionada. a. la. complejidad. arquitectónica, el grado se incrementa un punto. En los tumores tipo II determinan su grado por el aspecto nuclear, por tanto, se deben considerar de alto grado (G3)2. La dualidad planteada ya por Bokhman26 (Tabla 2) en 1983 (Respecto a los tumores tipo I y tipo II), en base a datos exclusivamente epidemiológicos, resultaba carente de precisión en el pronóstico de los tumores. El 15-20% de los carcinomas tipo I se comportan como tipo 227. Todos estos hallazgos sugieren que el carcinoma endometrial engloba un grupo de tumores con diferentes características genéticas y moleculares. Actualmente, se considera que el carcinoma de endometrio se puede clasificar en 4 tipos tumorales dependiendo de la mutación genética, inmunohistoquímica o por técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)28 (Tabla 3).. 26. Tabla 2. Criterios de Bokhman .. Proporción Inicio menopausia Patología endometrial subyacente Asociación estrógeno Asociación obesidad, hiperglicemia y diabetes mellitus Grado tumoral Invasión miometrial Potencial de diseminación ganglionar linfática Pronóstico Sensibilidad a progestágenos Supervivencia a los 5 años. TIPO I 60-70% Después de los 50 años Hiperplasia. TIPO II 30-40% Antes de los 50 años. Si Si. No No. Bajo (Grado 1-2) Superficial Bajo. Alto (Grado 3) Profunda Alto. Favorable Alta. Desfavorable Baja. 86%. 59%. 41. Atrofia.

(42) INTRODUCCIÓN. Tabla 3. Clasificación según mutación genética, inmunohistoquímica o técnica molecular.. POLE (Ultramutado). Aberraciones Baja en el número de copias. Metilación IMS mixto, IMS/MLH1 alto, bajo, estable. POLE (100%) Mutaciones PTEN (94%) genéticas PIK3CA habituales. Tasa de mutaciones Tipo histológico Grado tumoral Progresión libre de enfermedad. Inestabilidad microsatélites (IMS) (hipermutado). Número copias bajo (endometrioide ).. Número de copias alto (seroso-like). Baja. Baja. Alta. IMS Alto. IMS Estable. IMS estable. PTEN (88%) RPL22 (37%) (71%) KRAS (35%) FBXW7 (82%) PIK3CA ARID1A (54%) (76%) PIK3R1 KRAS (53%) (40%) ARID5B ARID1A (47%) (37%) Muy alta Alta. PTEN (77%) CTNNB1 (52%) PIK3CA (53%) PIKR1 (33%) ARID1A (42%). TP53 (92%) PPP2R1A (22%) PIK3CA (47%). Baja. Baja. Endometrioide. Endometrioide. Endometrioide. Seroso, endometrioide, mixto. Mixto (G1G3) Buena. Mixto G1-G3. G1-2. G3. Intermedia. Intermedia. Mala. 1.3.2. Tipos histológicos. La histología del carcinoma de endometrio se clasifica según la Organización Mundial de la Salud (OMS) y la Sociedad Internacional de Patólogos Ginecológicos (Tabla 4)29.. 42.

(43) INTRODUCCIÓN 29. Tabla 4. Tipos histológicos de carcinoma de endometrio .. Adenocarcinoma de endometrio tipo endometrioide: Variante con diferenciación escamosa. Variante villoglandular. Variante secretora. Variante células ciliadas Adenocarcinoma mucinoso Adenocarcinoma de células seroso. Adenocarcionoma células claras Adenocarcinoma mixto Carcinoma de células escamosas Carcinoma células transicionales Carcinoma de células pequeñas Carcinoma indiferenciado. 1.3.2.1. Carcinoma endometrioide: El patrón histológico es muy variable desde tumores muy bien diferenciados (difícil de distinguir de la hiperplasia endometrial) hasta tumores muy poco diferenciados (que plantean problemas de diagnóstico diferencial con el carcinoma indiferenciado o los sarcomas). La variante villoglandular puede tener un crecimiento papilar que sugiere carcinoma seroso. Las variantes histológicas dentro del tipo endometrioide tienen el mismo pronóstico que el endometrioide clásico30.. 1.3.2.2. Adenocarcinoma seroso y carcinomas de células claras: El adenocarcinoma seroso y el carcinoma de células claras son tumores altamente agresivos y se diagnostican en una etapa más avanzada. Representan el 5-15% de los carcinomas endometriales. Es común, el diagnóstico con invasión miometrial, vascular o linfática. Son considerados tumores de alto grado.. 43.

(44) INTRODUCCIÓN Los carcinomas serosos tienen arquitectura papilar compleja, se asemeja al carcinoma seroso de ovario, pueden estar presentes cuerpos de Psammoma.. 1.3.2.3. Carcinoma mixto de endometrio: Los carcinomas de patrón mixto contienen tanto patrón de crecimiento seroso y endometrial. Si el 50% o más del carcinoma contiene componente seroso se clasifica como seroso. En los casos que el componente seroso es mayor del 10% y menor del 50% se clasifica como tumor mixto. El pronóstico de los carcinomas mixtos es controvertido debido a las pequeñas poblaciones sometidas a estudio, por lo que hay que ser cauteloso en el enfoque terapéutico.. 1.3.2.4. Otros subtipos histológicos: Los subtipos mucinoso, células escamosas, transicionales y células pequeñas representan 2% de los carcinomas endometriales. El adenocarcinoma mucinoso se caracteriza por contener mucina intracitoplasmática (semejantes a los tumores mucinosos de ovario). Una cuarta parte se originan en pólipos endometriales, son tumores de bajo grado y poco invasivos, con buen pronóstico. El estudio anatomopatológico obtenido mediante legrado puede dificultar el diagnóstico de origen endometrial o endocervical. El carcinoma escamoso es un tumor poco frecuente. Se considera carcinoma escamoso de endometrio cuando no existe conexión entre el tumor y el epitelio escamoso del cérvix. Se asocia a estenosis cervical y piometra. Puede producirse por un desplazamiento del epitelio glandular endometrial a epitelio escamoso queratinizado, es un tumor agresivo, con baja tasa de supervivencia incluso en estadio I. El carcinoma de células transicionales también es poco frecuente. El 90% o más de las células tumorales son semejantes a las células trasicionales uroteliales31. Carcinoma indiferenciado: Según la OMS, un tumor indiferenciado es “un carcinoma al que le falta cualquier grado de diferenciación”. Es decir, su diagnóstico se realiza por exclusión. Recientemente el grupo MD Anderson ha 44.

(45) INTRODUCCIÓN propuesto que se diagnostique como carcinoma indiferenciado aquel tumor constituido por una proliferación sólida, uniforme, sin diferenciación glandular, papilar o neuroendocrina, que expresa antígenos de diferenciación de epitelio, aunque de forma más focal que los carcinomas convencionales. Es un tipo de tumor poco frecuente y que se asocia a mal pronóstico. A menudo, muestra inestabilidad de microsatélites y pérdida de expresión de alguna de las proteínas reparadoras del ADN, sobre todo MLH 1 y PMS2. Este tipo afecta hasta en un 40% a mujeres menores de 50 años32. Carcinosarcomas: son carcinomas que presentan una transformación morfológica hacia sarcoma. Desde un punto de vista molecular, estos cambios son respaldados por la expresión de genes involucrados en la transición epitelio-mesenquimal, similar a lo que ocurre en carcinomas sarcomatoides en otras localizaciones. De hecho, su historia natural depende principalmente del componente epitelial, el cual es frecuentemente de alto grado, con un pronóstico y un tratamiento equiparable al de los carcinomas de endometrio tipo II. La revisión de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) más reciente ha concluido que este tipo de tumores deben ser agrupados. como. cánceres. endometriales. epiteliales.. Las. similitudes. histogenéticas con los carcinomas epiteliales y su tendencia a metastatizar por vía linfática, al contrario que los sarcomas, fueron las bases para el cambio en la clasificación de la FIGO33.. 1.4 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL CÁNCER DE ENDOMETRIO. 1.4.1 Sangrado uterino. El sangrado uterino anómalo (SUA) es el síntoma principal en el cáncer de endometrio. Se considera sangrado uterino anómalo según las siguientes condiciones2: – Posmenopausia: Se define como cualquier sangrado (Sangrado escaso o sangrado abundante). En estos casos, entre el 3 al 20% se asocia a cáncer de endometrio y un 5-15% a hiperplasia endometrial. Este porcentaje de incidencia aumenta a un 50% en pacientes mayores de 70 años. En un 50-70% de sangrados anómalos no se encontrará ninguna causa subyacente 45.

(46) INTRODUCCIÓN atribuyendo el sangrado a atrofia genital. – Perimenopausia (45-50 años): Sangrado uterino abundante (>80 ml día), prolongado (7 días) intermenstrual o sangrados con intervalos menores a 21 días. La incidencia de cáncer en este grupo de edad es de 19% comparado a un 6% entre los 35-45 años. – Menores de 45 años: Sangrado uterino abundante o prolongado asociado a factores de riesgo como obesidad, anovulación crónica, exposición a estrógenos o síndrome de Lynch.. 1.4.2 Secreción purulenta. Otro síntoma puede ser la secreción purulenta por genitales en pacientes de edad avanzada. Piometra.. 1.4.3. Dolor abdominal. Las pacientes con enfermedad avanzada pueden presentar síntomas similares a los del cáncer de ovario avanzado, como dolor abdominal o pélvico y distensión abdominal.. 1.5. CRIBADO CÁNCER DE ENDOMETRIO. Actualmente no existe ningún método de cribado de cáncer de endometrio costo-efectivo. Se debe de insistir en la presencia de signos y síntomas de sospecha para el diagnóstico en estadios iniciales. En pacientes asintomáticas no se recomienda la realización de ecografía transvaginal. En los casos de sospecha clínica, como metrorragia o sangrado vaginal anormal, la guía de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia (SEGO) recomienda la realización de una ecografía transvaginal34.. 1.5.1 Cribado en pacientes con Síndrome de Lynch. En este grupo de pacientes, tienen hasta un 60% de riesgo de desarrollar un cáncer de endometrio. Se recomienda a las pacientes afectas de Síndrome de Lynch o HNPCC un cribado anual, con biopsia endometrial y ecografía transvaginal, a partir de los 35 años, o ante un cuadro de hemorragia uterina anómala, valorando la opción de histerectomía una vez cumplido el deseo genético35. 46.

(47) INTRODUCCIÓN. 1.5.2. Cribado en pacientes en tratamiento con tamoxifeno. No se ha demostrado que el cribado previo al tratamiento, ni durante éste, sea efectivo para reducir la mortalidad por cáncer de endometrio. Se recomienda el estudio histológico con biopsia endometrial sólo en caso de sangrado genital anómalo36,37.. 1.6 EVALUACIÓN DE LA PACIENTE CON SOSPECHA DE CÁNCER DE ENDOMETRIO. 1.6.1 Exploración física. Antes del tratamiento, la exploración física pélvica y abdominal es imprescindible, sobre todo haciendo principal hincapié en el tamaño uterino, movilidad, palpación de masas, presencia de ascitis, así como la exploración de áreas ganglionares accesibles.. 1.6.2 Marcadores tumorales. La medición del marcador tumoral sérico CA 125 es una prueba clínica útil para predecir la propagación extrauterina del cáncer de endometrio. En un estudio retrospectivo en 141 mujeres con un valor de CA 125 por encima de 40 unidades por mililitro (UI/ml) tuvo una sensibilidad del 78% y una especificidad del 81% para metástasis de ganglios linfáticos38. Puede ser útil también para el seguimiento tras el tratamiento quirúrgico.. 1.6.3. Ultrasonidos. La ecografía transvaginal (ETV) permite descartar patología orgánica (como miomas o pólipos) y valorar el grosor endometrial en el plano longitudinal. La medición del grosor tiene una sensibilidad (S) elevada de 9598% para detectar cáncer de endometrio, pero baja especificidad (E), alrededor del 35%. Ante un endometrio mayor o igual a 3 milímetros (mm) es necesario la realización de biopsia endometrial en pacientes sintomáticas39. Si no disponemos de ecógrafo, en pacientes sintomáticas se debe realizar una biopsia endometrial directamente o una histeroscopia, aunque esta estrategia no se recomienda de primera elección porque muchos episodios de sangrado 47.

(48) INTRODUCCIÓN postmenopáusico se deben a atrofia endometrial (Figura 2). Otro hallazgo frecuente, en este grupo de mujeres, es el pólipo endometrial, con una incidencia de 10-17%. Los signos de sospecha de pólipo son;. engrosamiento. endometrial,. interfase. de. endometrio-miometrio. homogéneo y la presencia de un vaso nutricio mediante Doppler color. El manejo clínico mediante extirpación sistemática o conducta expectante es controvertido. Su incidencia de malignidad se sitúa entre 0-2.4%. En un estudio multicéntrico, donde se incluyeron 1152 pólipos asintomáticos, se concluyó que solamente el tamaño es el único factor discriminatorio. Se deberían de resecar los pólipos que midan más de 18 mm de diámetro. En general, la mayoría de los centros individualizan su extirpación en base a diferentes criterios o se extirpan todos los pólipos 40,41. Hemorragia uterina anómala Factores de Riesgo Exploración ginecológica y ETV.. Endometrio < 3 mm.. Endometrio > 3 mm.. Clínica persistente o alta sospecha. Biopsia Endometrial. Negativa NO. Positiva. SI. Control Clínico. Figura 2. Algoritmo para el diagnóstico de carcinoma de endometrio. 48. 2.

(49) INTRODUCCIÓN. 1.6.4. Biopsia endometrial. La biopsia endometrial guiado por histeroscopia es la prueba de elección para el diagnóstico de carcinoma de endometrio42. Tras la realización de la histeroscopia, existe una incidencia más alta de citología peritoneal maligna en el momento de la cirugía, aunque dicho hallazgo no cambia el tratamiento ni el pronóstico de la enfermedad43. Si la biopsia endometrial es insuficiente para confirmar el diagnóstico, se recomienda realizar un legrado tras dilatación cervical, aunque esta técnica necesita anestesia y se ha relacionado con la subestimación de la enfermedad44. Otra opción, si la biopsia es negativa y existe alta sospecha de carcinoma endometrial, es la utilización de pruebas moleculares45. Dichos kits valoran la expresión génica de biomarcadores combinado con biopsia endometrial mediante aspiración, tiene un alto valor predictivo negativo, mejorando la sensibilidad diagnóstica por histeroscopia46. Cuantifican la expresión de 20 genes involucrados en la etiopatogenia del carcinoma de endometrio, con una sensibilidad del 81%, una especificidad del 96%, valor predictivo positivo (VPP) del 75% y un valor predictivo negativo (VPN) del 97%47.. 1.6.5. Estadificación prequirúrgica. Es importante para valorar la afectación miometrial, ganglionar y así poder planificar el manejo quirúrgico más adecuado. La Resonancia Magnética (RNM) es la técnica más aceptada para valorar prequirúrgicamente el cáncer de endometrio, debido a su excelente capacidad de estudio de tejidos y partes blandas. La evaluación de la invasión miometrial. tiene. mejor. resultado. utilizando. contraste.. La. sensibilidad. diagnóstica depende del contenido variable de tejido necrótico y hemorragia intratumoral (excepto en tumores de alto grado o indiferenciados). El tejido tumoral capta menos que el miometrio, lo que permite delimitar con un elevado rendimiento diagnóstico el grado de infiltración miometrial48. La RNM tiene dificultades en algunas circunstancias, como la presencia de grandes miomas que comprimen la cavidad endometrial, presencia de adenomiosis, o la existencia de un útero pequeño en pacientes posmenopáusicas. Es muy útil 49.

(50) INTRODUCCIÓN para valorar afectación cervical y para descartar invasión a nivel vesical y rectal. Por el contrario, la Tomografía Axial Computarizada (TAC) tiene un rendimiento diagnóstico bajo en la valoración de la extensión miometrial y en la afectación cervical, por lo que no se usa de manera rutinaria. Está indicada su realización en los casos en los que se sospeche enfermedad extrapélvica, en los tumores tipo 1 con enfermedad avanzada y en todos los casos de tipo 2. La Tomografía Axial Computerizada por Emisión de Positrones (PETTAC) se presenta como la técnica con mayor rendimiento diagnóstico en la detección de afectación ganglionar, con un VPN muy alto, aunque su utilización está limitada fundamentalmente por su precio y por la falta de disponibilidad en muchos centros49,50.. 1.6.6. Sistema de clasificación FIGO y TNM del American Joint Commitee on Cancer: Existen dos clasificaciones de estadificación muy similares, la clasificación FIGO y TNM del American Joint Commitee on Cancer que se unificaron en enero del 2018 51, cuyos principales objetivos son: 1. Proporcionar una terminología estandarizada que permite comparar resultados entre centros52. 2. Permite conocer mejor el pronóstico de la enfermedad al ajustar los estadios y planificar el tratamiento quirúrgico más adecuado 53,54.. 50.