R e v. Soc. Esp. Dolor 9: 23-30, 2002
Comparación paralela doble ciego de dosis múltiples
de ketorolaco, ketoprofeno y placebo administrados
por vía oral a pacientes con dolor dental
p o s t o p e r a t o r i o
M. V. Olmedo*, R. Gálvez** y M. Va l l e c i l l o *
O R I G I N A L
2 3Olmedo MV, Gálvez R and Vallecillo M. Double-blind parallel comparison of multiple doses of ketorolac, ketoprofen and placebo administered orally to pa -tients with postoperative dental pain. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: 23-30.
S U M M A RY
K e t o rolac 10 and 20 mg, ketoprofen 50 mg and place-bo were compared in a multiple-dose, double-blind, rando-mized analgesic study that included 150 patients with pain after impacted third molar removal. Patients evaluated their study medication over a 48 h period. Bivariate and multivariate analysis revealed statistically significant diff e-rences between the diff e rent medications studied, evalua-ted by the consumption of rescue medication (50.4–80.4% of the placebo group re q u i red rescue versus 17.0–4706% of the ketoprofen, 5.7–31.9% of the ketorolac 10 mg and 1.8–22.5% of the ketorolac 20 mg groups), the pain re l i e f experienced by the patient (p<0.005), and the overall eff i-cacy of the medication (p<0.05). The effii-cacy of ketoro l a c 10 mg did not differ from that of ketorolac 20 mg, and both were more efficacious than ketoprofen 50 mg, which in turn was more efficacious than the placebo. One-third of the placebo group did not re q u i re rescue medication. The factors with the greatest influence on the use of rescue me-dication were the analgesic taken by the patient and the p resence or not of postoperative inflammation. © 2001 In-t e rnaIn-tional AssociaIn-tion for In-the SIn-tudy of Pain. Published by Elsevier Science B.V.
Key word s : Postoperative dental pain. Dental pain mo-del. Ketoprofen. Ketorolac. Non-steroidal anti-inflamma-tory drugs. Third molar.
R E S U M E N
Se realizó estudio doble ciego y randomizado de dosis múl-tiples analgésicas para comparar ketorolaco 10 y 20 mg, ke-t o p rofeno 50 mg y placebo. En dicho eske-tudio parke-ticiparo n 150 pacientes con dolor después de la extracción de un ter-cer molar impactado. Los pacientes evaluaron la medicación del estudio durante un periodo de 48 horas. El análisis biva-riante y multivabiva-riante reveló diferencias estadísticamente sig-nificativas entre las distintas medicaciones estudiadas, evalua-das por el consumo de medicación de recate (50,4–80,4% del grupo placebo necesitó rescate frente a 17,0–47,6% del grupo de ketoprofeno, 5,7–31,9% del grupo de ketoro l a c o 10 mg y 1,8–22,5% del grupo de ketorolaco 20 mg), el alivio del dolor experimentado por el paciente (p < 0,05) y la efica-cia global de la medicación (p < 0,05). La eficaefica-cia de ketoro-laco 10 mg no difirió de la de ketoroketoro-laco 20 mg, siendo am-bos más eficaces que ketoprofeno 50 mg, que a su vez fue más eficaz que el placebo. Un tercio del grupo de placebo no necesitó medicación de rescate. Los factores que más influye-ron en el consumo de medicación de rescate fueinfluye-ron el anal-gésico tomado por el paciente y la presencia o no de inflama-ción postoperatoria. Asociainflama-ción Internacional para el Estudio del Dolor. © 2001 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V.
Palabras clave: Dolor dental postoperatorio. Modelo de dolor dental. Ketoprofeno. Ketorolaco. Antiinflamatorios no esteroideos. Te rcer molar.
I N T R O D U C C I Ó N
La extracción de terceros molares impactados es el procedimiento ambulatorio más frecuente en la
ci-*Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial, Escuela de Odontología, Campus de Cartuja. Universidad de Granada. Granada.
**Clínica del Dolor, Departamento de Anestesia. Hospital Universitario Vir-gen de las Nieves. Granada.
Pain 90 (2001) 135-141
© 2001 International Association for the Study of Pain. Published by Elsevier Science B.V. PII: 50304-3959(00)00396-1.
rugía oral. Normalmente va seguido de una reacción inflamatoria caracterizada por dolor, inflamación y trismo (Seymour y cols., 1985; Clauser y Barone, 1994; Berge y Egil, 1994). El tratamiento de este do-lor postoperatorio ha sido ampliamente estudiado con diferentes antiinflamatorios no esteroideos (AI-NEs) (Mehlish y cols., 1984; Goucke y cols., 1990; Antila y cols., 1992; Smith y Brook, 1993; Rosz-kowski y cols., 1997). El modelo de dolor por impac-ción dental se ha convertido en uno de los más utili-zados en el desarrollo de medicamentos analgésicos, ya que se trata de una población sana y fácilmente disponible y un procedimiento quirúrgico relativa-mente uniforme confinado a un área del cuerpo ( C o o p e r, 1988; Urquhart, 1994).
Pese a que la información sobre la eficacia y se-guridad de los analgésicos AINE en el dolor dental postoperatorio (DDP) se ha obtenido principalmente con diseños de estudio de dosis única, la mayoría de los pacientes necesitan tomar analgésicos durante va-rios días después del procedimiento quirúrgico. La metodología y la sensibilidad de la valoración en los estudios de dosis múltiples de analgésicos no están todavía claramente establecidas, pero algunos inves-tigadores han tratado recientemente de reemplazar el diseño de dosis única por otro de dosis múltiples ( Ventä, 1993). Aducen que los estudios de analgésicos con dosis múltiples pueden predecir mejor las reaccio-n e s adversas a medicamereaccio-ntos que los estudios de do-sis única (Cooper, 1988; McQuay y cols., 1989, 1992; Ventä, 1993).
El presente estudio se diseñó para comparar la efi-cacia analgésica de ketorolaco trometamina y keto-profeno. Como control, se administró placebo a otro grupo de pacientes. La comparación con un placebo es obligatoria cuando se evalúa el efecto analgésico de una medicación, debido al componente psicológi-co del dolor facial, en el que se incluye el DDP ( M e h-lish y cols., 1984; Brown y cols., 1990; Campbell y Kendrick, 1990; Hersh y cols., 1993; Walton y cols., 1993; Gay y cols., 1996; Seymour y cols., 1996).
El ketorolaco ha demostrado ser más potente que algunos otros AINEs estudiados en parecidas condi-ciones experimentales (Buckley y Brogden, 1990). La mayoría de estos estudios clínicos sobre el dolor después de una extracción han sido estudios de dosis única que han utilizado una dosis de 10 mg de keto-rolaco (Rubin y cols., 1990). Los estudios de dosis múltiples son necesarios para definir mejor el papel de este fármaco en el tratamiento del dolor (Resman, 1990). En el presente estudio se utilizaron dosis múl-tiples y se compararon dosis de 10 y 20 mg con el fin de estudiar la meseta descrita en la curva de eficacia
del ketorolaco a una dosis aproximada de 10 mg (Forbes y cols., 1990b).
Asimismo, se estudio el efecto del ketoprofeno, un AINE que ha demostrado una buena actividad anal-gésica y antiinflamatoria en numerosos estudios clí-nicos, entre ellos estudios en pacientes con DDP (Cailleteau, 1998; Cooper, 1988; Cooper y cols., 1988; Antila y cols., 1992; Capuzzi y cols., 1994).
La finalidad de este estudio clínico era establecer la dosis eficaz mínima de ketorolaco comparando la eficacia analgésica de dosis orales múltiples del me-dicamento (10 y 20 mg) con placebo en pacientes con dolor moderado secundario a la extracción qui-r ú qui-rgica de un tequi-rcequi-r molaqui-r impactado (modelo de do-lor dental). La administración de ketoprofeno 50 mg se utilizó como control activo para demostrar la vali-dez del modelo.
M ATERIALES Y M É TO D O S
Este estudio doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos se realizó en la Escuela de Odon-tología de la Universidad de Granada conforme a la modificación de Hong Kong de la Declaración de Hel-sinki (1964). La autorización por escrito del protocolo del estudio se obtuvo del Comité Local de Ética en In-vestigación y Ensayos Clínicos antes del comienzo del estudio. Se obtuvo el consentimiento informado de 185 pacientes sometidos a cirugía ambulatoria electi-va para la extracción quirúrgica de un tercer molar im-pactado en el Departamento de Cirugía Oral de la Es-cuela de Odontología. Los pacientes se reclutaron para el estudio entre enero de 1993 y mayo de 1996.
En todos los pacientes, la intervención quirúrg i c a consistió en la extracción de una sola pieza, un tercer molar impactado. Todas las extracciones se realizaron por la mañana con anestesia local utilizando articaína más epinefrina. La extracción de hueso se facilitó con un trépano. Del estudio se excluyeron las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y los pacientes que cumplían alguno de los siguientes requisitos: hi-persensibilidad conocida a AINEs; úlcera péptica o alguna enfermedad gastrointestinal de tipo hemorrá-gico; diabetes indebidamente controlada con trata-miento o dieta; insuficiencia renal; tuberculosis acti-va u otra enfermedad infecciosa; epilepsia; psicosis; trastorno de la personalidad; o sospecha de abuso de drogas o alcoholismo. También se excluyeron del análisis los pacientes que habían recibido tratamiento con analgésicos antiinflamatorios concomitantes los tres días anteriores a la intervención quirúrg i c a .
reali-zó con anestesia local. Ninguno de los pacientes reci-bió sedación preoperatoria. Las variables quirúrg i c a s registradas fueron: duración (minutos); ostectomía (0, nada; 2, pequeña; 3, mediana; 4, grande), sección coronal (sí/no) y número de suturas. Los pacientes que pidieron algún analgésico para el dolor postope-ratorio en las 4 horas siguientes a la intervención qui-r ú qui-rgica fuequi-ron asignados aleatoqui-riamente a uno de cuatro grupos de tratamiento: ketorolaco 10 mg, ke-torolaco 20 mg, ketoprofeno 50 mg o placebo. To d a la medicación del estudio era idéntica en su aspecto para mantener el enmascaramiento y se administró por vía oral. Los tratamientos se asignaron aleatoria-mente utilizando comprimidos con números aleato-rios preparados por la farmacia del hospital. Durante los primeros dos días del postoperatorio, los pacien-tes recibieron cada 6 horas dosis consecutivas de la medicación que les hubiera correspondido. Se permi-tió medicación de rescate, paracetamol 650 mg, a los pacientes que no consiguieran un alivio adecuado del dolor después de la administración del fármaco del estudio. No obstante, se pidió a los pacientes que tra-taran de evitar la analgesia de rescate durante la hora siguiente a la administración de la medicación del estudio para dejar tiempo suficiente a que surtiera e f e c t o .
Los pacientes podían recibir medicación antibac-teriana profiláctica si se consideraba necesario. A n-tes del alta, todos ellos recibieron instrucciones rela-tivas al cuidado postoperatorio de la boca.
El dolor fue evaluado por los pacientes a las 0, 8, 24, 43 y 48 horas de postoperatorio utilizando hojas de evaluación con una escala análoga visual ( Vi s u a l Analogue Scale, VA S ) de 100 mm con “ningún dolor” o “el peor dolor imaginable” en sus extremos. Al ca-bo de 1, 8, 24 y 43 horas de la aparición inicial del d o l o r, los pacientes evaluaron la magnitud del alivio del dolor utilizando una escala verbal de cuatro pun-tos ( Verbal Rating Scale, VRS) (1, nada; 2, algo; 3, aceptable; 4, completo).
Los pacientes volvieron a la universidad aproxi-madamente 2 días después de la intervención quirúr-gica para una visita de seguimiento postoperatorio. En caso necesario, se les pidió aclaración de sus res-puestas y se les preguntó por el dolor que sintieron a las 48 horas. Se les pidió también que describieran con detalle cualquier reacción adversa que hubieran experimentado en cada periodo de observación. La eficacia global de la medicación fue evaluada por el propio paciente utilizando una escala VRS de 4 pun-tos: (1, insuficiente; 2, no muy satisfactoria; 3, satis-factoria; 4, excelente) y el grado de inflamación pos-toperatoria del área tratada fue evaluada por el
médico utilizando también una escala VRS de 4 pun-tos (0, nada de inflamación; 1, algo de inflamación; 2, clara inflamación; 3, extrema inflamación).
Métodos estadísticos
La prueba de la Chi-cuadrado se utilizó para el análisis bivariante de dos variables cualitativas. Se utilizó un análisis unidireccional de la varianza ( A N O VA I) para las variables de respuesta cuantitati-vas y covariables cualitaticuantitati-vas, y cuando el resultado fue significativo se realizó una prueba de compara-ción en parejas según el método de Bonferroni. Se utilizó un análisis bidireccional de la varianza ( A N O VA II) cuando se combinaron la medicación de rescate y el analgésico, siguiendo el método antes mencionado. Finalmente, se realizó un análisis mul-tivariante con regresión lineal múltiple, y en el caso de las variables de respuesta binarias (uso de medi-cación de rescate) se utilizó la regresión logística. La variable que representaba los analgésicos tenía tres categorías que se convirtieron en dos covariables cualitativas, una que comparaba el placebo con keto-rolaco (med 1) y la otra que comparaba ketoketo-rolaco con ketoprofeno (med 2). Se consideró significativo un valor p < 0,05.
R E S U LTA D O S
De los 185 pacientes reclutados para el estudio, 150 se incluyeron en el análisis de la eficacia. De los excluidos, 28 pacientes no necesitaron medicación para el dolor y siete abandonaron el estudio por di-versas infracciones del protocolo.
En la Tabla I se resumen los datos demográficos y los parámetros relacionados con el procedimiento q u i r ú rgico. Los grupos de tratamiento no diferían sig-nificativamente entre sí en cuanto al número de pa-cientes o su distribución por edad, altura, peso o se-xo. La edad media era de 26,2 ± 9,85 años, con predominio de las mujeres (64%). Las variables qui-r ú qui-rgicas que podqui-rían habequi-r influido en la intensidad del dolor postoperatorio no eran homogéneas en los cuatro grupos de tratamiento. La duración del proce-dimiento y las secciones coronales eran similares en todos los grupos de tratamiento. Por el contrario, la cantidad de ostectomía y el número de suturas (p = 0,06 y p = 0,04, respectivamente) no eran similares en to-dos los grupos de tratamiento. En los pacientes que recibieron placebo, la ostectomía y el número de su-turas fueron menores, lo cual podría deberse al hecho C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO Y PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 5
de que la mayor parte de este grupo sufrió una extrac-ción del molar maxilar derecho. De los 19 pacientes de la muestra global que sufrieron extracción del ter-cer molar maxilar, 11 recibieron placebo, 3 ketopro-feno, cuatro ketorolaco 10 mg y 1 ketorolaco 20 mg (p = 0 , 0 1 ) . Inmediatamente después de la intervención qui-r ú qui-rgica, el nivel medio de doloqui-r en la muestqui-ra total de pacientes fue de 53,3 ± 20,21.
Puesto que el diseño de nuestro estudio permitía a los pacientes recibir dosis múltiples de medicación de rescate siempre que tuvieran dolor, no encontramos diferencias significativas en la intensidad del dolor ( VAS) entre placebo, ketorolaco 10 ó 20 mg y keto-profeno 50 mg a las 8, 24, 43 y 48 horas (Tabla II). No obstante, los pacientes que recibieron ketorolaco ne-cesitaron menos analgesia de rescate que los pacientes que recibieron ketoprofeno o placebo. Un total de 48 de los 150 pacientes analizables (32%), necesitaron
otro analgésico en los 2 días siguientes; el porcentaje de pacientes del grupo de ketorolaco que necesitaron medicación de rescate (15,2 y 8,3% para ketorolaco 10 y 20 mg, respectivamente) fue significativamente menor que en los grupos de ketoprofeno (30,8%) o placebo (66,7 %) (Fig. 1). Además, el número medio de comprimidos de rescate que necesitaron los pacien-tes del grupo de placebo fue mayor que en el grupo de ketoprofeno o los grupos de ketorolaco 10 ó 20 mg ( Tabla III). La distribución del consumo de medica-ción de rescate demuestra que el ketorolaco en dosis de 10 o 20 mg es más eficaz que el ketoprofeno 50 mg, el cual es a su vez más eficaz que el placebo.
Esta conducta fue confirmada por los resultados del alivio del dolor (VRS). Los pacientes en los gru-pos de placebo y ketoprofeno declararon un menor alivio que los pacientes del grupo de ketorolaco (p < 0,05) (Tabla IV).
TA B L A I I. EVOLUCIÓN DE LA INTENSIDAD DEL DOLOR CON EL TIEMPO EN TODOS LOS GRUPOS*
I n i c i a l 8 h 24 h 43 h 48 h
Placebo (n = 42) 5 8 , 2 ± 2 2 , 6 3 4 2 , 5 ± 2 2 , 7 7 2 7 , 5 ± 2 4 , 3 3 1 6 , 7 ± 2 6 , 2 0 9 , 8 ± 1 4 , 8 8 Ketoprofeno 50 mg (n = 39) 4 8 , 3 ± 2 1 , 1 0 3 5 , 8 ± 2 6 , 8 7 2 6 , 2 ± 1 9 , 1 4 2 0 , 5 ± 2 3 , 2 0 1 4 , 9 ± 2 1 , 2 6 Ketorolaco 10 mg (n = 33) 5 2 , 3 ± 1 8 , 5 4 3 1 , 0 ± 2 0 , 4 2 2 3 , 9 ± 2 0 , 5 7 1 4 , 7 ± 1 7 , 9 8 11 , 1 ± 1 3 , 8 5 Ketorolaco 20 mg (n = 36) 5 4 , 0 ± 1 6 , 8 1 2 8 , 3 ± 2 2 , 1 4 2 0 , 4 ± 1 9 , 4 3 1 9 , 4 ± 2 2 , 0 3 1 0 , 6 ± 1 6 , 7 0 *Los valores se expresan como media ± desviación estándar.
TA B L A I. RESUMEN DE DATOS DEMOGRÁFICOS, VALORES RELACIONADOS CON EL P R O C E D I
-M I E N TO QUIRÚRGICO E INTENSIDAD DEL DOLOR BASAL
Va r i a b l e s Placebo (n=42) K e t o p rofeno 50 mg K e t o rolaco 10 mg K e t o rolaco 20 mg
( % ) (n=39) (%) (n=33) (%) (n=36) (%) Edad (años) 2 7 , 5 ± 9 , 9 3 2 5 , 9 ± 1 2 , 0 3 2 6 , 5 ± 8 , 9 5 2 4 , 7 ± 7 , 9 3 S e x o M 14 (33,3) 13 (33,3) 16 (48,5) 11 (30,6) F 28 (66,7) 26 (66,7) 17 (51,5) 25 (69,4) Altura (cm) 1 6 5 , 5 ± 7 , 7 6 1 6 6 , 6 ± 7 , 7 2 1 6 9 , 7 ± 7 , 3 7 1 6 6 , 9 ± 8 , 9 2 Peso (kg) 6 3 , 2 ± 1 3 , 5 4 6 1 , 9 ± 9 , 0 0 6 6 , 9 ± 11 , 3 1 6 2 , 3 ± 1 0 , 4 8 Duración del procedimiento 1 0 , 3 ± 7 , 3 3 1 2 , 1 ± 8 , 8 1 1 2 , 8 ± 1 0 , 6 7 1 3 , 6 ± 1 0 , 2 6
q u i r ú rgico (min) Grado de ostectomía 0 , 5 ± 0 , 8 0 1 , 1 ± 1 , 2 3 1 , 1 ± 1 , 2 5 1 , 0 ± 1 , 1 6 Sección coronal 6 (14,3) 7 (17,9) 3 (9,1) 9 (25,0) Número de suturas 1 , 0 ± 1 , 1 9 1 , 8 ± 2 , 0 1 1 , 7 ± 2 , 0 0 2 , 0 ± 1 , 5 0 Inflamación postoperatoria N a d a 18 (42,9) 19 (48,7) 17 (51,5) 18 (50,0) A l g o 9 (21,4) 6 (15,4) 6 (18,2) 3 (8,3) M a r c a d a 10 (23,8) 8 (20,5) 8 (24,2) 13 (36,1) E x t r e m a 5 (11 , 9 ) 6 (15,4) 2 (6,1) 2 (5,6)
Intensidad del dolor basal (VA S )
Sin rescate 4 9 , 3 ± 2 4 , 3 3 4 2 , 8 ± 1 8 , 9 3 5 0 , 9 ± 1 7 , 6 9 5 4 , 1 ± 1 7 , 1 6 Con rescate 6 2 , 7 ± 2 0 , 7 5 6 0 , 8 ± 2 1 , 0 9 6 0 , 0 ± 2 3 , 4 5 5 3 , 3 ± 1 5 , 2 8
En lo que se refiere a la evaluación global de la eficacia por los propios pacientes, las diferencias en-tre los grupos que recibieron tratamiento activo y el grupo de placebo fueron estadísticamente significati-vas (p < 0,05). Entre los pacientes que utilizaron me-dicación de rescate, los que habían tomado placebo o ketoprofeno declararon un nivel significativamente menor de eficacia global que los que recibieron keto-rolaco (p < 0,05). Entre los pacientes que no necesi-taron medicación de rescate, los pertenecientes al grupo de placebo declararon un nivel significativa-mente menor de eficacia global que los que recibie-ron ketorolaco o ketoprofeno (p < 0,05).
El análisis multivariante demostró que tanto el ali-vio del dolor experimentado por los pacientes en los dos primeros días del postoperatorio como la eficacia global de su medicación dependió del fármaco admi-nistrado a cada sujeto, entre otros factores. El mode-lo multivariante de la eficacia gmode-lobal dio un R2
= 0,6643 y la administración de medicación de rescate y de med 1 fue claramente significativa (p < 0,0001 y p < 0,01, respectivamente). Por consiguiente, los pa-cientes que recibieron 10 ó 20 mg de ketorolaco ex-perimentaron una mayor eficacia global que los que recibieron ketoprofeno o placebo.
Efecto placebo
En este estudio, la tercera parte de los pacientes del grupo placebo no necesitó medicación de rescate y respondió al placebo como si éste fuera un analgé-s i c o .
To l e r a b i l i d a d
En la Tabla V se resumen los efectos adversos de-clarados por los pacientes. Todos los efectos adver-sos fueron transitorios y ninguno necesitó tratamien-to. Los 150 pacientes que recibieron medicación del estudio se incluyeron en la evaluación de la seguri-dad. Durante el periodo de estudio, el 37,3% de los pacientes declararon acontecimientos adversos. Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron somnolencia (10,7%), trastornos estomacales (8%), mareo (5,3%), pesadez gástrica (4%) y hemorragia local (4%).
Medicación de re s c a t e
El análisis multivariante demostró que los princi-pales factores que influían en el consumo de medica-ción de rescate eran el analgésico tomado y la pre-sencia de inflamación postoperatoria (Tabla VI). Los individuos que recibieron ketoprofeno tuvieron una probabilidad 3,68 veces mayor de necesitar medica-ción de rescate que los que recibieron ketorolaco, y los que recibieron placebo tuvieron una probabilidad 15,5 veces mayor que los que recibieron ketorolaco. Por otra parte, la probabilidad de consumir medica-ción de rescate fue mayor en los pacientes con mación postoperatoria que en los pacientes sin infla-mación, con independencia del fármaco que tomaran.
D I S C U S I Ó N
La eficacia y la seguridad de los analgésicos A I N E s para el tratamiento del DDP han sido tradicionalmen-te evaluadas utilizando una metodología de dosis única. El presente estudio amplió el diseño tradicio-nal de dosis única a un diseño de dosis múltiples du-rante dos días. Varios autores (McQuay y cols., 1989, 1992; Hersh y cols., 1993) han afirmado que los es-tudios de dosis múltiples predicen mejor la conducta y los efectos adversos de los A I N E s .
En los análisis bivariantes, las mayores diferen-cias entre las medicaciones del estudio estuvieron re-C O M PARAre-CIÓN PA R A L E L A DOBLE re-CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLAre-CO, KETOPROFENO Y PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 7
Fig. 1—Consumo de medicación de rescate según el
medicamento administrado inicialmente.
TA B L A I I I . NÚMERO MEDIO DE DOSIS DE
R E S C ATE EN CADA GRUPO DE T R ATA M I E N TO FA R M A C O L Ó G I C O G ru p o M e d i a ± D E P l a c e b o 5 , 6 ± 4 , 3 Ketoprofeno 50 mg 1 , 9 ± 3 , 5 Ketorolaco 10 mg 0 , 4 ± 1 , 1 Ketorolaco 20 mg 0 , 1 ± 0 4
lacionadas con el consumo de medicación de rescate (lo que puede interpretarse como un fallo del analgé-sico). Eso era inevitable debido al diseño de nuestro estudio, puesto que si el paciente tomaba medicación de rescate, el efecto que se registraba era el de la me-dicación inicial más el de la meme-dicación de rescate, enmascarando así el efecto de los fármacos del estu-dio. Otros estudios (Cooper, 1988; Forbes, 1987; Forbes y cols., 1990a,b; Walton y cols., 1993; Co-llins y cols., 1997) han utilizado también el consumo de medicación de rescate como una medida de la efi-cacia de los fármacos.
El hecho de que no encontráramos diferencias en la intensidad del dolor (VAS) entre el tratamiento con medicación y con placebo 8, 24, 43 y 48 horas des-pués de la intervención quirúrgica no significa que los analgésicos y el placebo tuvieran la misma efica-cia, sino que es consecuencia del diseño de nuestro estudio. Los pacientes que no tomaron medicación de rescate pudieron tolerar el dolor con la medicación que estaban tomando (incluso aunque se tratara de placebo); por consiguiente, los valores medios de la intensidad del dolor tendrían que ser similares en los cuatro grupos. Tampoco existieron diferencias entre
analgésicos en cuanto a los pacientes que tomaron medicación de rescate, puesto que los que decidieron recurrir a la medicación de rescate recibieron el efec-to del paracetamol. La medicación de rescate enmas-cara la eficacia de los diferentes tratamientos. No obstante, después de tomar la medicación del estudio y antes de haber administrado la medicación de resca-te, el ketorolaco y el ketoprofeno proporcionaron un mayor alivio del dolor que el placebo. Por otra parte, el dolor inicial medio presentado por todos los pa-cientes fue de 53,3 ± 20,21, es decir, un dolor mode-rado, no intenso, y algunos autores (Quiding y Hägg-quist, 1983) han comentado que ese tipo de dolor leve pueden hacer que resulte difícil distinguir entre dife-rentes tratamientos. Finalmente, no debe olvidarse que los pacientes del grupo de placebo, aunque selec-cionados aleatoriamente, fueron sometidos a menos suturas y menos ostectomía severa, lo que implicaría una menor intensidad del dolor con el tiempo que la experimentada por los otros grupos de pacientes.
El análisis multivariante demostró también la ma-yor eficacia del ketorolaco en las dos dosis de 10 y 20 mg frente a placebo y ketoprofeno para el tratamiento del DDP. En general, en nuestros análisis
multiva-TA B L A I V. ALIVIO DEL DOLOR EL PRIMER DÍA
Alivio inicial del dolor (media ± DE) Alivio del dolor al cabo de 8 horas (media ± DE) Sin re s c a t e Con re s c a t e C o m b i n a d o Sin re s c a t e Con re s c a t e C o m b i n a d o P l a c e b o 2 , 9 ± 0 , 8 3 1 , 3 ± 0 , 5 5 1 , 9 ± 1 , 0 0 3 , 0 ± 0 , 6 8 2 , 3 ± 0 , 7 5 2 , 5 ± 0 , 8 0 Ketoprofeno 50 mg 3 , 4 ± 0 , 6 9 1 , 7 ± 0 , 6 5 2 , 8 ± 1 , 0 4 3 , 1 ± 0 , 7 7 2 , 4 ± 1 , 0 0 2 , 9 ± 0 , 9 0 Ketorolaco 10 mg 3 , 3 ± 0 , 6 6 2 , 8 ± 0 , 4 5 3 , 2 ± 0 , 6 5 3 , 4 ± 0 , 5 0 3 , 0 ± 0 , 7 1 3 , 3 ± 0 , 5 4 Ketorolaco 20 mg 3 , 4 ± 0 , 7 0 2 , 3 ± 0 , 5 8 3 , 3 ± 0 , 7 5 3 , 5 ± 0 , 6 7 3 , 3 ± 0 , 5 8 3 , 4 ± 0 , 6 5
TA B L A V. RESUMEN DE LOS EFECTOS ADVERSOS DECLARADOS CON DIFERENTES MEDICACIONES
Efecto (%) Placebo (%) K e t o p rofeno 50 mg (%) K e t o rolaco 10 mg (%) K e t o rolaco 20 mg (%)
Somnolencia (10,7) 5 (11 , 9 ) 2 (5,1) 6 (18,2) 3 (8,3) Pirosis (8) 1 (2,4) 4 (10,3) 5 (15,2) 2 (5,6) Mareo (5,3) 3 (7,1) 3 (7,7) 1 (3,0) 1 (2,8) Dispepsia (4) 0 (0,0) 2 (5,1) 3 (9,1) 1 (2,8) H e m o r r a g i a *( 4 ) 0 (0,0) 2 (5,1) 3 (9,1) 1 (2,8) Trismo (3,3) 1 (2,4) 0 (0,0) 1 (3,0) 3 (8,3) Náuseas (2,7) 1 (2,4) 2 (5,1) 0 (0,0) 1 (2,8) Temblores (2,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 3 (9,1) 0 (0,0) Anorexia (2,7) 0 (0,0) 2 (5,1) 2 (6,1) 0 (0,0) Sudoración (2) 1 (2,4) 2 (5,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Vómitos (0,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 0 (0,0) 0 (0,0) Diarrea (0,7) 0 (0,0) 1 (2,6) 0 (0,0) 0 (0,0)
riantes hemos encontrado una gran variabilidad; así pues, las variables que consideramos eran importan-tes factores de predicción del dolor del paciente.
Algunos autores (Forbes y cols., 1990a,b; Buckley y Brogden, 1990; Brown y cols., 1990) coinciden con nosotros en lo que respecta a las diferencias triviales y no significativas encontradas entre ketoro-laco 10 mg y 20 mg, lo que sugiere una meseta en la eficacia analgésica del compuesto a la dosis de 10 mg.
Curiosamente, la presencia de inflamación postope-ratoria fue similar en los cuatro grupos de medicación, pese a la menor agresión quirúrgica experimentada por los pacientes del grupo de placebo. Se sabe que la in-flamación postoperatoria depende del grado de ostec-tomía y el número de suturas, de manera que nuestros resultados subestimarían las propiedades antiinflama-torias de los principios activos utilizados en el estudio. Por otra parte, un tercio de los pacientes del grupo de placebo no necesitó medicación de rescate y, por tanto, respondió al placebo como si fuera un analgé-sico. No obstante, este resultado se ve comprometido por las extracciones menos traumáticas y, por tanto, menos dolorosas, que sufrieron los pacientes de este grupo. Sólo una minoría de los estudios que hemos consultado habían analizado con detalle el efecto placebo, entre ellos los de Mehlish y cols. (1984) (12,5% no necesitaron rescate), Beecher (1985) (35,2%), Brown y cols., (1990) (17%) y Walton y cols. (1993) (26%). La gran disparidad entre los re-sultados, junto con las limitaciones de nuestro estu-dio en ese aspecto, sugieren la necesidad de realizar más estudios sobre el tema.
En nuestros pacientes no se produjeron muchas reacciones adversas: el 62,7% no experimentó reac-ciones adversas y ninguno de ellos declaró reaccio-nes que podían considerarse graves. Eso era de espe-rar puesto que los AINEs estudiados se administraron únicamente durante 2 días y los pa-cientes seleccionados no tenían ningún problema grave de salud y casi todos ellos eran jóvenes.
Al igual que otros autores, observamos una mayor frecuencia de somnolencia y molestias gástricas con el ketorolaco (Forbes y cols., 1990 a,b; Brown y cols., 1990; Buckley y Brodgen, 1990; Dione y Gor-don, 1994) y de trastornos gástricos y mareo con el ketoprofeno (Mehlish y cols., 1984; Cooper y cols., 1988; Cailleteau, 1988; Gobetti, 1992).
En el presente estudio realizamos análisis biva-riantes y multivabiva-riantes para estudiar la influencia del analgésico administrado y de las variables del pa-ciente y del procedimiento quirúrgico sobre el consu-mo de medicación de rescate, dada la importancia de esta última variable en nuestro estudio. El hecho de que pacientes con inflamación postoperatoria toma-ran más medicación de rescate podría deberse a que la inflamación está relacionada con la intensidad del d o l o r, y los pacientes que toman medicación de res-cate sufren un dolor más intenso que los que no la to-man. Otro factor sería que los pacientes que ven in-flamado su rostro pueden creer que la evolución es inadecuada y, por tanto, solicitar medicación de res-cate. Se sabe que los problemas de imagen y las de-formaciones en la cavidad oral pueden generar ansie-dad, que se expresa como dolor, aumentando con ello la necesidad de medicación de rescate.
A G R A D E C I M I E N TO S
Queremos expresar nuestro agradecimiento al Dr. J.D. Luna del Castillo por la ayuda prestada en el análisis estadístico y al Departamento de Farmacia del Hospital Clínico Vi rgen de las Nieves por la pre-paración de la medicación del estudio. A s i m i s m o , queremos expresar nuestro agradecimiento a Richard Davies por su ayuda con la versión inglesa de este a r t í c u l o .
C O M PARACIÓN PA R A L E L A DOBLE CIEGO DE DOSIS MÚLTIPLES DE KETOROLACO, KETOPROFENO Y PLACEBO ADMINISTRADOS POR V Í A O R A L A PACIENTES CON DOLOR DENTA L P O S TO P E R ATO R I O 2 9
TA B L A V I. RESULTADOS DE LA R E G R E S I Ó N L O G Í S T I C A PA R A E L CONSUMO DE MEDICACIÓN DE RESCATE O d d s I n t e rv a l o r a t i o de c o n f i an z a Ketorolaco frente 3 , 6 8 1 , 2 1 - 11 , 2 a ketoprofeno
Ketorolaco frente a placebo 1 5 , 5 5 , 0 7 - 4 7 , 6 S e x o 1 , 7 4 0 , 6 7 0 - 4 , 5 0 E d a d 1 , 6 5 0 , 5 3 4 - 5 , 1 0 Duración del procedimiento 0 , 9 4 0 0 , 8 8 0 - 1 , 0 0
q u i r ú rg i c o Número de suturas 0 , 9 1 4 0 , 6 5 0 - 1 , 2 9 O s t e c t o m í a 1 , 4 3 0 , 8 7 6 - 2 , 3 5 I n f l a m a c i ó n 5 , 6 2 1 , 9 0 - 1 6 , 6 C o n s t a n t e 0 , 0 3 C O R R E S P O N D E N C I A : M . V. Olmedo
Departamento de Cirugía Oral y Maxilofacial Escuela de Odontología
Campus de Cartuja Universidad de Granada Tel.: +34-958-243789/243790 Fax: +34-958-244085
B I B L I O G R A F Í A
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