Hiperparatiroidismo: primario o secundario?

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w w w . r e u m a t o l o g i a c l i n i c a . o r g

Formación

Médica

Continuada

Hiperparatiroidismo: ¿

primario

o

secundario?

Isabel

Martínez

Cordellat

ServiciodeReumatología,HospitalUniversitarioDoctorPeset,Valencia,Espa˜na

i n f o r m a c i ó n

d e l

a r t í c u l o

Historiadelartículo: Recibidoel6demayode2011 Aceptadoel17dejuniode2011 On-lineel20deoctubrede2011 Palabrasclave: Hiperparatiroidismoprimario Hiperparatiroidismosecundario Hipercalcemia

Hipercalcemiahipocalciúricafamiliar 25-hidroxivitaminaD

1,25-dihidroxivitaminaD Osteoporosis

Osteopenia

r

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s

u

m

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Elhiperparatiroidismoprimario(HP)esunaentidadclínicaquesecaracterizaporlaproducciónautónoma deparathormona(PTH),enlacualhayhipercalcemiaocalciosériconormal-alto,convaloresdePTH elevadosoinapropiadamentenormales.

Deformaexcepcional,eldiagnósticopuedeestablecerseapartirdelaclínicaenpacientessintomáticos. ElHPsiempredebesertenidoencuentaenpacientesconhistoriadecálculosrenales,nefrocalcinosis, doloróseo,fracturaspatológicas,resorciónsubperiósticaoenaquéllosquepresenten osteoporosis-osteopenia,antecedentesdeirradiaciónencuelloohistoriafamiliardeneoplasiaendocrinamúltiple tipo1o2.

EldiagnósticodelHPesbioquímico,siendolahipercalcemiaasintomáticalamanifestaciónmás fre-cuentedelaenfermedad.Paraeldiagnósticodiferencial,ademásdelaPTH,debemedirseelfósforo,cloro, 25hidroxivitaminaD,1,25dihidroxivitaminaDycalciuria.Acontinuación,serevisaeldiagnósticoyse detallanloscuadrosclínicosconlosquesedeberíaplanteareldiagnósticodiferencial.

Hyperparathiroidism:

primary

or

secondary

disease?

Keywords:

Primaryhyperparathyroidism Secondaryhyperparathyroidism Hypercalcemia

Familialhypocalciuriahypercalcemia 25-hydroxyvitaminD

1,25-dihydroxyvitaminD Osteoporosis

Osteopenia

a

b

s

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r

a

c

t

Primaryhyperparathyroidism(PHPT)ischaracterizedbytheautonomousproductionofparathyroid hormone(PTH),inwhichthereishypercalcemiaornormal-highserumcalciumlevelsinthepresenceof elevatedorinappropriatelynormalserumPTHconcentrations.

Exceptionallyinsymptomaticpatients,adiagnosticcanbeestablishedonthebasisofclinicaldata. PHPTmustalwaysbeevaluatedinpatientswithclinicalhistoriesofnephrolithiasis,nephrocalcinosis, osseouspain,subperiostealresorption,andpathologicfractures,aswellasinthosewith osteoporosis-osteopenia,apersonalhistoryofneckirradiation,orafamilyhistoryofmultipleendocrineneoplasia syndrome(types1or2).

DiagnosisofPHPTisbiochemical.Asymptomatichypercalcemiawithoutguidingsignsorsymptoms isthemostfrequentmanifestationofthedisease.Fordifferentialdiagnosis,PTHmustbemeasured,as wellasphosphate,chloride,25-hydroxyvitaminD,1,25dyhidroxyvitaminDandcalcium-to-creatinine clearance.

Introducción

Elhiperparatiroidismoprimario(HP)esunaenfermedadquese caracterizaporlaproducciónautónomadeparathormonona(PTH), enlacualhayhipercalcemiaocalciosériconormal-alto,convalores séricosdePTHelevadosoinapropiadamente«normales».

Correoelectrónico:[email protected]

ElHPsedaaproximadamenteenun1%delapoblaciónadulta, peroafectaamásdel2%delamismadespuésdelos55a˜nos,siendo 2-3vecesmásfrecuenteenmujeresqueenhombres.

Lacausamásfrecuenteeseladenomaparatiroideo(únicoenel 80-85%deloscasosydobleenun4%,aproximadamente).Elresto deloscasosobedeceaunahiperplasiadelasglándulasparatiroides, odeformamásinfrecuente,auncarcinomaparatiroideo.

LaspresentacionesfamiliaresdelHPsonpocofrecuentes, mani-festándose habitualmente comopartede neoplasias endocrinas múltiples (MEN), siendo formas de presentación muy rara, el 1699-258X/$–seefrontmatter©2011ElsevierEspaña,S.L.Todoslosderechosreservados.

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Heath, H III, et al, N Engl J Med 1980 - 302:189 Silverberg, SJ, et al, - Am J Med 1990; 89:327. 1930-1965 80 60 40 20 0 P e rc ent 1965-1974 Time period 1986-1990 Nephrolithiasis Bone disease Asymptomatic

Figura1. CambiosenlapresentaciónclínicadelHP.

hiperparatiroidismo primario familiar y el hiperparatiroidismo neonatalfamiliar.

Manifestacionesclínicas

Desdeladescripcióndelaenfermedadenladécadade1930 porAlbrightyReifenstein1_,_la_expresión_clínica_ha_variado

notable-mentehastanuestrosdías2₍_fig.₁_).

Lasprimerasdescripcionesclínicasconsiderabanlaenfermedad comounaentidadinfrecuenteconcomorbilidadsignificativa,que implicabageneralmentepatologíaósea,renaloambas3_.

Actualmente,debidoaunmayorusodedeterminaciones bio-químicas,laformaclínicamásfrecuente(88%)esunahipercalcemia leveyasintomática,conunacifradecalcioséricode, aproximada-mente1mg/dlporencimadelonormal.Noobstante,elHPpuede presentarsedesdeloscuadrosmásfloridosdelaenfermedadhasta lasformassubclínicasmásasintomáticas1,4_.

Manifestacionesóseas

Principalmenteenhuesosdecomposiciónpredominantemente cortical,elexcesodePTHpuedellevaraosteítisfibrosaquística (2%delos casos),manifestándose comodoloróseo ypudiendo ocasionarfracturas.Lossignosradiológicostípicosson:resorción subperiósticadefalangesmediasydistales,afinamientodistalde las clavículas,cráneo con aspecto moteado o patrón «en sal y pimienta»,quistesóseosytumorespardosenloshuesoslargosy pelvis5-7_.

Manifestacionesrenales

Enformadenefrolitiasisonefrocalcinosis,queseobservaen aproximadamenteel20%delospacientesconHP.Un5%delas nefrolitiasissonsecundariasaHP, siendola mayoríadeoxalato cálcicoporhipercalciuria8,9_.

El hallazgo más frecuente, no obstante, es la hipercalciuria (35-40%deloscasos),debidoa unaumentodelacargafiltrada decalcio,queexcedelacapacidaddereabsorción.

Algunospacientespresentarándisminucióndelaclaramientode creatininacomoúnicaalteraciónrenal.

Manifestacionesgastrointestinales

Puedecursarconanorexia,náuseas,vómitosyestre˜nimiento. Laúlcerapépticaesexcepcional(salvoquesedéenelcontextode unMEN1).Delamismaforma,raramenteseobservapancreatitis agudaporlahipercalcemiaasociadaalHP10_.

Manifestacionesneuromusculares

Talescomodebilidadmuscularyfatiga,cansanciointelectual, alteracionespsíquicas,yencasosmuyrarosquecursancon hiper-calcemiagrave,puedellegaralcoma11,12_.

Manifestacionescardiovasculares

SehaasociadolahipertensiónarterialconelHP.La hipercalce-miatambiénpuedecausaralteracioneselectrocardiográficas,tales comoacortamientodelQT,bloqueosoaumentodelasensibilidad adigitálicos.

Enlas formasclásicas del HP se describieron calcificaciones miocárdicas,valvularesyvasculares.Actualmente,pueden encon-trarsemanifestacionestalescomorigidezvascularydisminución delíndiceventricular13_.

Diagnóstico

Dadalainespecificidaddelaclínicaylaprácticaausenciade síntomas,eldiagnósticoseestablecemedianteestudiosde labora-torio.

Enelcribadodeldiagnósticodiferencial,ademásdecalcioyPTH, sedeterminaránlosvaloresdefósforo,cloro,25-hidroxivitamina D,1,25-dihidroxivitaminaDycalciuriacorregidaconcreatininaen orinade24h10_.

Eldiagnósticode HP seconfirmará cuandohaya hipercalce-mia,ocalciocorregidoenrangonormal-alto,enpresenciadePTH elevadaoinapropiadamentenormal14,15_._Otros_datos_de

labora-torioquesedebenconsiderarson:elfósforosérico,quetiendea estarbajo oenlímites bajosdelanormalidad;lacalciuria, que seencuentraelevadaenun40%depacientes;la25 hidroxivita-minaD,quesueleestarmásbajadelonormalypuedeasociarse conenfermedadsevera,ylahipercloremiaconacidosis metabó-licasecundariaaunainhibicióndelareabsorcióndebicarbonato porlaPTH,asícomoelaumentodelosmarcadoresdeturnover óseo14,15_.

Diagnósticodiferencial

Deberáestablecerseundiagnósticodiferencialconlas siguien-tesentidades.

Malignidad

Esimportanterese˜narqueelHPylosprocesosmalignossonlas 2causasmásfrecuentesdehipercalcemia(90%)10_.

Además,lahipercalcemiatumoraleslacausamásprevalente dehipercalcemiaenpacienteshospitalizados,siendoestagravey deevoluciónrápida,yaquesueletratarsedeneoplasiasenestadio avanzadoy,portanto,conmalpronóstico.

En la hipercalcemia de origen tumoral, la PTH suprimida (excepto en los raros casos de tumores productores de PTH dondeestaseencuentraelevada),juntoconlaclínica,orientanal diagnóstico10,16₍_tabla₁_).

Tabla1

DiagnósticodiferencialHP/malignidad

PTH Ca Clínica

HPT1 ↑ ↑ Variable

Enfermedadesmalignas ↓Raro↑(TproduccióndePTH) ↑↑ Sugestiva HP:hiperparatiroidismoprimario;PTH:parathormona.

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Tabla2

DiagnósticodiferencialHP/HHF

Caenorina24h ClCa/Cr

HP ↑(>200mg/día) >0,02

HHF ↓(<100mg/día) ≤0,01

HHF:hipercalcemiahipocalciúricafamiliar;HP:hiperparatiroidismoprimario.

Hipercalcemiahipocalciúricafamiliar

Síndromefamiliarconherenciaautosómicadominante, conse-cuenciadeunamutaciónqueinactivaunodelosalelosdelreceptor sensordecalcioenlasglándulasparatiroidesyeneltúbulorenal17_.

Sepresentaenadultosjóvenesdeformaasintomática,siendola hipercalcemialeveconPTHenrangonormaloligeramenteelevado, losúnicoshallazgosdelaboratorio.

Noprecisatratamiento17,18_.

LaformadediferenciarestaentidadclínicadelHPconsistirá en evidenciaren el primero delos casos una baja calciuriaen orinade24h,asícomounadisminucióndelcocienteaclaramiento calcio/creatinina14,15,19-21₍_tabla₂_).

Fármacos

Dosfármacosmerecenespecialconsideracióncuandoseevalúa aunpacienteconhiperparatiroidismo:losdiuréticostiazídicosy ellitio.

–Hipercalcemia por diuréticos tiazídicos10,22_: _estos _reducen _la

excreciónrenaldecalciopudiendoocasionarunaleve hipercal-cemia.Deberánserretirados,siemprequeseaposible,debidoa quepuedenenmascararunHP,ysereevaluaráalpacienteen 3meses.

–Hipercalcemia por litio: el litio puede también disminuir la excreciónurinariadecalcio,ocasionandohipocalciuriae hiper-calcemia,yenunpeque˜noporcentajedepacientes,elevaciónde PTH.

Lapautaquesedebeseguir,delamismamanera,pasarápor suspendereltratamientosilaclínicalopermite,yreevaluaralos 3meses16_.

Hiperparatiroidismoprimarionormocalcémico

SepostulasiestaentidadrepresentalaprimerafasedelHPosi setratadeunapatologíadiferentecaracterizadaporunaalteración enlaregulacióndelasecrecióndePTHounestadoderesistencia relativaalaaccióndelamisma23,24_.

Representaunhallazgocasualenunpacienteestudiadopor dis-minucióndeladensidadmineralósea(DMO).

Debeserdiferenciadodelhiperparatiroidismosecundario(HS), siendofundamentaldeterminarlosvaloresdevitaminaD.

Requieredeunseguimientoestrechoconelobjetodedetectar enfermedadsintomática25_.

Tabla3

Causasdehiperparatiroidismosecundario 1.Fallorenal

Alteraciónproduccióncalcitriol Hiperfosfatemia 2.↓ingestaCa 3.MalabsorciónCa DéficitvitaminaD Qxbariátrica Enfermedadcelíaca

Enfermedadpancreática(malabsorcióngrasas) 4.Pérdidarenaldecalcio

Hipercalciuriaidiopática Diuréticosdeasa 5.Inhibiciónresorciónósea

Bifosfonatos

Síndromehuesohambriento

Hiperparatiroidismosecundario

Situaciónclínicaenlaquelasglándulasparatiroides respon-denadecuadamenteaunabajaconcentracióndecalcioextracelular (porfallorenal,escasaingesta,malabsorción,etc.).Noobstante,si elaumentodePTHnopuedecorregirelcalcioplasmático,yasea debidoauntrastornoenlosórganosresponsablesdeltransporte oalaescasezmismoteeste,sedesarrollaunahipocalcemia.Porlo tanto,elHSpuedeasociarseaconcentracionesdecalcioqueestán dentroodebajodelrangodereferencia.

LoshallazgosdelaboratorioevidenciaránunaPTHelevadao normal,concalcemiabajaodentrodelímitesnormales.

Esdesumaimportancialamedicióndelosnivelesdevitamina D,asícomolacalciuriade24h,conelfinderealizareldiagnóstico diferencialconelHPcondéficitdevitaminaD26_.

EltratamientodelHSconsisteencorregirlaalteraciónprimaria queocasionólahipocalcemia.

Enlatabla3sedetallanlascausasfundamentalesdeHS.

Árboldeorientacióndiagnósticaytabladediagnóstico diferencial

Anteunaelevación dePTH,serealizaráunamedición delas cifrasdecalciosérico,yposteriormente,lacalciuriaenorinade24h. Siestaúltimaesnormal,elcuadrosugiereunHPnormocalcémico. Encambio,siseencuentraelevada,setratará,muyprobablemente, deunHP.

Enaquelloscasosenlos que lacalciuriaesté disminuida,se deberánrepleccionarlosnivelesdevitaminaDysemedirán, pos-teriormente,lascifrasdecalcioséricoyPTH.Siestosvaloresse normalizan,elcuadroescompatibleconHSahipovitaminosisD. Encambio,sipersistenelevados,elcuadroorientaráaunHPcon déficitdevitaminaD(fig.2,tabla4).

NecesidadesdevitaminaD

LasnecesidadesdevitaminaDsesitúanentornoa800-1.000 U/día.

Tabla4

HPnormocalcémico/HPcondéficitdevitaminaD/HSahipovitaminosisD

PTH Calcemia Calciuria VitaminaD

HPnormocalcémico Alta Normaloalta Normal Normal

HPcondéficitvitaminaD Alta Normal Normal-bajoobajo Baja(<20)

HSadéficitvitaminaD Alta Normalobajo Bajo Baja(<20)

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Baja (<100 mg) Normal

PTH elevada

Calciuria orina 24 horas Calcemia Alta (>200 mg) Normal Alta Hiperpth primario con hipovitaminosis D Hiperpth secundario A hipovitaminosis D Hiperpth normocalcemico Hiperpth primario

Repleccionar niveles vitamina D

Cuando niveles de vitamina D normales (>30 ng/ml)

Elevada Calcemia y PTH Normal

Hiperpth primario con hipovitaminosis D

Hiperparatiroidismo secundario A hipovitaminosis D Hiperpth primario con

hipovitaminosis D

Hiperparatiroidismo secundario A hipovitaminosis D

Figura2. Árboldeorientacióndiagnóstica. Esdestacable que alrededor deun90% depacientes conHP

tienen,almenos,nivelesdevitaminaDinsuficientes.

Eltratamientoconsistiráensuplementarymantenerlosniveles devitaminaDporencimade30ng/ml,controlandoestrictamente losvaloresdecalcemia,fosfatemiaycalciuria,ademásde monito-rizarlascifrasdevitaminaDalos3-6meses14,15,19,20_.

Tratamientodelhiperparatiroidismoprimario

Encasodeenfermedadsintomática,lacirugíaeseltratamiento deelección.

Sielpacienteestáasintomático,elmanejoesmáscontrovertido, yencualquiercaso,deberíarealizarseunseguimientoparadetectar unaposibleprogresióndelaenfermedad.

Seestablecencomorecomendacionesactualeslamedicióndel calcioséricoycreatininaanualmente,asícomolarealizaciónde unadensitometríaóseacada1-2a˜nos21_.

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