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© 2012 – 14º Simposio de Reumatologya S.A. Revisores de texto:
Francisco Iván Vargas Grajales Mauricio Restrepo Escobar
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Índice
1 ARTRITIS REUMATOIDE: NUEVOS CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y DE REMISIÓN Luís Fernando Pinto Peñaranda, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
4 2 TERAPIA BIOLÓGICA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Oscar Jair Felipe Díaz, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología
15 3 ACTUALIDAD Y PAPEL EN EL MUNDO REAL DE INMUNOSUPRESORES
TRADICIONALES: METOTREXATE, CLOROQUINA Y LEFLUNOMIDA.
Mauricio Restrepo Escobar, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatología.
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4 MONITORIZACIÓN DE DROGAS NO BIOLÓGICAS MODIFICADORAS DE LA ENFERMEDAD EN ARTRITIS REUMATOIDE
Óscar Felipe De La Cruz, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
40
5 SINDROME DE SJÖGREN, UNA MIRADA CLÍNICA
Gloria María Vásquez Duque, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
51 6 ENFERMEDAD ARTICULAR INFLAMATORIA NO DIFERENCIADA
Luis Alberto Ramírez Gómez, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
62
7 DOLOR LUMBAR INFLAMATORIO
Javier Dario Marquez Hernández, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
71 8 ANTICONCEPCIÓN EN MUJERES CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Luis Alonso González Naranjo, M.D.Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
81 9 GLUCOCORTICOIDES: USO RACIONAL EN REUMATOLOGÍA
Óscar Uribe Uribe, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
99
10 POLIMIALGIA REUMÁTICA
Adriana Lucía Vanegas, M.D. Especialista en Medicina Interna. Residente de Reumatología.
118 11 OSTEOPENIA: ¿CUÁNDO TRATARLA?
Francisco Ivan Vargas Grajales, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
128 12 TRATAMIENTO DE LA GOTA: UNA MIRADA DESDE LA EVIDENCIA
Carlos Jaime Velásquez Franco, M.D. Especialista en Medicina Interna y Reumatologia
140 13 PURPURA DE HENOCH SCHÖNLEIN - ENFOQUE DIAGNÓSTICO
Ruth Maria Eraso Garnica, M.D. Especialista en Reumatologia Pediátrica
151 14 DOLOR LUMBAR EN NIÑOS
Mónica Patricia Velásquez Méndez, M.D. Especialista en Reumatología Pediátrica
164 15 FIEBRES PERIÓDICAS HEREDITARIAS: VISIÓN DEL REUMATÓLOGO
Myriam Lorena Martín Marín, M.D. Residente de Reumatología Pediátrica
178 16 ENFERMEDAD REUMÁTICA COMO MANIFESTACIÓN PARANEOPLÁSICA
Carolina Muñoz Grajales, M.D. Especialista en Medicina Interna - Residente de Reumatología
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1. ARTRITIS REUMATOIDE: NUEVOS CRITERIOS DE CLASIFICACIÓN Y DE REMISIÓN
Luís Fernando Pinto Peñaranda, M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatologia Hospital Pablo Tobón Uribe. Reumatologya S.A. Medellín, Colombia
Introducción
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta
entre 0.5 y 1% de la población mundial y que tiene un alto potencial de causar
erosiones y colapso del cartílago de las articulaciones sinoviales. Múltiples
estudios han demostrado que durante los primeros dos años de la AR se presenta
la mayor rata de progresión del daño articular y que la intervención terapéutica
temprana y agresiva mejora el pronóstico clínico y reduce el daño articular y la
discapacidad física a largo plazo.
El paradigma actual del tratamiento de la AR es tratar por objetivos (Treat to
Target o T2T) el cual busca la remisión de la enfermedad o al menos una baja
actividad de la misma con el fin de evitar al máximo el daño anatómico y funcional.
Como instrumentos de gran utilidad se han desarrollado:
1. Modelos predictivos de cronicidad y de daño articular para aplicarlos a los
5 2. Nuevos criterios de clasificación para “redefinir” la AR.
3. Nuevos criterios para definir la remisión de la enfermedad.
La mayoría de los pacientes con artritis de reciente inicio tienen formas
indiferenciadas; entre 40 y 50% hacen remisiones espontáneas y un tercio de ellos
desarrollan AR. En este grupo el tratamiento con metotrexate (MTX), puede
detener la progresión a AR y el daño articular; esto obliga a detectar en forma
precisa aquellos pacientes que tienen mayor riesgo de progresar a enfermedad
crónica y erosiva y de cumplir los criterios de AR.
Van der Helm y cols, desarrollaron un modelo matemático que predice el riesgo de
progresión de artritis indiferenciada a AR, utilizando variables de la práctica clínica
diaria y lo validaron interna y externamente en una cohorte independiente. En la
cohorte de artritis temprana de Leiden (n= 570), 177 pacientes (31%) desarrollaron
AR durante el primer año de seguimiento, 94 (16%) cumplieron criterios para otras
enfermedades y 150 (94%) de ellos se autolimitaron. Mediante un análisis
multivariado de regresión logística determinaron cuales eran las variables
predictivas independientes para desarrollar AR y asignaron un valor numérico
(peso) a cada una de ellas; esas variables fueron la edad, la localización de los
síntomas (pequeñas vs. grandes articulaciones, simétricas vs. asimétricas,
miembros superiores vs. miembros inferiores), el sexo, el número de articulaciones
dolorosas (TJC), el número de articulaciones inflamadas (SJC), la PCR, el factor
6
Cuál es la edad en años ? (multiplicar x 0.02)
Cuál es el sexo? Si es mujer 1 punto ____ Cuál es la distribución de as
articulaciones afectadas?
Pequeñas de pies y manos: 0.5 puntos ____ Afección simétrica: 0.5 puntos ____ Afecta miembros superiores: 1 punto ____ Afecta miembros superiores e
inferiores:
1.5 puntos ____ Cuánto dura la rigidez matinal? VAS
0-100
26 – 90 mm
> 90 mm 1 punto ____ 2 puntos ____ Cuál es el número de articulaciones
dolorosas?
4 – 10
≥ 11 0.5 puntos ____ 1 punto ____ Cuál es el número de articulaciones
inflamadas? 4 – 10 ≥ 11 0.5 puntos ____ 1 punto ____ Cual el valor de la PCR? 5 – 50 mg/L ≥ 51 mg/L 0.5 puntos ____ 1 punto ____
Factor Reumatoide positivo 1 punto ____
AntiCCP positivo 2 puntos ____
Escore final ____________
Tabla1 Escore de predicción de Leiden. Modificado de Van der Helm A&R 2007; 56: 433 - 440
En este modelo ninguno de los pacientes con artritis indiferenciada con ≤ 3 puntos desarrollo AR; el 91% de los que tenían valores de corte ≤ 6 puntos
no desarrollaron AR (valor predictivo negativo del 91%, 95% IC 88 – 94%) y el 84% de los que tuvieron valores de corte ≥ 8 desarrollaron la enfermedad (valor predictivo positivo del 84%, 95% IC 75 – 91%).
La validación externa de este “modelo predictivo de Leiden” se hizo aplicando los
puntos de corte elegidos a una cohorte en la cual el 47% de los pacientes con
artritis indiferenciada progresaron a AR. En el grupo de pacientes que cumplieron
criterios clasificatorios de AR encontraron:
- El puntaje predictivo en los que desarrollaron AR fue de 8 (RIQ 6.1 – 9.1)
7 - El 94% de los que tenían puntajes ≤ 6 no desarrollaron AR
- El 83% de los que tenían puntajes ≥ 6 desarrollaron la enfermedad - Todos los pacientes con puntajes ≥ 8 desarrollaron AR
- El 78% de los que tenían puntajes < 8 no desarrollaron AR
Los autores concluyen que si se utilizan puntajes ≥ 8 para iniciar tratamiento con MTX y ≤ 6 para no iniciarlo, solo el 6% de los pacientes con artritis indiferenciada no habrían recibido MTX requiriéndolo y ninguno lo habría recibido
innecesariamente.
Los criterios ACR 1987 de clasificación de la AR son utilizados hasta ahora tanto
en la práctica clínica como en los RCTs; sin embargo estos tienen un mejor
desempeño en la AR establecida que en la enfermedad temprana.
Recientemente se publicaron los criterios clasificatorios 2010 para AR de
EULAR/ACR; el grupo de estudio trabajó en un enfoque apropiado para pacientes
nuevos con sinovitis indiferenciada para identificar el subgrupo de alto riesgo para
desarrollar enfermedad persistente y erosiva y los que requieren iniciar DMARDS,
sin excluir la captura de pacientes con AR establecida.
En la primera fase de trabajo evaluaron 3115 pacientes de nueve clínicas de
artritis temprana e identificaron los factores que se asociaron a la decisión de
expertos, de iniciar MTX. Las variables identificadas se incluyeron en modelos
8 contribución independiente de cada una de ellas; el peso de cada variable se
evaluó por OR.
En la segunda fase 24 expertos de EULAR y ACR aplicaron el modelo a pacientes
“de la vida real” y el peso de cada dominio se determinó por un proceso interactivo
en un programa de computador que permitió desarrollar un escore de probabilidad
de 0 a 100 (a mayor valor, mayor probabilidad de desarrollar AR).
En la tercera fase determinaron el punto de corte óptimo para definir AR definitiva;
los expertos fueron interrogados acerca del punto en el que, en su opinión, los
pacientes pasaron de “AR probable” a “AR definitiva”. Para 50 casos clínicos
evaluados el punto de corte promedio fue de 65.7 (mediana 66.1, rango 60 –
70.3). Para verificar el punto de corte encontrado, el puntaje fue aplicado a tres
cohortes de artritis temprana y, en los tres casos, las curvas ROC discriminaron
adecuadamente los pacientes que recibieron DMARDS o terapia biológica al año
siguiente de los que no los recibieron. Para maximizar la sensibilidad se consideró
más apropiado un punto de corte de 60/100.
El grupo final de criterios (Tabla 2) fue validado en tres cohortes y en los pacientes
evaluados en la segunda fase del estudio y tuvo buena correlación en todos los
9
Compromiso articular
1 articulación grande 0
2 – 10 articulaciones grandes 1
1 – 3 pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes) 2
4 – 10 pequeñas (con o sin afección de articulaciones grandes) 3
> 10 (al menos una articulación pequeña afectada) 5
Serología (al menos un test positivo es requerido para la clasificación) FR y antiCCP (-) 0
FR o antiCCP positivos en títulos bajos 2
FR o antiCCP positivos en títulos altos 3
RFA (al menos un test positivo es requerido para la clasificación) PCR y ESD normales 0
PCR y/o ESD anormales 1
Duración de los síntomas Mayor de 6 semanas 0
Menor de 6 semanas 1
Tabla 2. ACR criterios de clasificación 2010. Aletaha D A&R 2010: 62: 2569 – 2581 RFA: reactantes de fase aguda
Los autores hicieron algunas precisiones finales:
Los criterios pueden aplicarse con al menos una articulación inflamada definida
por experto con excepción de las interfalángicas distales IFD), las primeras
metatarsofalángicas (MTF) y las trapeciometacarpianas, siempre y cuando no se
explique por otros diagnósticos definidos.
Los pacientes con puntajes < 6 pueden cumplir criterios de AR posteriormente.
Para clasificar un paciente como AR definitiva, los autores recomiendan tener la
historia de la duración de los síntomas, un examen articular completo, PCR y/o
ESD, FR y/o antiCCP.
Un paciente puede cumplir criterios de AR definitiva sin necesidad de exámenes
de laboratorio; un número alto de articulaciones inflamadas y una larga duración
10 paraclínicos. Sin embargo para incluir los pacientes en investigación clínica se
deben documentar todos los dominios.
En 2011 se publicaron los criterios preliminares de remisión de la AR de
ACR/EULAR/OMERACT. La premisa fundamental es que se requieren criterios
uniformes y estrictos para tomarlos como desenlaces medibles y comparables en
los estudios clínicos y en la práctica clínica.
El criterio de remisión más utilizado en los ensayos clínicos controlados (RCT) es
el DAS28 < 2.6; este parámetro parece corresponder más a actividad mínima de la
enfermedad que a verdadera remisión ya que permite la persistencia de algunas
articulaciones inflamadas, especialmente las MTF y los tobillos; el ejemplo más
diciente es que en los RCT un menor porcentaje de pacientes logra la respuesta
ACR 70 que la remisión por DAS28.
Según los expertos la definición de los nuevos criterios de remisión debería incluir
TJC, SJC y los reactantes de fase aguda (RFA) y debería predecir buen
pronóstico funcional y ausencia de progresión del daño radiológico. Excluyeron de
la definición de remisión el tratamiento, la duración de la remisión, función física y
el daño radiológico; las dos últimas se utilizaron como variables candidatas para la
validación.
Para seleccionar las variables candidatas cada una se cuantificó de 0 a 10, la PCR
11 Se le preguntó a cada experto cual era el máximo nivel de actividad que pudiera
considerarse remisión si cada una de las variables fuera el único parámetro para
definirla y cuál sería el máximo valor de corte aceptable si todos los demás
estuvieran en remisión. Se eligió el resultado más estricto.
Para evaluar si los desenlaces informados por los pacientes deberían ser incluidos
en la definición de remisión se utilizaron los resultados de las escalas visuales de
“patient global assesment” (PtGA) y “patient pain assesment” de cuatro RCT. El
PtGA fue el mejor predictor individual de remisión seguido por el PhGA.
Evaluaron la validez predictiva de los ítems elegidos utilizando los resultados de 6
RCT con seguimiento de dos años, con relación al desenlace radiológico y
funcional. El objetivo era demostrar si los pacientes que cumplían con los criterios
de remisión a los 6 y 12 meses, era más probable que tuvieran buen pronóstico
funcional y radiológico. Definieron buen desenlace radiológico como Sharp o Sharp modificado por van der Heidje ≤ 0 al año y a los dos años y como buen pronóstico funcional HAQ ≤ 0 durante el primer año y ≤ 0.5 durante el segundo. Como población de análisis en los RCTs seleccionados eligieron los pacientes de
los brazos de monoterapia con MTX; como análisis de sensibilidad incluyeron los de los brazos de antiTNF∝ y para aumentar la robustez de los resultados, analizaron el subgrupo de alto riesgo (FR + y erosiones al inicio de los estudios).
Para seleccionar las definiciones candidatas utilizaron dos categorías: Los índices
utilizados en los RCTs (DAS28 < 2.6, SDAI < 3.2, CDAI <2.8). Definiciones que
12 Evaluaron si los pacientes que cumplían criterios de remisión la mantenían al mes
y si los desenlaces con recuentos de 28 articulaciones podían determinar “falsas
remisiones”; esto lo hicieron evaluando DAS28 + MTF y tobillos y evaluando
DAS66/68.
Los expertos definieron remisión para los RCT como: TJC ≤ 1, SJC ≤1, PtGA ≤ 1, PCR ≤ 1 mg/dl (deben cumplirse todos) o SDAI ≤ 3.2.
Para la práctica clínica se pueden utilizar los mismos criterios sin incluir la PCR.
Recientemente Shahouri y cols. aplicaron los criterios ACR/EULAR y otros varios
criterios de remisión utilizados en los RCTs y la práctica clínica (DAS28, SDAI,
CDAI, RAPID-III, PAS-II) a dos cohortes heterogéneas de pacientes: ARCK
(Clínica de Artritis y Reumatología de Kansas) y VARA (AR en el Departamento de
Veteranos de EEUU). En la cohorte VARA, la probabilidad de remisión cumpliendo
los cuatro criterios para RCT ACR/EULAR (AE3 + PCR) fue del 7% (95% IC
5-9%. 8%) y por SDAI fue del 9% (95% IC 6.4%, 10.3%). En las dos cohortes las
medidas de remisión varían entre el 5 – 6.9% en la cohorte VARA y entre el 5 y
10% en la cohorte ARCK.
La probabilidad de lograr remisión con los criterios propuestos para la práctica
clínica, AE3 (sin PCR) fue de 7.5% (95% IC 6.4%, 8.7%) en ARCK y 8.9% (95% IC 7.9%, 9.9%) en VARA. Sin embargo encontraron que las remisiones aumentan ≈ 1.1% por año y que es mayor la posibilidad de remitir alguna vez (13.6 -17.8% y
13 Otro hallazgo a resaltar de este estudio es la baja probabilidad de remisiones
prolongadas; teniendo en cuenta las diferentes definiciones, el porcentaje de los
pacientes que lograron remisión y que persiste es del 19.7 al 33.8% al año y 6 –
14% a los dos años; eso es menos del 3% de los pacientes lograrían remisiones
persistentes por dos o más años.
Conclusiones
En los pacientes con artritis indiferenciada los predictores de cronicidad y
erosiones (constructo AR) son la afección poliarticular, de más de seis semanas
de duración, FR y/o antiCCP positivos.
Los nuevos criterios de clasificación de la AR EULAR/ACR son un instrumento útil
y validado para detectar pacientes con artritis de reciente inicio y que requerirán
DMARD en el año siguiente y/o desarrollarán enfermedad crónica y erosiva.
Los nuevos criterios de remisión ACR/EULAR incluyen desenlaces informados por
los pacientes y los investigadores y PCR y tienen un importante valor predictivo
para daño radiológico y deterioro funcional. Estos criterios que son estrictos
parecen lograrse en un pequeño porcentaje de los pacientes. Requieren mayor
14
Referencias bibliográficas
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10. Prevoo ML, van´t Hof MA, Kuper HH, van Leewen MA, van der Putte M, van Riel M, et al. Modified disease activity scores that incluye twenty- eigth- joint counts: development and validation in a prospective longitudinal sttdy in patients with rheumatoid Artrhritis.Arthritis Rheum 1995; 38:44 – 48.
11. Fransen J, Creemers MC, van Riel PL. Remission in Rheumatoid Artritis: agreement of the disease activity score (DAS 28) with the ARA preliminary remission criteria. Arthritis Rheum 2004; 43:1252 – 1255.
12. Remission of Rheumatoid Arthritis in clinical practice: Application of the American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2011 remission criteria.Arthritis Rheum 2011; 63:3204 – 3215.
15
2. TERAPIA BIOLÓGICA EN ARTRITIS REUMATOIDE
Oscar Jair Felipe Díaz, M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología Clínica Universitaria Bolivariana. Reumatologya S.A. Medellín, Colombia
La Reumatología en Colombia tiene como principal papel el manejo de las
denominadas enfermedades autoinmunes sistémicas [cuyo principal modelo sería
el lupus eritematoso sistémico, (LES)] y las enfermedades articulares
inflamatorias, siendo la artritis reumatoide (AR) la patología “modelo de estudio”·
en este grupo.
Es en la AR, donde gracias a los avances obtenidos en el conocimiento de la
fisiopatología de la enfermedad, con un mejor entendimiento de las relaciones
intercelulares y la especificación de la red de citoquinas implicada en los procesos
inflamatorios, se obtienen inicialmente los mejores resultados clínicos en el
manejo de este tipo de pacientes.
Es importante resaltar que la introducción de las terapias biológicas en el manejo
de la AR marca un antes y un después en las posibilidades terapéuticas que los
reumatólogos pueden ofrecerle a sus pacientes, tanto desde el punto de vista del
impacto de control de síntomas, disminución o inhibición de la destrucción articular
con la consecuente preservación de la capacidad funcional y calidad de vida;
16 debe prevenir, conocer y tratar con el uso de estas terapias, por lo cual es
fundamental que su manejo sea realizado por reumatólogos con adecuada
formación, entrenamiento y experiencia en esto medicamentos. Desde el punto de
vista económico, también se plantean problemas, ya que se disparan los costos de
los medicamentos utilizados, con impacto en salud pública, por lo cual es ideal
conocer el momento para uso, ya que incluso los países desarrollados han
manifestado este ítem.
En el escrito se describirán las terapias biológicas disponibles aprobadas en
Colombia, así como las principales indicaciones para su uso según las principales
guías internacionales que tratan de regularizar su uso. De hecho como se
menciona en las guías del Colegio Americano de Reumatología, dichos
medicamentos cuentan con evidencia científica similar que permite respaldar su
uso, sin que se discuta en detalle cada uno de los escenarios de alta complejidad
que se puedan presentar en el momento de tomar la decisión de escoger uno u
otro medicamento.
Terapias Anticitoquinas
Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) es una citoquina pro-inflamatoria que juega un papel fundamental en la patogénesis de la AR, producido principalmente
por macrófagos activados, siendo importante en la activación de diferentes
17 otras citoquinas pro-inflamatorias (i.e. IL-1, IL-6) y quemoquinas (i.e. IL-8), que
estimulan la migración leucocitaria y la producción de diferentes sustancias que
llevan finalmente a la degradación y destrucción articular.
En Colombia para el uso en artritis reumatoide se encuentra aprobado el uso de
etanercept, infliximab, adalimumab y recientemente de certolizumab y golimumab.
Estos medicamentos difieren en su estructura y forma de aplicación (ver Tabla 1), pero en general están dirigidos todos a la regulación / inhibición del TNF-α, con un perfil de seguridad y eficacia similar. En otras patologías la eficacia si difiere entre
estas moléculas.
Anti-Interleuquina 6
La interleuquina 6 y otros miembros de la familia de la IL-6, tienen efectos
importantes en las respuestas inflamatorias e inmunes. La IL-6 es expresada por
monocitos, linfocitos B y T y fibroblastos, siendo detectable en el suero y en la
sinovia de pacientes, guardando una fuerte correlación con los niveles de proteína
C reactiva y severidad de la enfermedad. Tocilizumab es un medicamento que
inhibe la relación entre la IL-6 y su receptor, con estudios que demuestran eficacia
clínica en pacientes con AR, con un perfil de seguridad que difiere en algunos aspectos con la experiencia obtenida con los anti-TNFα.
18
Anti-interleuquina 1
La relación de la IL-1 con su receptor y los niveles de ambos en el líquido sinovial
y en la sinovia de pacientes con AR, se encuentran alterados y son otra parte de
la cadena de citoquinas pro-inflamatorias que ha sido objeto de estudio en la
enfermedad. El uso de Anakinra en conjunto con metotrexate está demostrado
tener efectividad en pacientes con artritis reumatoide, si embargo es modesto
cuando se compara con el éxito de los anti-TNF (20-30% vs 60-70/% al evaluar la
respuesta ACR20). El uso de IL-1 Trap al igual que Anakinra ha obtenido
resultados modestos, cuando se compara con el uso de otras terapias biológicas,
quedando relegados a un papel secundario en el manejo de pacientes con AR
ambas moléculas.
Otras Terapias Biológicas
Anti-CD20
El rol de las células B en la patogénesis de la artritis reumatoide no esta
completamente dilucidado, sin embargo se ha descrito el rol que juegan en la
presentación antigénica, secreción de citoquinas proinflamatorias, producción de
factor reumatoide, formación de complejos inmunes y co-estimulación de células
T, todos aspectos implicados en la fisiopatología de la AR. El rituximab (RTX) es
un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido contra el dominio extracelular de el
antígeno CD20, el cual induce lisis mediada por complemento de las células B. La
19 motivo por el cual se contaba con amplia experiencia y aprobación previo al uso y
aprobación en pacientes con AR. Actualmente se cuenta con amplia experiencia
en Colombia con su uso en ambas indicaciones, la literatura mundial reporta
algunos escenarios en los cuales al parecer sería el medicamento de elección en
pacientes con AR (i.e. pacientes con títulos altos de factor reumatoide y
anticuerpos anti-citrulínicos) y su perfil de seguridad es diferente al del grupo de anti-TNFα. Existen estudios en curso para demostrar si podría considerarse una opción terapéutica en otras condiciones como LES, vasculitis asociadas con
ANCAS y dermatomiositis/polimiositis.
Anti-CTLA4
Abatacept (ABA) es una proteína de fusión completamente humanizada,
compuesta por la porción extracelular CTLA-4 y la porción Fc de una IgG-1. Así el
abatacept se une a las moléculas CD80 y CD86, inhibiendo su interacción con
CD28, con la consecuente inhibición en la activación del linfocito T, disminuye su proliferación e inhibe la producción de TNFα interferonγ e IL-2, con los consecuentes efectos anti-inflamatorios mencionados. Existe evidencia
establecida en diferentes escenarios de AR establecida (AR refractaria a
DMARDS, metotrexate ó anti-TNF), así como ensayos en formas tempranas de
20
Otras terapias
Actualmente se encuentran diferentes terapias en estudio dirigidas contra
elementos moleculares o celulares que en teoría brindarían beneficios a los
pacientes con AR como el keliximab (anti-CD4+), anticuerpos anti-CD52 (Campath
1H), anticuerpos monoclonales anti-CD5 y anti-IL2 son otras de las vías que se
encuentran en estudios, las cuales deberán superar las pruebas iniciales para que
sean consideradas en un futuro mediano como alternativas en una patología para
la cual actualmente se cuenta con un interesante armamentario por parte de los
reumatólogos con eficacia comprobada, pero aún así existe un porcentaje
refractario o con contraindicaciones, por lo cual se espera que no sean solamente
más efectivas, sino idealmente más seguras.
Uso de terapia biológica en artritis reumatoide
Las terapias biológicas fueron planteadas inicialmente en el marco de un paciente
con artritis reumatoide en quién había falla de los medicamentos modificadores de
la enfermedad sintéticos, es decir: metotrexate solo o combinado con leflunomide,
sulfasalazina o hidroxicloroquina. Con la mayor experiencia adquirida a la fecha
se plantean interrogantes acerca de cuando, que tan rápido y recientemente cual
sería el “perfil” adecuado del paciente candidato a terapia biológica al disponer de
diferentes vías para el control de la actividad inflamatoria, planteándose tres
21 Un primer asunto es el paciente en el que se plantea el uso de terapia biológica,
planteando los siguientes escenarios:
1. Inicio de terapia biológica en paciente con falla a medicamentos sintéticos.
2. Inicio de terapia biológica por contraindicación a medicamentos sintéticos.
3. Cambio de terapia biológica por falla y/o contraindicación a terapias biológicas
previamente utilizadas.
4. Inicio de terapia biológica en pacientes con factores de mal pronóstico, que no
han fallado a medicamentos sintéticos.
5. Desmonte de terapia biológica en pacientes con remisión prolongada.
El segundo punto es que habría que plantearlos de acuerdo al tiempo de
evolución, es decir: pacientes con AR temprana (menos de 6 meses de evolución)
y pacientes con AR establecida (mayor a dos años de evolución).
El tercer aspecto importante dentro de la definición de estos escenarios está el
aspecto de seguridad, es decir el manejo de acuerdo según las comorbilidades de
los pacientes así como por los efectos secundarios de las terapias biológicas de
acuerdo con el grupo a utilizar.
A continuación y de una manera resumida se tratan de rescatar algunos “puntos
clave” rescatados de las recomendaciones de las guías más consultadas tal vez a
nivel mundial, como puntos locales a tener en cuenta, invitando al lector a la
22
Recomendaciones en el manejo de terapia biológica en AR
1. El manejo de un paciente con AR debe ser dirigido por un reumatólogo, así tan
pronto como un paciente sea diagnosticado debe ser remitido rápidamente para
una evaluación inicial por reumatología. Si un paciente con AR establecida no ha
sido evaluado por un reumatólogo el profesional de la salud que detecte esto debe
remitir al paciente a Reumatología, si por el número de reumatólogos esto no es
fácil se deben crear adecuadas líneas de comunicación o trabajo para optimizar el
manejo de los pacientes.
2. Los medicamentos sintéticos disponibles en Colombia (metotrexate,
leflunomide, sulfasalazina, antimaláricos) en conjunto con esteroides orales,
AINES y analgésicos, pueden brindar bien sea un adecuado manejo o un “puente”
correcto hasta que sea necesario el uso de terapia biológica, si son utilizados por
un reumatólogo con adecuado entrenamiento en su uso. En las guías de los EUA
se considera que con un uso adecuado de los medicamentos disponibles en dicho
país (adicional a Colombia solo incluyen Minociclina) el médico tratante tiene más
de 170 combinaciones disponibles para manejo cuando se consideran
monoterapias y/o terapias combinadas.
3. Al igual que con los medicamentos sintéticos, idealmente se debe ser incluyente
con el paciente en la toma de decisiones, explicar de manera profunda pero
sencilla las diferentes alternativas, beneficios y efectos secundarios. Sin embargo
la experiencia también demuestra que con una buena relación médico-paciente, la
23 de realizar un “perfil” adecuado del paciente antes de decidir que tipo de vía o
medicamento será el escogido.
4. El médico tratante debe tener experiencia y debe utilizar algún tipo de
herramienta de clínimetría que lo ayude en la toma de decisiones, incluso en el
inicio, monitoreo y/o desmonte de terapia biológica
5. La optimización del manejo en un paciente con AR debe ser una constante en
todas las etapas del tratamiento, incluidas las etapas en las cuales se tomó la
decisión de iniciar un biológico. Esto se debe ver reflejado en que la clinimetría
muestre un paciente en remisión o como mínimo con baja actividad. Es opinión del
autor que en los pacientes con AR temprana y en quienes se utiliza terapia
biológica la remisión es el objetivo a conseguir.
6. En el momento que se decida iniciar una terapia biológica lo ideal es seguir las
recomendaciones de los expertos locales. Sin embargo desde las guías del 2008
de los EUA se reconocen los rápidos cambios que se vienen presentando con
nuevas alternativas terapéuticas que no tienen aprobación por las entidades
reguladoras. En el momento en Colombia hay aprobación INVIMA para 5 inhibidores del TNFα (ver tabla 1), al igual que para Rituximab, Abatacept y Tocilizumab. Uno de los grandes cambios en Colombia a la fecha, es que por
nuestro sistema de seguridad, son reconocidos como medicamentos incluidos en
el Plan Obligatorio de Salud etanercept y rituximab, lo cual obliga a la comunidad
24 es reconocido como item aparte el disparo que las terapias biológicas han
infringido al gasto en salud pública, incluso en países con fuertes economías.
7. Todos los medicamentos biológicos cuentan con experiencia en trabajos de
investigación con un nivel de evidencia adecuado para la recomendación de su
uso. En los escenarios planteados y de acuerdo con las regulaciones locales es
que se debe utilizar la experiencia del médico reumatólogo a la hora de escoger
un medicamento biológico.
8. Ante la falla o imposibilidad de utilizar óptimamente el metotrexate y/o su uso
combinado con otros medicamentos se plantea como el primer escenario para el
uso de terapia biológica. Según las guías colombianas, americanas e incluso europeas, el medicamento inicial idealmente debería ser un inhibidor del TNFα. Sin embargo también se plantea el interrogante del uso de otros medicamentos
como biológicos de primera línea, para lo cual Abatacept cuenta con aprobación
en los EUA, más no en Europa.
9. Rituximab, abatacept y tocilizumab son medicamentos que cuentan también con
un amplio respaldo bibliográfico para uso en AR refractaria a medicamentos
sintéticos, de hecho de manera local se público en forma de Abstract la
experiencia local con anti-IL6, con un porcentaje importante de pacientes como
primera opción con excelentes resultados, dejando en claro que no se trató de un
ensayo clínico controlado. Esto es para resaltar que probablemente el
conocimiento con nuevas moléculas y la experiencia con las “viejas moléculas” va
25 un reto interesante para la comunidad médica, que debe plantearse preguntas a
responder en un futuro cercano que permitan una optimización del manejo de las
terapias biológicas en Colombia.
10. Las recomendaciones locales refieren la falla a terapias combinadas, que
idealmente deben incluir metotrexate; sin embargo es reconocido por la
comunidad médica, incluido en las guías EULAR, que si un paciente cursa con
una patología refractaria al uso de Metotrexate y con factores de mal pronóstico,
debería considerarse el inicio presto de una terapia biológica. Los factores de
riesgo mencionados son: a). la presencia de autoanticuerpos (factor reumatoide y
anticuerpos anticitrulínicos) en títulos altos, b). alto nivel de actividad de la
enfermedad (medido por DAS, DAS28, SDAI ó CDAI), conteos articulares
inflamatorios altos, o reactantes de fase aguda permanentemente alterados (PCR
o VSG) y c). presencia temprana de erosiones. De hecho refieren que si un
paciente no logra un bajo nivel de actividad rapidamente con el uso adecuado de
metotrexate, probablemente se beneficie de la adición de terapia biológica. Todo
lo anterior está basado en la experiencia, el nivel de evidencia es de
recomendación de experto.
11. Es poco claro cómo lograr el desmonte de terapia biológica en un paciente que
requirió su uso y entró en remisión. De hecho los datos muestran que cuando se
suspende la terapia biológica y el paciente recae es mucho más difícil lograr
nuevamente remisión. Se considera que un paciente sería candidato a desmonte,
solo posterior a periodos prolongados de remisión e incluso se sugiere alargar los
26 probablemente se logre en un futuro con intervenciones agresivas pero
principalmente tempranas, de allí surge nuevamente la importancia de una
remisión temprana a Reumatología.
12. Terapia biológica en pacientes ‘naive”: es reconocido que probablemente
surgirán datos que permitan establecer rápidamente que paciente se beneficie de
un inicio muy rápido de terapia biológica. Por el momento se considera que
pacientes con alto riesgo de daño estructural probablemente sean los que más se
beneficien de dicha decisión. Existen trabajos en curso que llevarían a contar con
datos sólidos que permitirían la aprobación por parte de entidades reguladoras en
un futuro.
Conclusiones
Escapan al alcance de este artículo aspectos relacionados con el manejo de
terapias biológicas en el escenario de otras comorbilidades, el cual es
generalmente el paciente “real” de la consulta médica, así como los aspectos
relacionados con la seguridad; punto importantísimo en Colombia, teniendo en
cuenta solamente la tuberculosis, uno solo de los tantos problemas a tener en
cuenta tanto en el antes como en el después de un paciente candidato a manejo
con terapia biológica.
Como conclusión podríamos decir que es necesaria la experiencia de un médico
reumatólogo que maneje la terapia biológica de manera rutinaria para que los
escenarios de tiempo de evolución, factores de mal pronóstico, clinimetría, daño
27 seguridad sean integrados de manera adecuada, brindándole la mejor opción en
eficacia, sobrevida y seguridad de un primer medicamento biológico a utilizar.
Tabla 1. Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa
Tabla 2. Otras terapias biológicas (diferentes a anti-TNFα)
Lecturas recomendadas
1. Agarwal SK. Biologic Agents in Rheumatoid Arthritis: An Update for Managed Care Professionals. J Manag Care Pharm. 2011;17(9-b):S14-S18.
2. Smolen J, Landewe R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2010;69:964–975.
3. Saag KG, Teng GG, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism, 2008;59: 762–784. doi: 10.1002/art.23721.
Medicamento Tipo Vía Dosis
Adalimumab Ac monoclonal humanizado
SC 40 mg cada 2 semanas
Certolizumab Fragmento Fab pegilado EV 200 mg cada 15 días ó 400 mg mensual EV Etanercept Proteína de fusión SC 50 mg cada semana SC
Infliximab Ac monoclonal quimérico EV 3-10 mg/Kg cada 6-8 semanas
Golimumab Ac monoclonal
humanizado
SC 50 mg cada mes SC.
Tipo Objetivo Vía Dosis
Rituximab Ac monoclonal quimérico
Anti-CD20 Linfocito B CD20+
EV 1000 mg día 0 y día 15, anual Abatacept Proteína de fusión Coestimulación Célula
T CD28/B7
EV 500-1000 mg mensual Tocilizumab Ac humanizado Receptor IL-6 EV 4-8 mg/Kg mensual Anakinra Antagonista
receptor de IL-1
28 4. Smolen JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, Breedveld FC, Boumpas D et al.
Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2010;69:631-637 doi:10.1136/ard.2009.123919.
5. Guias para el Tratamiento de la Artritis Reumatoidea Parte II. Acceso en: http://dnn.asoreuma.org/Default.aspx?tabid=83, marzo10 de 2012, 6. Tutuncu Z, Kavanaugh A. Anticitokyne Therapies. Kelley Textbook of
Rheumatology. Chapter 58: 929-946.
7. Taylor PC. Cell-Targeted Biologics and Emerging Targets: Rituximab, Abatacept, and Other Biologics. Kelley Texbook of Rheumatology. Chapter 59: 947-961.
9. O´Dell JR. Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004; 350:2591-2602.
10. Scott DL, Kingsley GH. Tumor Necrosis Factor Inhibitors for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2006; 355:704-712.
Chang J, Girgis L. Australian Family Physician 2007; 36 (12):1035-1038.
29
3. ACTUALIDAD Y PAPEL EN EL MUNDO REAL DE
INMUNOSUPRESORES TRADICIONALES: METOTREXATE, CLOROQUINA Y LEFLUNOMIDA.
Mauricio Restrepo Escobar, M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatología. Universidad de Antioquia. Reumatologya S.A. Medellín, Colombia.
Introducción
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad articular inflamatoria crónica
asociada con daño osteoarticular, riesgo cardiovascular, complicaciones
sistémicas, altos costos socioeconómicos, gran discapacidad y aumento en la
mortalidad. Avances notorios tanto en las ciencias básicas y clínicas junto con la
mejor comprensión de la enfermedad y la llegada de nuevos y efectivos
medicamentos han venido cambiando la historia natural de esta enfermedad y han
permitido que la remisión de la misma sea una meta posible para muchos
pacientes.
Cambiando paradigmas obsoletos
Previamente se consideraba a la AR como una enfermedad de curso lento,
30 sinovial, y no se consideraba una condición que incrementara la mortalidad. Desde
la terapéutica, era una condición para la cual no había mucho qué ofrecer excepto
acompañamiento y paliación del dolor en el mejor de los casos.
En años más recientes ocurrió la llegada de potentes medicamentos biológicos
dirigidos a blancos moleculares y celulares específicos que ofrecen excelente
respuesta clínica a los pacientes y han cambiado el panorama global de esta
condición. Sin embargo, antes y durante el ingreso de estos medicamentos
ocurrieron otros importantes hechos que posibilitaron finalmente los cambios en
los paradigmas establecidos.
En la actualidad se acepta plenamente que la AR es una enfermedad sistémica
con manifestaciones articulares, la cual se acompaña de diversas y graves
comorbilidades, incluyendo arteriosclerosis acelerada, mayor riesgo de infecciones
y con un incremento en la presentación de neoplasias, lo cual se traduce en un
incremento en la mortalidad de los pacientes con esta condición. Se han
identificado factores de riesgo de causalidad y de mal pronóstico tal como el hábito
de fumar (el cual es un factor de riesgo modificable), así como la presencia del
factor reumatoide, la presencia del epítope compartido.
Por otro lado, en el manejo específico de estos pacientes se ha identificado
claramente un periodo temprano intervención, ventana terapéutica, durante el cual
la enfermedad es más susceptible de ser controlada o incluso curada en ciertos
casos. Se logró adicionalmente demostrar también la eficacia de productos
31 entre los cuales sobresale metotrexate. Adicionalmente se documento que estos
productos podían usarse en combinación ganando eficacia y manteniendo la
tolerancia, y que eran especialmente efectivos cuando eran usados tratando al
paciente con ciertas metas y siguiendo al mismo de manera frecuente y cercana
para hacer los ajustes necesarios y pertinentes.
Generalidades en el manejo y la interpretación de la evidencia
El arsenal terapéutico disponible para tratar a los pacientes con AR se ha
expandido de manera considerable durante los últimos años, sin embargo la
elección entre ellos y el orden de uso de los mismos sigue siendo un tópico a
discutir entre el paciente y el médico tratante según cada escenario clínico. Sea
cual sea la elección o el orden de uso, lo que está plenamente aceptado es que
debe procurarse en la mayoría de los casos un inicio temprano de un terapia
modificadora de la enfermedad.
Una gran duda actual es si debe iniciarse siempre con terapia combinada
(especialmente con biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral -
anti-TNF) o si se pueden dejar estos medicamentos solo para adicionar a aquellos
pacientes que no muestren respuesta satisfactoria con DMARD sintéticos en
monoterapia o combinados. La evidencia disponible actualmente es equívoca al
respecto, ya que la mayoría de los estudios han comparado terapia combinada
versus monoterapia y han concluido en casi todos los casos que son más
frecuentes los desenlaces positivos cuando se usa terapia combinada; sin
32 embargo, muy pocos estudios han incluido un brazo de escalonamiento
ascendente el cual es crítico para evaluar por completo la relevancia clínica de las
conclusiones.
Comparar simplemente la terapia A versus la terapia A + B, y encontrar luego que
es mejor la combinación A + B frente a la terapia A es una simplificación de
cuestiones que son importantes en el terreno clínico. Es muy posible que muchos
pacientes obtengan buenos resultados clínicos y radiológicos con la terapia A
solamente (monoterapia), y que sea prudente reservar la combinación para
aquellos que no mejoran totalmente. Este modelo intenta no tratar de manera
excesiva pacientes que no lo requieren y limitar costos y riesgos adicionales.
Adicionalmente, se debe ser cuidadoso también en la interpretación de la
evidencia cuando se muestran diferencias clínicas, de laboratorio, radiológicas o
escalas combinadas que tienen significancia estadística pero que en muchas
ocasiones puede que carezcan de significancia clínica.
Metotrexate
De los DMARD no biológicos el medicamento más estudiado es metotrexate
(MTX). MTX es el DMARD más común y dominante en el mercado, además es
uno de los más efectivos y mejor tolerados. Además de ser la primera elección
actual para monoterapia, es el medicamento central en las terapias combinadas
con DMARD no biológicos, y se usa cada que se puede también en combinación
33 anti-TNF así como otras terapias biológicas (AntiCD-20 y terapia co-estimuladora)
ofrecen mejores resultados en combinación con MTX.
Aún en la actualidad estamos aprendiendo sobre el uso óptimo del MTX. La
adición de dosis baja de ácido fólico ha sido una práctica estándar por muchos
años, y es crítica, al menos en algunos pacientes para disminuir la toxicidad.
Cuando existen dudas sobre la adecuada biodisponibilidad del medicamento,
especialmente con las dosis más altas recomendadas en la actualidad, se puede
fraccionar en dos tomas orales (el mismo día) o usar una vía de administración
subcutánea o intramuscular semanal. El estado estable en la farmacocinética del
medicamento no se logra hasta aproximadamente 6 meses después, por lo cual
se pueden esperar efectos positivos hasta 6 meses después de iniciada la terapia.
Se recomienda que la dosis de MTX sea rápidamente escalada hasta al menos 20
mg semanales y sea suministrada por lo menos durante 3 meses antes de
considerar cambios en la medicación. Con esta aproximación, alrededor de un
30% de los pacientes logrará un estado de remisión o baja actividad después de 3
a 6 meses, y hasta un 70% pueden lograr una respuesta ACR20.
La doctora van der Heijde y colaboradores publicaron en el año 2006 los
resultados del estudio TEMPO (Comparison of Etanercept and Methotrexate,
Alone and Combined, in the Treatment of Rheumatoid Arthritis), en el cual
evaluaron la eficacia clínica y radiológica y la seguridad de MTX y etanercept
comom monoterapiay en combinación a dos años de seguimiento en pacientes
que nunca habían recibido MTX. La dosis promedio de MTX en todos los brazos
34 La respuesta ACR20 fue obtenida en el 86% de los pacientes del grupo con la
terapia combinada, frente a un 71% de aquellos tratados con MTX y un 75% de
aquellos tratados con el anti-TNF. La respuesta ACR70 fue de 58, 31 y 38% para
los mismos grupos respectivamente. Respecto a la parte radiológica a los 2 años
el 78% de los pacientes que recibieron la combinación no tuvieron progresión
radiológica, comparado con un 68% de los que recibieron etanercept y un 60% de
los que recibieron MTX. La mayoría de las mediciones del daño radiográfico a los
2 años en los 3 grupos estuvieron cerca de cero.
En general los demás DMARD son igual o menos efectivos que MTX y casi todos
son más tóxicos que este medicamento. MTX debe seguir siendo la primera línea
de manejo para pacientes con AR temprana o establecida, ya sea en monoterapia
o en combinación, y cuando es tolerado y no existen contraindicaciones para su
uso debe ser el fármaco central de las diferentes combinaciones posibles. MTX
presenta diversas características que lo convierten en una muy buena alternativa
tales como: bajo costo, reducción en la mortalidad, retraso del daño radiológico,
larga experiencia clínica, alta tasa de adherencia, número aceptable de
respondedores, efectos demostrados con monoterapia y diversas combinaciones,
respuesta relativamente temprana, disponible en formas oral y subcutánea,
respuesta clínica dosis dependiente, facilidad de dosificación para hacer ajustes
en el seguimiento estricto y dirigido por metas.
Algunas desventajas de este producto son el temor difundido entre médicos
generales y la población general por asociarlo con terapias contra el cáncer, la
35 de teratogenicidad, y los potenciales riesgos hematológicos, hepáticos y
pulmonares por fortuna infrecuentes con las dosis usadas en el área de
reumatología.
Cloroquina
Comparados con otros DMARD los antimaláricos son clínicamente menos
efectivos, tienen un largo tiempo de inicio de acción y no parecen tener un claro
papel sobre la progresión radiológica y el daño articular en AR. Actualmente se
acepta que los antimaláricos tienen poco impacto sobre el curso de la AR, sin
embargo parecen aumentar la respuesta al MTX, son seguros y bien tolerados, y
tienen demostrados efectos positivos sobre diferentes factores de riesgo
cardiovascular, lo cual los convierte en una opción atractiva para muchos
pacientes especialmente aquellos con enfermedad de larga evolución, largo uso
de esteroides y comorbilidades asociadas.
Leflunomida
Leflunomida tiene una eficacia clínica y un efecto inhibidor de la progresión del
daño radiológico similar a MTX, tanto en AR temprana como en enfermedad
establecida. Muchos estudios demuestran la eficacia clínica de este medicamento
con el cual se puede esperar una respuesta ACR20 de entre un 50 a 60%, con
36 un poco más rápido que con MTX, ya que se pueden observar buenos resultados
desde las 4 semanas de uso.
Además de mostrar eficacia clínica y radiológica como monoterapia, también se ha
usado en muchos estudios como terapia combinada. Debido a que casi siempre
se reserva este fármaco para aquellos pacientes que no responden en forma
óptima a MTX, es muy común el escenario clínico el adicionarlo a una terapia de
base con MTX, en cuyo caso no se conseja el uso de la dosis de carga inicial de
leflunomida y se hace imperativo un seguimiento estrecho de los potenciales
efectos adversos especialmente del perfil hepático. Por otro lado, también se ha
usado de manera combinada con otros biológicos con los cuales parece tener un
perfil de efectividad y tolerancia similar a cuando se hace la combinación
MTX/biológico.
Dentro de los efectos adversos más comúnmente reportados están hipertensión
arterial, aumento de enzimas hepáticas, síntomas gastrointestinales incluyendo
diarrea, mareos y caída del pelo. También existen reportes de neuropatía y de
neumonitis intersticial. Este medicamento también es teratogénico lo cual es una
gran desventaja para ser usado en una enfermedad que predomina en mujeres en
edad reproductiva. Tampoco se puede usar durante la lactancia.
¿Qué pasa en Latinoamérica?
En Latinoamérica la mitad de los reumatólogos empiezan el tratamiento de sus
37 ascendente adicionando nuevos medicamentos en caso de no lograr respuesta
favorable, y solo un 12% comienza con terapia combinada y van retirando
fármacos en caso de buena respuesta. La combinación preferida es MTX con
antimalárico, y si hay pobre respuesta los siguientes medicamentos más usados
son sulfasalazina y leflunomida. Más del 95% piensa que se deben usar los
biológicos después de haber fallado a DMARD, y cuando se usan los biológicos se
hace en combinación con los DMARD tradicionales en un 97% de los casos.
Conclusiones
Casi siempre está indicado iniciar terapia inmunosupresora en forma temprana
maximizando la probabilidad de controlar el proceso inflamatorio. MTX sigue
siendo la piedra angular de la terapia inicial de los pacientes con AR y es un
componente clave de la mayoría de las terapias combinadas efectivas.
Ningún otro DMARD es mejor que MTX y casi todos son más tóxicos que este. Se
espera que en el futuro los avances en áreas como la farmacogenética permitan
seleccionar a los pacientes con mayor probabilidad de responder a MTX con la
menor probabilidad de presentar intolerancia o efectos adversos.
Los antimaláricos tienen poco impacto sobre el curso de la AR, sin embargo
parecen aumentar la respuesta al MTX, son seguros y bien tolerados, y tienen
38 Leflunomida es un fármaco con eficacia y tolerancia al menos similar a MTX, que
puede reemplazar a este en las terapias combinadas con otros DMARD o
biológicos, y que seguramente ahora con su llegada al arsenal de medicamentos
del plan obligatorio de salud (POS) recuperará su merecido reconocimiento
opacado por el notable éxito de la terapia con biológicos.
En determinados casos de alta actividad inflamatoria y factores de mal pronóstico
puede ser necesario iniciar terapia combinada con un biológico desde el principio
a juicio del clínico, sin embargo, hasta cuando estas terapias biológicas no se
hagan más económicas posiblemente no serán costoefectivas como estrategia de
inicio para todos los pacientes.
Lecturas recomendadas
(Las referencias número 1 y 2 son especialmente recomendadas por ser lecturas
excepcionales, libres de cualquier conflicto de interés).
1. McInnes IB, O’Dell JR. State-of-the-art: rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010; 69:1898-1906.
2. Rau R. Efficacy of methotrexate in comparison to biologics in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2010; 28 (Suppl. 61): S58-S64.
3. Jurgens MS, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ. The use of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs in established RA. Best Pract Res Clin Rheum 2011; 25:523-533.
4. van der Heijde D, Klareskog L, Rodríguez-Valverde V, Codreanu C, Bolosiu H, Melo-Gomes J, et al. Comparison of etanercept and methotrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis: two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a double-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1063-1074.
39 5. Massardo L, Suárez-Almazor ME, Cardiel MH, Nava A, Levy RA, et al.
Management of Patients With Rheumatoid Arthritis in Latin America A Consensus Position Paper From Pan-American League of Associations of Rheumatology and Grupo Latino Americano De Estudio de Artritis Reumatoide. J Clin Rheumatol 2009; 15: 203–210
40
4. MONITORIZACIÓN DE DROGAS NO BIOLÓGICAS MODIFICADORAS DE LA ENFERMEDAD EN ARTRITIS REUMATOIDE
Óscar Felipe De La Cruz, M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatologia Reumatologya S.A.
Medellín, Colombia
En los últimos años ha habido un gran progreso en el tratamiento de la artritis
reumatoide, sustentado en un mejor conocimiento de los aspectos genéticos,
factores ambientales, inmunológicos y patogénicos asociados a mejores
estrategias terapéuticas con el concepto de tratamiento precoz intensivo, orientado
por el logro de objetivos definidos y una mejor clasificación de la enfermedad
basados en el concepto de sub grupos y de factores pronósticos.
En la base de este desarrollo terapéutico persisten aún los medicamentos
conocidos actualmente como no biológicos modificadores de la enfermedad.
La toxicidad y efectos secundarios de estos medicamentos puede variar de leves a
graves y de reversibles a irreversibles con frecuencia menor de 1% hasta
frecuencia mayor al 10%. Los efectos adversos mayores pueden ser: sangrado
intestinal, hipertensión, hiperglicemia, daño oftalmológico macular, daño renal,
41 La monitorización sistemática de estos medicamentos comprende una selección
de parámetros clínicos y paraclínicos, de gran utilidad cuando van unidos a la
historia clínica, el examen físico y otros métodos diagnósticos con el fin de lograr
una detección temprana de efectos secundarios y así facilitar la evaluación y
adopción de medidas terapéuticas tales como ajuste de dosis, suspensión de
medicamentos, coadyuvantes o cambios en la estrategia del tratamiento.
El American College of Rheumatology en 2008 presentó las recomendaciones
para el uso de drogas antirreumáticas biológicas y no biológicas en artritis
reumatoide. En el uso de drogas no biológicas establece un algoritmo según la
duración de la enfermedad, índices de actividad y los factores pronósticos en
pacientes que no han recibido previamente tales medicamentos, específicamente,
metotrexate, leflunomida, sulfasalazina, hidroxicloroquina y minociclina.
Así mismo recomienda las pautas para monoterapia o terapia combinada y define
criterios específicos para contraindicaciones de uso, monitorización de
medicamentos, vigilancia de riesgos e inmunizaciones preventivas.
También la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR, por su sigla en inglés)
en 2010 presentó sus recomendaciones para el manejo de la artritis reumatoide
con las drogas anti-reumáticas modificadoras de la enfermedad. En sus 15
recomendaciones finales sugiere el uso de los medicamentos para obtener
rápidamente el objetivo de remisión o baja actividad de la enfermedad sugiriendo
42 El metotrexate, la leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina son
recomendadas en monoterapia o en terapias combinadas antes del uso de
diferentes biológicos. Se reserva la recomendación de ciclosporina, azatioprina o
ciclofosfamida en situaciones especiales de la enfermedad severa refractaria o
cuando existen contraindicaciones del uso de biológicos.
Presentamos una revisión general de las contraindicaciones y de la monitorización
de metotrexate, leflunomida, sulfasalazina e hidroxicloroquina. Las sales de oro
han sido prácticamente abandonadas en el tratamiento de la artritis reumatoide. La
minociclina es poco usada en nuestro medio.
Contraindicaciones de las drogas no biológicas inductoras de remisión:
Se recomienda no utilizar leflunomida ni metotrexate en infecciones bacterianas
activas o que requieran en ese momento el uso de antibióticos, tuberculosis activa
o tuberculosis latente, infecciones por herpes zoster activo o infecciones micóticas
amenazantes de la vida. Una vez tratadas las infecciones exitosamente o
controladas totalmente puede iniciarse el tratamiento. Enfermedades infecciosas y neumonitis
El metotrexate está contraindicado en neumonitis asociada a artritis reumatoide o
en la enfermedad intersticial pulmonar de causa desconocida.
El metotrexate y la leflunomida están contraindicadas en pacientes con leucocitos
inferiores a 3.000 por mm3 (posible excepción es el síndrome de Felty). En Contraindicaciones hematológicas y oncológicas
43 trombocitopenia con recuentos inferiores a 50.000 plaquetas por mm3 está
contraindicado el uso de metotrexate, leflunomida y sulfasalazina. También se
contraindica el uso de metotrexate o leflunomida si hay antecedentes de
mielodisplasia o enfermedad linfoproliferativa en los últimos 5 años.
La elevación de las enzimas alanino-amino-transferasa o (ALT) o
aspartato-amino-transferasa (AST) con valores del doble del límite superior del rango normal
contraindican el inicio o el reinicio del metotrexate, leflunomida o sulfasalazina. Contraindicaciones hepáticas
También está contraindicado el uso de leflunomida o metotrexate en en pacientes
con hepatitis viral, B o C, aguda o crónica, con o sin tratamiento. La sulfasalazina
se contraindica en hepatitis viral aguda.
En las formas de hepatitis viral crónica el uso de sulfasalazina depende del
tratamiento y de los factores pronósticos según la clasificación de Child-Pugh.
La alteración de la función renal, con depuración de creatinina de 30 ml/minuto
contraindica el uso de metotrexate. Contraindicaciones renales
El metotrexate y leflunomida se contraindica en pacientes que planeen el
embarazo o durante el embarazo o lactación. Embarazo y Lactancia
44 En los párrafos anteriores se anotan las contraindicaciones en las cuales hubo
consenso en las recomendaciones del American College of Rheumalogy. El hecho
de no mencionar contraindicaciones de los otros medicamentos no significa que
estén indicados. El análisis clínico específico ayudará a decidir sobre su posible
uso.
Monitorización
Las recomendaciones son dirigidas al control previo al inicio del tratamiento y a la
periodicidad de las evaluaciones una vez iniciado el mismo, son dirigidas a
detectar tempranamente riesgos de toxicidad o efectos secundarios mediante la
vigilancia clínica y paraclínica.
Antes de iniciar el tratamiento de la artritis reumatoide con metotrexate,
leflunomida, sulfasalazina se recomienda el hemoleucograma completo con
recuento de plaquetas, aspartato y alanino-amino-transferasas y creatinina.
Adicional a éstos para el inicio de leflunomida o metotrexate se recomiendan
pruebas para hepatitis B y C y en pacientes con infección por el HIV. Para el inicio
de hidroxicloroquina se recomienda el examen oftalmológico en el primer año de
tratamiento en pacientes con alto riesgo (mayores de 60 años, enfermedad
hepática, renal o enfermedad concomitante de la retina).
La periodicidad de los controles se recomienda de 2 a 4 semanas durante los
45 semanas después de los 6 meses excepto para hidroxicloroquina sobre la cual no
se hacen recomendaciones específicas.
Durante el control clínico se deben detectar tempranamente los síntomas
asociados a enfermedades infecciosas y las manifestaciones de trastornos
gastrointestinales, hematológicos, hepáticas, renales, pulmonares,
dermatológicas, oftalmológicas y neuromusculares así como las recomendaciones
claras sobre gestación y lactancia. e inmunización preventiva.
El grupo Europeo recomienda el estudio radiológico del tórax para el inicio de
metotrexate o en su defecto radiografía del tórax durante del año anterior.
La reducción de la incidencia, severidad y consecuencias de la toxicidad y efectos
secundarios graves en el uso de estos medicamentos pueden ser reducidas con
una identificación de los factores de riesgo de toxicidad, antes y durante el
tratamiento, información al paciente de los síntomas y signos de toxicidad y una
monitorización periódica clínica y del laboratorio.
Las siguientes recomendaciones son para metotrexate, leflunomida,
sulfasalazina e hidroxicloroquina.
Metotrexate
Antes de iniciar el tratamiento se recomienda hemoleucograma completo con
46 el año anterior. En pacientes con factores de riesgo se deben solicitar pruebas
para Hepatitis B y Cy VIH cuando se detecten factores de riesgo
El control clínico debe orientarse a detectar síntomas o signos de mielosupresión,
toxicidad pulmonar, intolerancia gastrointestinal y linfadenopatias, úlceras de
mucosa oral, fácil desprendimiento de cabello y cefalea.
Se recomienda la protección preventiva con vacunas para neumococo, influenza y
hepatitis.
Hay contraindicación absoluta para el embarazo y lactancia. El metotrexate debe
evitarse en por lo menos tres meses antes de buscar la concepción. También el
hombre debe suspender metotrexate por lo menos 3 meses antes.
Los controles durante el tratamiento incluyen hemograma completo, creatinina y
enzimas hepáticas, con intervalos de 2 a 4 semanas en los primeros tres meses,
de 8 a 12 semanas del 3° al 6° mes y cada 12 semanas después del sexto mes.
Los intervalos pueden acortarse en los periodos de incrementos del metrotexate.
Leflunomida
La toxicidad de leflunomida se relaciona con efectos gastrointestinales (diarrea y
menos comunes el dolor abdominal, dispepsias y náuseas) toxicidad hepática ,
cardiovasculares (la hipertensión arterial ocurre más frecuentemente comparada
con los grupos de control con placebo), colesterol elevado, dermatológicos
47 necrolisis epidérmica tóxica) y alopecia. Ha habido reportes de enfermedad
pulmonar intersticial y casos raros de pancitopenia. No se ha asociado a
trastornos linfoproliferativos,
Está contraindicado en el embarazo y lactancia, en caso de planearse un
embarazo durante el tratamiento con leflunomida debe someterse antes a su
eliminación con colestiramina según los protocolos disponibles.
La monitorización de leflunomida antes de iniciar el tratamiento es similar a la del
metotrexate y los intervalos de control clínico y paraclínico corresponden a los
mismos intervalos sugeridos para el metrotexate, se sugiere el uso de vacunas
para neumococo, influenza y hepatitis B. En reacciones tóxicas severas por
leflunomida se recomienda el uso de colestiramina.
Sulfasalazina
La mayoría de efectos adversos a sulfasalazina pueden presentarse en los
primeros meses del tratamiento. Los efectos secundarios más comunes al inicio
son gastrointestinales, cefalea y brotes cutáneos.
La monitorización clínica debe orientarse a detectar efectos secundarios
gastrointestinales hepáticos, hematológicos (leucopenia es el más común y
usualmente cede al suspender la droga) se ha reportado macrocitosis y hemólisis.
La sulfasalazina debe evitarse en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato
48 La erupción mácula-papular ocurre en menos del 5% de pacientes en los tres
primeros meses del tratamiento. Se han reportado casos raros de reacciones
dermatológicas severas y fotosensibilidad.
También se han reportado raros casos de toxicidad pulmonar con eosinofilia, tos,
disnea, fiebre y pérdida de peso. La mayoría de los casos desaparecen con la
supresión de la droga. Así mismo se han reportado casos raros de lupus por
droga, meningitis aséptica, cefalea, ansiedad, y trastornos del sueño aunque los
reportes son poco frecuentes.
La sulfasalazina puede causar oligospermia, reversible con la suspensión del
tratamiento. La FDA la considera categoría B/D en el embarazo ( usar con
precaución en el último trimestre). Debe administrarse con precaución durante la
lactancia. Al inicio del tratamiento debe solicitarse el hemoleucograma completo,
pruebas de función hepática y creatinina.
Los intervalos de control son similares a los anotados para el metotrexate, se
recomiendan vacunas para neumococo e influenza.
Hidroxicloroquina
La toxicidad más severa de hidroxicloroquina es la retinopatía toxica. Es muy rara
y los casos descritos se han asociado a factores de riesgo: altas dosis, uso por
más de 5 años, enfermedad renal o hepática y edad mayor de 60 años. La
