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ARTERIOSCLEROSIS
El término arteriosclerosis indica el endurecimiento de la pared arterial; existen tres formas anatomoclínicas: la aterosclerosis, la enfermedad de Monckeberg y la arteriolosclerosis. Las diferencias entre estos procesos se establecen por tres datos: la zona de la pared afectada, el tipo de vaso lesionado y las modificaciones histológicas de la pared arterial (tabla 29-2).
En este apartado, después de recordar brevemente las características de la pared arterial, estudiaremos los mecanismos patogénicos de la forma más importante: la aterosclerosis. Recuerdo anatómico y fisiológico de la pared arterial
La pared arterial consta de tres capas, que desde la luz vascular hacia fuera son: a) la capa íntima;
b) la capa media, c) la capa adventicia.
La capa íntima está formada por endotelio, aunque a medida que aumenta la edad incluye algunas células musculares en el seno de la matriz extracelular. La capa media queda separada de las otras por dos láminas de fibras elásticas (interna y externa) y está compuesta por células musculares lisas y una matriz extracelular. La capa adventicia consiste en tejido fibra elástico denso, vasos (sanguíneos y linfáticos) y terminaciones nerviosas.
Los dos elementos principales en la fisiología de la pared vascular son las células endoteliales y las células musculares lisas.
CÉLULAS ENDOTELIALES
Las células endoteliales normales desempeñan cuatro funciones principales: a) controlan el tono del músculo liso;
2 b) presentan una actividad antitrombótica-anticoagulante;
c) actúan como barrera para los componentes plasmáticos;
d) son células metabólicamente activas que segregan factores inhibidores del crecimiento y participan en el metabolismo lipídico.
El endotelio posee la capacidad de liberar tanto sustancias vasodilatadoras como constrictoras que modulan el tono del músculo liso. Las principales sustancias vaso dilatadoras son e! óxido nítrico (ON) y la prostacicIina (PGI2), mientras que las sustancias vasoconstrictoras son la endote!ina 1, el tromboxano A2 y
la angiotensina II. En este capítulo recordaremos brevemente algunas características básicas del óxido nítrico y de las endotelinas.
El óxido nítrico es una molécula simple, que deriva del aminoácido L-arginina por acción de diversas enzimas denominadas ON sintasas. Existen dos enzimas constitutivas (ONSec o endotelial constitutiva; y ONSnc o neuronal constitutiva) expresadas, respectivamente, en endotelio y tejido nervioso. También existe una variedad inducible (ONSi) expresada sobre todo en macrófagos o en otros tipos celulares cuando son estimulados por citocinas. En el endotelio, el óxido nítrico es liberado por diversos estímulos (p. ej., estrés de rozamiento, acetiIcolina, bradicinina, nucleótidos de adenina o histamina) y actúa sobre las células próximas (músculo liso y plaquetas). En el músculo liso activa una enzima denominada guanilatociclasa que da lugar a un aumento de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), por lo que:
a) se activa la Ca2+ATPasa, secuestrándose el Ca2+ en el retículo sarcoplásmico,
b) inhibe la actuación de inositol trifosfato (IP3), disminuyendo el Ca2+ libre y ocasionando relajación muscular (fig. 29-5).
Los principales efectos del óxido nítrico sobre las plaquetas son la inhibición de su adhesión y agregación. Las endotelinas son péptidos de 21 aminoácidos producidos por diferentes tipos celulares. Se han descrito tres tipos: endotelina 1 (sintetizada principalmente por las células endoteIiales), endotelina 2 (producida por el hígado y el riñón) y endotelina 3 (presente en el cerebro, los ganglios nerviosos y los melanocitos). Los efectos de la endotelina 2 son menos conocidos, por lo que en este apartado únicamente señalaremos los de las otras dos moléculas. Las acciones de la endotelina 1 y la endotelina 3 se ejercen sobre receptores específicos (ET-A y ET-B) cuya distribución y afinidad por el ligando es diferente. Así, los receptores ET-A se localizan en células musculares de vasos, bronquios y corazón, y presentan una afinidad por la endotelina 1 diez veces mayor que por la endotelina 3. Por el contrario, se detectan receptores ET-B en células endoteIiales, melanocitos y neuronas ganglionares del intestino, y la afinidad por la endotelina 1 es similar a la de la endotelina 3.
La endotelina 1 no se encuentra preformada; se sintetiza y se libera en respuesta a diferentes estímulos como la angiotensina II, las catecolaminas, la hipoxia o la insulina. Los efectos de esta molécula son muy variados, el más potente de los cuales es el de vasoconstrictor endógeno (fig. 29-5), estimulando la retención de agua y sodio por el riñón (tanto de forma directa como a través de la liberación de aldosterona) y ocasionando broncoconstricción.
La endotelina 3 tiene sobre los vasos un efecto contrario, ocasionando vasodilatación, mediada por la liberación de óxido nítrico y prostaciclina. El endotelio normal presenta un fenotipo anticoagulante y antitrombótico, debido a que tanto las plaquetas como el endotelio poseen cargas negativas, por lo que se repelen. Además, el endotelio libera sustancias antiagregantes como prostacicIina u óxido nítrico y
3 anticoagulantes como la trombomodulina (un activador de la proteína C), activador plasmático del plasminógeno y urocinasa.
Las células endoteliales se encuentran íntimamente conectadas entre sí por uniones estrechas, que actúan como una barrera para las proteínas plasmáticas.
Finalmente, el endotelio es una estructura metabólicamente activa, que en condiciones normales libera sustancias inhibidoras del crecimiento como el óxido nítrico, varios glucosaminoglucanos (heparina y heparán sulfato) y factor de crecimiento transformante beta (TGF-β). Además, participa en el metabolismo lipídico, ya que posee lipoproteinlipasa en su cara luminal y receptores para lipoproteínas de bajo peso molecular (LDL).
CÉLULAS MUSCULARES VASCULARES
El músculo liso vascular está compuesto por células fusiformes que poseen tres tipos de filamentos: finos (formados por actina), gruesos (formados por miosina) e intermedios (formados por desmina). El músculo liso se diferencia del músculo estriado por tres datos:
a) el contenido de actina es mayor y el de miosina menor que en el estriado;
b) los filamentos se estructuran en forma de red, en vez de organizarse en sarcómeros; c) no existe troponina, y es la calmodulina la proteína que desempeña un papel similar.
4 Además de participar en el tono vascular, las células del músculo liso sintetizan y liberan elementos de la matriz extracelular y poseen receptores para lipoproteínas (LDL).
Como se ha indicado con anterioridad, la aterosderosis se define por la acumulación de lípidos (sobre todo colesterol) y tejido fibroso en la capa íntima de los vasos. La aterosclerosis afecta principalmente a la aorta y sus ramas, sobre todo en lugares en donde el flujo es turbulento (p. ej., ramas, bifurcaciones). Se clasifican en seis tipos atendiendo a la cantidad y la localización de los depósitos lipídicos (intra o extracelulares), a la presencia o no de fibrosis y a la detección de trombosis (tabla 29-3).
La aterosclerosis se explica en la actualidad por la denominada «hipótesis de respuesta a la agresión». Básicamente esta interpretación se basa en tres hechos:
a) en condiciones normales, el endotelio retrasa el desarrollo de aterosclerosis al actuar como una barrera, liberar sustancias antiagregantes y anticoagulantes, y producir inhibidores de la proliferación del músculo vascular;
b) la agresión a las células endoteliales ocasiona una alteración funcional de las mismas, cambiando su fenotipo a aterogénico y trombogénico;
c) las células endoteliales lesionadas organizan el reclutamiento y la activación de otras células próximas que participan en el proceso aterosclerótico. Revisaremos brevemente estos fenómenos (figura 29-6).
AGRESIÓN ENDOTELIAL
Puede ser ocasionada por múltiples tipos de agentes causales. Asi, uno de los más importantes es el aumento de determinadas lipoproteínas (principalmente LDL, y en menor medida, IDL [lipoproteínas de densidad intermedia] o remanentes de colesterol). En concreto, las formas tóxicas de LDL son las modificadas por oxidación (por radicales libres), por glicación (en la diabetes) o por otros procesos. Las formas modificadas de LDL son captadas por receptores específicos de los macrófagos formándose células espumosas (foam cells), el elemento inicial visible en el tipo 1 de aterosclerosis. Además, las LDL
5 modificadas ejercen un efecto lesivo sobre el endotelio, inmovilizan a los macrófagos (por producción de citocinas) y liberan agentes quimiotácticos que atraen hacia el foco inflamatorio a monocitos, amplificando el proceso. El humo del tabaco es un agente aterogénico por varias razones:
a) la nicotina causa lesión endotelial directa;
b) los radicales libres generados facilitan la oxidación de las LDL;
c) promueve la hipercoagulabilidad elevando los niveles de fibrinógeno y factor VII.
La hipertensión arterial ocasiona un estrés mecánico de la pared que lesiona el endotelio. En la diabetes mellitus existen varios mecanismos que facilitan la aterosclerosis:
a) la elevación de LDL;
b) la glicación de LDL que genera LDL modificadas,
c) el aumento de la glucosa en el endotelio, que disminuye la producción de óxido nítrico y aumenta la de tromboxano A2.
El aumento de homocisteína, presente en defectos genéticos o adquiridos del metabolismo de este aminoácido, es un agente tóxico directo sobre el endotelio. Finalmente, algunos microorganismos (sobre todo Chlamydia pneumoniae) han sido implicados como agente causal de aterosclerosis.
CAMBIO DE FENOTIPO DE LAS CÉLULAS ENDOTELIALES
Tras sufrir la lesión por el/los agentes mencionados, el endotelio se transforma en varios sentidos: a) Predomina la liberación de factores vasoconstrictores sobre la de factores vasodilatadores;
6 b) Se incrementa su permeabilidad;
c) Se modifica su superficie transformándose en pro-agregante (por disminución de la trombomodulina y del factor Von Willebrand) y procoagulante (por aumento de la expresión de factor tisular y del factor inhibidor de la activación del plasminógeno);
d) Se generan factores quimiotácticos para macrófagos y linfócitos T;
e) Aumenta la producción de factores del crecimiento de las células del músculo liso (p. ej., factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF], factor de crecimiento fibroblástico [FGF] y endotelina 1).
MODIFICACIONES DE LOS OTROS COMPONENTES DE LA PARED VASCULAR
Como consecuencia de la liberación de factores quimiotácticos, se reclutan hacia la pared vascular macrófagos se cargan de lípidos para posteriormente destruirse, por lo que los lípidos acceden al medio extracelular y se liberan proteasas que perpetúan .la lesión: Por otro lado, la liberación de factores del crecimiento estimula la proliferación de las células del músculo liso, algunas de las cuales pueden captar lípidos y dar lugar a células espumosas. Además, los factores del crecimiento estimulan la liberación de elementos de la matriz extracelular responsables de la fibrosis. Finalmente, y como se ha indicado en el apartado anterior, el endotelio hipercoagulable facilita el desarrollo de trombos.
CONSECUENCIAS GENERALES DE LA ATEROSCLEMSIS
La aparición de placas fibrosas y, sobre todo, las complicaciones de la misma (trombosis o hemorragia) llevan a la estenosis u obstrucción y, por lo tanto, a la isquemia del territorio irrigado por esa arteria. Las consecuencias serán diferentes dependiendo del territorio arterial afectado.
