RESÚMENES DE PONENCIAS

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RESÚMENES

DE PONENCIAS

Tenerife Sur

20 al 23 de junio de 2003

IX

Congreso

SEOM

Congreso

SEOM

IX

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RESÚMENES

DE PONENCIAS

Congreso

SEOM

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I

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DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA Y ORIGEN DESCONOCIDO

Dr. Ferrán Losa Gaspá

Unidad de Oncología Médica Hospital de la Creu Roja. Barcelona

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO

José Ignacio Mayordomo Cámara

Servicio de Oncología Médica

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN TODAVÍA ABIERTA

Javier Cassinello Espinosa

Hospital General Universitario de Guadalajara. Guadalajara

MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE

Alfredo Moyano Jato

Servicio de Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal. Madrid

MECANISMOS GENERALES DE INTERACCIÓN ENTRE LA RADIOTERAPIA Y LA QUIMIOTERAPIA

Manuel de las Heras González

Servicio de Oncología Radioterápica Hospital Virgen de la Arrixaca. Murcia

QUIMIORADIOTERAPIA EN CÁNCER DE CÉRVIX

Dionisio González González

Departamento de Radioterapia Academia Medical Centre. Ámsterdam

QUIMIORADIOTERAPIA CONCOMITANTE EN CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Ricard Mesia Nin

Institut Català d’Oncologia-Duran i Reynals. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona

QUIMIORADIOTERAPIA SIMULTÁNEA EN LOS TUMORES DIGESTIVOS

Javier Sastre Valera

Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid

CHEMOTERAPY IN HIGH-GRADE GLIOMA

René Olivier Mirimanoff

Department of Radiation Oncology

Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Lausanne, Switzerland

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FACTORES PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN DE RESPUESTA EN CÁNCER DE OVARIO

Antonio González Martín

Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid

ACTUALIZACION E INTEGRACIÓN DE LAS DIFERENTES MODALIDADES TERAPÉUTICAS EN EL CÁNCER DE OVARIO

Ángeles Arcusa Lanza

Servivicio de Oncología Médica

Consorcio Sanitario de Terrassa. Barcelona

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS DE RESPUESTA DE UTILIDAD CLÍNICA

Pilar García Alfonso

Hospital General Gregorio Marañón. Madrid

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL CÁNCER DE COLON

Alfredo Carrato Mena

Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario de Elche. Elche

QUIMIOTERAPIA DEL CÁNCER DE COLON METASTÁSICO

Albert Abad Esteve

Hospital Germans Trias i Pujol. Barcelona

SITUACIÓN ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE RECTO

Pedro Sánchez Rovira • R. Dueñas García • E. Martínez Ortega

Servicio de Oncología Médica Hospital Ciudad de Jaén. Jaén

NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE COLON Y RECTO

Jaime Feliu Batlle

Servicio de Oncología Médica Hospital La Paz. Madrid

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

José Baselga Torres

Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma. Barcelona

SÍNDROME DE AGOTAMIENTO PROFESIONAL (BURNOUT) EN ONCOLOGÍA

Joan Carrulla Torrent

Unidad de Soporte y Cuidados Paliativos. Coordinación de Oncología Hospital “Vall d’Hebrón”. Barcelona

EXPERIENCIA SOBRE LA PRESENCIA DEL SÍNDROME DE BURN-OUT EN ONCÓLOGOS DE PAÍSES DEL SUR DE EUROPA

Francisco L. Gil Moncayo

Unidad de Psico-Oncología

Hospital Duran i Reynals. Institut Català d´Oncología. Barcelona

ESTUDIO EXPERIMENTAL DE LA INCIDENCIA DE BURN-OUT EN PROFESIONALES QUE TRABAJAN CON PACIENTES ONCOLÓGICOS EN CATALUÑA

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ADYUVANCIA HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA

Antonio Llombart Cussac

Instituto Valenciano de Oncología. Valencia

QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE DEL CÁNCER DE MAMA

Miguel Martín Jiménez

Hospital Clínico Universitario San Carlos. Madrid

TERAPIA NEOADYUVANTE

Ignacio Tusquets Trías de Bes

Servicio de Oncología Médica Hospital del Mar. Barcelona

TRATAMIENTO HORMONAL DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Ana Lluch Hernández

Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario de Valencia. Valencia

TRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO DEL CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO

Emilio Alba Conejo

Servicio de Oncología Médica Hospital Virgen de la Victoria. Málaga

NEW DRUGS AND NEW APPROACHES IN METASTATIC BLADDER CANCER

Joaquim Bellmunt Molins

Hospital General Universitari Vall d’ Hebron. Barcelona

TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA ADYUVANTE Y NEOADYUVANTE EN EL CÁNCER DE VEJIGA

Luis Paz-Ares Rodríguez

Hospital Universitario Doce de Octubre. Madrid

SEGUIMIENTO EN ONCOLOGIA ¿SÍ O NO?

Enrique Murillo Capitán

Jefe de Servicio de Oncología Médica Hospital V. Macarena. Sevilla

SEGUIMIENTO DEL PACIENTE ONCOLÓGICO. LA CONTROVERSIA ESTÁ SERVIDA

José Aguiar Morales

Hospital de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

SEGUIMIENTO DEL PACIENTE: UTILIDAD ACTUAL

Juan Antonio Virizuela

Servicio de Oncología Médica Hospital de Jerez. Jerez

ESTADIOS PRECOCES (I Y II). PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA

Dolores Isla Casado

Hospital Clínico “Lozano Blesa”. Zaragoza

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ESTADIO III: OPTIMIZACIÓN DEL MANEJO MULTIDISCIPLINARIO

Enriqueta Felip Font

Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

ENFERMEDAD AVANZADA: REVISIÓN CRÍTICA DEL TRATAMIENTO ACTUAL DE PRIMERA LÍNEA

Pilar Lianes Barragán

Unidad de Oncología y Cuidados Paliativos Hospital de Mataró. Barcelona

ACTUALIZACIÓN SOBRE LA CALIDAD DE VIDA EN EL PACIENTE CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO

Richard J. Gralla

Servicio de Oncología Médica Universidad de Columbia. Nueva York

ANEMIA EN CÁNCER. ¿ES SÓLO UN PROBLEMA DE CALIDAD DE VIDA?

José Andrés Moreno Nogueira

Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla

EL SÍNDROME DE ANOREXIA-CAQUEXIA

Vicente Alberola Candel

Servicio de Oncología Médica Hospital Arnau de Vilanova. Valencia

NUEVOS FACTORES DE CRECIMIENTO O NUEVAS FORMULACIONES DE LOS MISMOS

Agustí Barnadas i Molins

Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Institut Català d’Oncología. Badalona

RELACIÓN COSTE-EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR IRRUPTIVO

Amalio Ordóñez Gallego

Servicio de Oncología Médica Hospital U. “La Paz”. Madrid

INDICACIONES Y COMPLICACIONES DEL ACCESO VASCULAR PROLONGADO EN EL PACIENTE NEOPLÁSICO

Manuel Morales González

Hospital Ntra. Sra. de la Candelaria. Santa Cruz de Tenerife

TOXICIDAD DE LAS NUEVAS DROGAS EN ONCOLOGÍA: CÓMO EVITAR TOXICIDADES GRAVES

Ángel Jiménez Lacave • Noemí Villanueva Palicio • Beatriz Mareque Rivas

Servicio de Oncología Médica Hospital Central de Asturias. Asturias

PRESENTACIÓN DE LOS DATOS EPIDEMIOLÓGICOS DEL CÁNCER

Joán L. Borrás Balada

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EPIDEMIOLOGÍA MOLECULAR DE VPH Y CÁNCER DE CÉRVIX

Nubia Muñoz

Científica Emérita de la International Agency for Research on Cancer (IARC). Lyon, Francia

TRATAMIENTO DE LOS SARCOMAS DE PARTES BLANDAS

Antonio López Pousa

Servicio de Oncología Médica Hospital de Sant Pau. Barcelona

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA COMPLEMENTARIA EN SARCOMAS DE EXTREMIDADES

Javier Martín Broto

Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca

NUEVOS MODELOS DE GESTIÓN EN ONCOLOGÍA: INSTITUTOS Y UNIDADES DE GESTIÓN

Eduardo Díaz-Rubio García

Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico San Carlos. Madrid

ORGANIZACIÓN ASISTENCIAL DE LA ONCOLOGÍA EN LOS HOSPITALES MONOGRÁFICOS Y HOSPITALES GENERALES: EL MODELO DEL

INSTITUT CATALÀ D’ONCOLOGIA

José Ramón Germá Lluch

Director del Servicio de Oncología Médica. Director de Desarrollo y Proyectos del ICO Corporativo

Hospital Durán i Reynals. Barcelona

PARÁMETROS DE MEDIDA EN LA ASISTENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA

Carlos Camps Herrero

Unidad de Oncología Médica del Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Valencia

DOCENCIA EN ONCOLOGÍA MÉDICA

Juan Jesús Cruz Hernández

Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca

ESTADO DE LA INVESTIGACIÓN EN ONCOLOGÍA

José Baselga Torres

Servicio de Oncología Médica Hospital Vall d’Hebron. Barcelona

CONSEJO GENÉTICO Y CÁNCER

Shirley Hodgson

Professor of Cancer Genetic

St George’s Hospital Medical School Genetic Counselling and Cancer. Longres, Inglaterra

CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: IDENTIFICACIÓN Y DIAGNÓSTICO

Orlando Díez Gibert

Servicio de Genética

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

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SCREENING Y MANEJO DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO

Jesús García-Foncillas López

Laboratorio de Biotecnología y Farmacogenómica

Clínica Universitaria. Facultad de Medicina. U. de Navarra. Pamplona

DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO

Trinidad Caldés Llopis

Jefe del Laboratorio de Oncología Molecular Hospital Clínico San Carlos. Madrid

CÁNCER COLORECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP)

Gemma Llort Pursals

Unidad de Consejo Genético. Servicio de Prevención y Control del Cáncer Instituto Catalán de Oncología. Hospital Durán i Reynals. Barcelona

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA

José Manuel López Vega

Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla”. Santander

TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE POSITRONES EN ONCOLOGÍA (PET): PUNTO DE VISTA DEL ONCÓLOGO

Manuel Constenla Figueiras

Complejo Hospitalario Provincial de Pontevedra. Pontevedra

LINFOMA DE HODGKIN

Antonio Rueda Domínguez

Servicio de Oncología Médica Hospital Clínico Universitario. Málaga

LINFOMAS B

Francisco Lobo Samper

Fundación Jiménez Díaz. Clínica de la Concepción. Madrid

LINFOMAS T PERIFÉRICOS

Marta LLanos Muñoz

Hospital Universitario de Canarias. Sta. Cruz de Tenerife

LINFOMAS DE PRESENTACIÓN EXTRAGANGLIONAR

José Gómez Codina

Servicio de Oncología Médica Hospital Universitario La Fe. Valencia

ESTADO ACTUAL DEL TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE

Eduardo Flores Sañudo

Unidad de Onco-Hematología. Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

CUIDADOS PALIATIVOS EN ONCOLOGÍA. CRITERIOS DE CALIDAD

José Lizón Giner

Hospital Universitario Sant Joan D’Alicant. Alicante

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RESÚMENES

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El cáncer metastásico de origen desconocido (CMOD) se define como un grupo heterogéneo de tumores, que se presentan inicialmente con metástasis, y para los cuales un estudio básico no es capaz de identificar la localización original de la neoplasia(1-3)_.

Esta entidad, dependiendo de la definición utilizada y la exhaustividad de los procedimientos diagnósticos, puede representar entre un 2 y un 9% de todos los pacientes con cáncer, y supone en números absolutos el 8º diagnóstico en cuanto a incidencia(3-6)_.

En los últimos años, varios consensos y guías clínicas internacionales, han tratado de definir con mayor cla-ridad cual debe ser el estudio diagnóstico básico antes de considerar un paciente como tal. El National Cancer

Institute de Norteamérica, la National Comprehensive Cancer Network y la European Society Medical Oncology

han publicado las recomendaciones mínimas sobre esta materia y recuerdan que cualquier paciente que debu-ta con un cáncer de presendebu-tación medebu-tastásica debe pasar por una evaluación inicial antes de ser considera-do como un CMOD(3,7,8)_.

El estudio básico que plantean establece como requisito indispensable la evaluación histológica de las metás-tasis, que permite por un lado una aproximación diagnóstica hacia ciertos tumores concretos como linfomas, melanomas, sarcomas, tiroides o tumores germinales, y por otro, la agrupación del resto de pacientes en cua-tro grandes categorías histopatológicas que serán el punto de partida para el desarrollo diagnóstico poste-rior. Estas cuatro grandes categorías son el adenocarcinoma bien y moderadamente diferenciado, el carcino-ma indiferenciado y el adenocarcinocarcino-ma carcino-mal diferenciado, el carcinocarcino-ma escamoso, y el carcinocarcino-ma de célula pequeña y neuroendocrino(3,7)_.

Junto al estudio diagnóstico anatomopatológico, es necesaria también la realización de un conjunto de exploraciones consideradas básicas. Estas exploraciones son la exploración física completa, la analítica de sangre y orina convencionales, un test de sangre oculta en heces y una radiografía de tórax, además de la determinación sérica de la AFP y la BHCG en los varones para descartar tumores de células germinales extra-gonadales potencialmente curables, y el PSA en todos los pacientes mayores de 40 años.

La realización de una TAC abdómino-pélvica, y una mamografía en mujeres, son igualmente necesarias en esta fase. Estas exploraciones pueden ayudar a identificar algunos tumores primarios como el cáncer de ovario o el de mama, candidatos a un tratamiento específico y claramente beneficioso incluso en un estadio avanza-do de la enfermedad.

Existen por último, algunas formas de presentación ligadas a determinados tipos histológicos cuyo tumor pri-mario subyacente dispone de tratamiento específico. Así, por ejemplo, las mujeres que debutan con una asci-tis maligna o una carcinomatosis peritoneal, la determinación sérica del CA125 puede contribuir al diagnós-tico de un adenocarcinoma de ovario, o en el caso de las adenopatías laterocervicales altas o medias con cito-logía de carcinoma escamoso, la posibilidad de tratarse de una neoplasia del área otorrinolaringológica resul-ta muy elevada, y por resul-tanto debe realizarse una panendoscopia y una TAC cérvico-torácica.

DIAGNÓSTICO EN EL CÁNCER DE PRESENTACIÓN METASTÁSICA

Y ORIGEN DESCONOCIDO

Dr. Ferrán Losa Gaspá

Unidad de Oncología Médica Hospital de la Creu Roja. Barcelona

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Congreso

SEOM

IX

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En definitiva, el criterio para definir qué exploraciones son recomendables en primer lugar, y por tanto liga-das a la propia definición de CMOD, debe ser cuando se considera que con ellas se han descartado todos aque-llos tumores primarios con posibilidades de un tratamiento específico y eficaz. En este sentido, la exhausti-vidad y el número de exploraciones podrán ir cambiando en función de los avances en materia de diagnósti-co y tratamiento.

A partir de aquí, y una vez identificado el paciente como afecto de un CMOD, no parece apropiado seguir rea-lizando baterías amplias de exploraciones complementarias con el objeto de conseguir por todos los medios la identificación del tumor primario. Las mayores series en las que se realizaron estudios diagnósticos exhaus-tivos demuestran que únicamente en un 8-15% de los casos será posible alcanzar el diagnóstico, y solamen-te en un número muy reducido de paciensolamen-tes existirá un tratamiento específico con un impacto significativo en la supervivencia(2-4,9-11)_{. En conjunto estamos ante un cáncer metastásico, cuyo pronóstico es}

generalmen-te malo, con una mediana de supervivencia de 3-4 meses, y una supervivencia al año y a los 5 años del 20% y 5% respectivamente(4,12,13)_.

Los esfuerzos actuales se centran en la identificación de subgrupos de pacientes cuya localización metastá-sica, tipo histológico o parámetros pronósticos se relacionan con aceptables niveles de respuesta y supervi-vencia cuando son identificados y tratados adecuadamente y por otro, en la aplicación de los nuevos cono-cimientos sobre biología molecular e inmunohistoquímica que facilitarán una orientación cada vez más diri-gida hacia la estirpe celular del tumor primario oculto que se trate(5,12,14-21)_.

Reconocer algunas situaciones, en las que la combinación de factores clínicos, histológicos o moleculares pue-dan orientar de forma directa hacia un posible tumor primario tratable, resulta de enorme interés. La afecta-ción ganglionar laterocervical por carcinoma escamoso especialmente en fumadores(22,23)_{, la afectación}

gan-glionar axilar por adenocarcinoma en mujeres(16,24,25)_{o la carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma también}

en mujeres(15,26,27)_{responden a esta situación. En estos casos, aunque el origen no sea identificado, el}

plantea-miento terapéutico será superponible al establecido para el cáncer de cabeza y cuello, de mama o de ovario respectivamente. Asimismo, existen determinados diagnósticos anatomopatológicos como el carcinoma o ade-nocarcinoma indiferenciado, especialmente en pacientes jóvenes con afectación fundamentalmente de la línea media y ciertos tipos histológicos como el carcinoma de célula pequeña o el tumor neuroectodérmico, que merecen una consideración aparte por su elevada sensibilidad a los tratamientos con quimioterapia(3,12,18,28-32)_.

Con respecto a la aplicación de las técnicas inmunohistoquímocas en el diagnóstico anatomopatológico de cualquier neoplasia, supone una práctica cada vez más extendida. Actualmente representa un campo de estu-dio fundamental, sobre todo tras el descubrimiento de diferentes tipos de citoqueratinas y a su vez su rela-ción con ciertos tumores primarios. Los estudios más avanzados se basan en la relarela-ción entre las citoquera-tinas 7 y 20, con o sin vimentina, y las neoplasias de pulmón no célula pequeña, ovario y colon(33-38)_{. Estudios}

similares incluyen las citoqueratinas 7 y 20, CEA, CA199 y AFP para estudiar el hepatocarcinoma, colangio-carcinoma o las metástasis hepáticas de cáncer de colon, o para este mismo diagnóstico diferencial pero uti-lizando la AFP, citoqueratinas (AE1/AE3 y CAM 5.2), Leu M1, HMGP-2, B72.3, Ber EPA, BCA-225 y CEA(39,40)_.

Destaca también la determinación del PSA en los pacientes varones para confirmar el diagnóstico de un tumor primario de próstata, o los estudios con anticuerpos contra la proteína del receptor estrogénico, para distin-guir un tumor primario de mama, de un cáncer de pulmón no célula pequeña, un carcinoide bronquial o cual-quier tumor de diferenciación mulleriana. Todos ellos pueden expresar positividad para este receptor, y por tanto la utilización conjunta de otros marcadores como el CEA, S-100 o el GCDFP-15, pueden ayudar al diag-nóstico(41-44)_.

Durante los últimos años han surgido algunos intentos de confeccionar paneles de anticuerpos que faciliten una primera orientación ante un paciente con CMOD. DeYoung publicó los resultados de un estudio

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interesan-subyacente(45)_{. El algoritmo propuesto obtenía una tasa de fiabilidad en la detección del tumor primario del}

67%, confirmándose estos mismos resultados con otras baterías similares de marcadores inmunohistoquímicos como las realizadas por Brown y Gamble algunos años antes(46,47)_{. El propio Netto, ponente de la sesión}

educa-cional sobre CMOD del último congreso de la American Society Clinical Oncology, al tratar sobre este tema reco-mendaba, al igual que estos otros autores, un estudio inmunohistoquímico progresivo en función de los resul-tados obtenidos con los marcadores precedentes(48)_{. Todos ellos recomiendan como punto de partida una}

inmu-notinción con una mezcla de anticuerpos monoclonales contra diversas citoqueratinas, que incluyen AE1/AE3, CAM 5.2, MAK-6, Ker-20 y CK20, y como consecuencia de la elevada sensibilidad demostrada por la mayoría de tumores primarios, dirigir el resto de marcadores inmunohistoquímicos a partir de aquí.

Por último, aunque todavía son pocos, disponemos actualmente de algunos marcadores inmunohistoquímicos realmente específicos y claramente relacionados con un tumor primario tratable como el PSA, TGB, PLAP, y los RE ó RP(33,46)_{, y con el tiempo se irán incorporando nuevos agentes como el CD30 para tumores}

germina-les, el CD117 ó c-kit en el GIST o la TTF-1 en el carcinoma de tiroides(49-52)_.

Finalmente, con la aplicación de los nuevos conocimientos sobre genética y biología molecular, y especial-mente con el desarrollo de los micro-arrays, podemos estar a las puertas de una nueva revolución en materia de diagnóstico, y especialmente en aquellos tumores de diagnóstico difícil como es precisamente el CMOD.

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13

Congreso

SEOM

IX

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Congreso

SEOM

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El tratamiento del cáncer de origen desconocido, como corresponde a una entidad heterogénea con pronós-tico generalmente desfavorable, debe ser individualizado. En un importante grupo de pacientes, el estudio diagnóstico bien enfocado nos habrá proporcionado datos para guiar el tratamiento. En otros muchos, no encuadrables en un grupo específico, habremos de seleccionar una estrategia de tratamiento empírico. Los trabajos de Greco y Hainsworth definieron claramente unos grupos específicos dentro de los pacientes con cáncer de origen desconocido que se benefician de estrategias terapéuticas definidas. A pesar de que se ha señalado posteriormente que la frecuencia de esas entidades puede no ser tan alta como se indicó origi-nalmente, quizá por haberse enviado a centros de referencia a pacientes seleccionados, el hecho es que estos grupos existen en la práctica clínica.

De entre los pacientes con adenocarcinoma de origen desconocido, y aceptando de entrada que en los varo-nes con adenocarcinoma diseminado y PSA significativamente elevado (valores superiores a 40) está indica-do el tratamiento hormonal de cáncer de próstata, existen otros indica-dos grupos especiales. Las mujeres con ade-nopatías axilares y todas aquellas en cuyo tejido tumoral se puedan detectar receptores estrogénicos por inmunohistoquímica, deben ser tratadas como carcinomas de mama ocultos, tanto si el tumor está limitado a la axila, en cuyo caso estará indicada una estrategia de tratamiento locoregional y adyuvante sistémico similar a la del carcinoma de mama con afectación axilar como si existen metástasis a distancia, en cuyo caso los tratamientos paliativos hormonales y/o citotóxicos del cáncer de mama diseminado son muy activos. Por último, las mujeres con carcinomatosis peritoneal por adenocarcinoma pueden ser tratadas con las pautas de quimioterapia indicadas en cáncer de ovario (generalmente, paclitaxel en combinación con un derivado del platino), y puede tenerse en cuenta la posibilidad de combinar dicho tratamiento con citoreducción quirúr-gica. La elevación del marcador CA12.5 en suero ayuda a tomar esa decisión. Es importante conocer el con-cepto de carcinoma seroso peritoneal primario para no excluir de este tratamiento, bastante activo, a una mujer porque no se haya evidenciado un aumento de volumen de los ovarios en una prueba de imagen. Entre los pacientes con carcinoma pobremente diferenciado (o adenocarcinoma pobremente diferenciado), aquellos con sospecha clínica de tumor germinal extragonadal se benefician de las pautas de quimioterapia basadas en platino indicadas en el cáncer de testículo. En el caso de tumores con rasgos neuroendocrinos, la respuesta a las pautas de quimioterapia indicadas en carcinoma pulmonar microcítico es buena en un impor-tante porcentaje de casos. Incluso en casos de carcinoma pobremente diferenciado sin rasgos de tumor ger-minal ni neuroendocrino, se aconseja iniciar un régimen de quimioterapia, por tratarse de tumores claramente quimiosensibles.

En los pacientes con carcinoma escamoso, aquellos en que la enfermedad está confinada a ganglios cervicales, aun si un estudio exhaustivo no localiza el tumor primario, deben ser tratados con terapia locoregional agresi-va (agresi-vaciamiento ganglionar seguido de radioterapia amplia sobre cadenas ganglionares y región otorrinolarin-gológica), en ocasiones complementada con quimioterapia. Un grupo infrecuente lo constituyen los pacientes con carcinoma escamoso limitado a ganglios inguinales. Si no se ha podido localizar el primario, se recomien-da una estrategia similar a la descrita para ganglios cervicales, con frecuentes supervivencias a largo plazo.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA EN CÁNCER DE ORIGEN DESCONOCIDO

José Ignacio Mayordomo Cámara

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El mayor dilema terapéutico se plantea en pacientes con adenocarcinoma o carcinoma escamoso no encua-drables en ninguno de los grupos anteriores. Generalmente se acepta que la elección entre tratamiento acti-vo con quimioterapia y tratamiento exclusivamente de soporte depende de la esperanza de vida. Múltiples estudios han analizado los factores pronósticos para la supervivencia en estos pacientes. Algunos de los que sistemáticamente han mostrado valor pronóstico en análisis multivariante son el estado general, la presen-cia de metástasis hepáticas y la concentración de LDH en suero. En un reciente estudio del Grupo Francés de Tumores de Origen Desconocido, el estado general (Estado Funcional 0-1 versus 2-4) y los niveles de LDH en suero (normales versus elevados) permiten diferenciar grupos con esperanza de vida mediana muy diferente: 4 meses para pacientes con mal estado general y LDH elevada versus 12 meses para aquellos con buen esta-do general y LDH no elevada. Parece razonable ofrecer preferentemente quimioterapia al primer grupo y favo-recer en general que los pacientes con mal estado general y LDH en suero elevado reciban tratamiento sin-tomático.

Una vez tomada la decisión de indicar tratamiento paliativo, existen múltiples regímenes de quimioterapia activos. Por su amplio espectro de actividad antitumoral se han recomendado primero regímenes que com-binan un derivado del platino con etopósido y posteriormente combinaciones de derivado del platino con paclitaxel. Un reciente estudio español ensaya una combinación con fármacos mejor tolerados (oxaliplatino + raltitrexed).

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I. INTRODUCCIÓN

La incidencia de melanoma maligno ha aumentado notablemente a escala mundial en los últimos 30 años. El melanoma maligno es una enfermedad potencialmente fatal y descansa su buena evolución en un diag-nóstico precoz y en una adecuada cirugía. La excisión quirúrgica del tumor primario es suficiente para con-seguir la curación del 90% de los pacientes portadores de un tumor localizado y con poco espesor (estadio I); sin embargo las tasas de supervivencia descienden conforme aumenta el nivel Breslow y, sobre todo, cuan-do están afectacuan-dos los ganglios linfáticos locorregionales de drenaje. En estas situaciones el riesgo de recu-rrencia es alto, por lo que se necesita un tratamiento adyuvante a la cirugía que intente erradicar o prevenir el crecimiento de la enfermedad micrometastática.

En el tratamiento adyuvante los resultados más interesantes se han obtenido con interferon alfa (INF) tanto en estadios II como en los estadios III. Existe consenso general en que el beneficio del tratamiento adyu-vante con interferon es mayor en la supervivencia libre de recurrencia que en la supervivencia global, donde los resultados de los ensayos clínicos tienen, como luego veremos, una interpretación polémica.

II. TRATAMIENTO ADYUVANTE EN EL MELANOMA: EL DEBATE DEL INTERFERON

El tratamiento complementario a la cirugía del melanoma maligno continúa siendo una cuestión controverti-da. La polémica se centra, fundamentalmente, en la propia interpretación de los diferentes estudios clínicos realizados con INF en el tratamiento adyuvante. La base de esta acalorada controversia hay que buscarla en la esperanza inicial generada por los resultados positivos que se obtuvieron con INF en algunos estudios en relación a la supervivencia global y la posible frustración e impotencia posteriores que sintieron muchos oncólogos al fracasar, al menos parcialmente, el intento de encontrar un tratamiento eficaz y bien tolerado que consiguiera inequívocamente dicho beneficio.

Por otra parte, la heterogeneidad y los resultados tan variables de los sucesivos estudios con INF en adyu-vancia, no han hecho sino aumentar la confusión respecto a cuál sea la mejor actitud terapéutica tras la extir-pación del tumor primario.

IIa. Resultados de los estudios por estadios de la American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Tablas 1-3)

A) Estadio II de la AJCC (incluye Breslow 1.01-2.0 mm con ulceración, Breslow 2.01-4 mm sin ulceración

(IIA); Breslow 2.01-4 mm con ulceración, Breslow > 4 mm sin ulceración (IIB); Breslow > 4 mm con ulce-ración (IIC).

Estudios con altas dosis. El estudio ECOG 1684 (Kirkwood1_{et al) con altas dosis de INF para}

mela-noma estadio II –31 pacientes únicamente de los 280 incluidos en el ensayo– no mostró un benefi-cio en la supervivencia global (SG) en este estadio, aunque sí en la supervivencia libre de enferme-dad (SLE). Los estudios E 1690 (Kirkwood2_{et al) y el North Cooperative Cancer Treatment Group-NCTTG}

(Creagan3_{et al) con altas dosis no mostraron, sin embargo, impacto sobre la SLE, además de no}

hacer-lo sobre la SG.

TRATAMIENTO ADYUVANTE DEL MELANOMA: UNA CUESTIÓN

TODAVÍA ABIERTA

Javier Cassinello Espinosa

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Estudios con bajas dosis. Los estudios francés (Grob4_{et al) y austríaco (Pehamberger}5_{et al) con dosis}

bajas de INF tampoco mostraron beneficio en la SG, pero sí fueron beneficiosos en la SLE en comparación con el brazo control de observación.

Parece por tanto demostrarse un beneficio en estadios II en cuanto al intervalo libre de enfermedad, pero no en cuanto a la SG. La mejor tolerancia de las dosis bajas las hace de elección en este contexto para dicho objetivo. De hecho en Europa se ha aprobado el régimen de dosis bajas –3 MU sc tres veces a la semana durante 18 meses– para estadios II, régimen no aprobado en EEUU.

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Tabla 1: Resultados maduros de los estudios fase III en melanoma de alto riesgo (Estadios IIB-III) con INF frente a observación.

ENSAYO N SLE SG Altas dosis NCCTG 102 NS NS E 1684 280 .005 0.46* E 1684 280 <.05 NS** E 1690 426 .054 .995 Bajas dosis E 1690 216 NS NS WHO-16 426 NS NS

Muy bajas dosis

EORTC 830 NS NS

* a 6 años ** a 10 años.

Tabla 2: Resultados maduros de los estudios fase III en melanoma de riesgo intermedio (Estadios II) con INF frente a observación.

ENSAYO N SLE SG Altas dosis NCCTG 160 NS NS Bajas dosis Grupo francés 499 .038 NS* Grupo austríaco 311 <.02 NS * a 8 años.

ESTADIO (AJCC) TRATAMIENTO EFECTO INFORMADO NIVEL DE

EVIDENCIA/REF

Tiempo libre Supervivencia de recurrencia global

Metástasis linfáticas regionales

clínicamente detectables (III N1 b-3) Interferon-alfa Sí No determinado Ib / 1

Metástasis linfáticas regionales Interferon-alfa

clínicamente no detectables (III N1 a-2) (altas dosis) Sí No Ib / 1

No metástasis linfáticas Interferon alfa Sí No Ib / 4, 5

(bajas dosis)

Tabla 3: Resumen del beneficio con INF en el tratamiento adyuvante del melanoma.

Ib = Evidencia obtenida en al menos un estudio randomizado.

B) Estadios III de la AJCC. (incluye metástasis in transit, metástasis linfáticas regionales subclínicas y

metástasis linfáticas regionales clínicamente evidentes).

Estudios con dosis altas. El estudio del NCTTG no encontró impacto ni en la SG ni en la SLE. El estudio

E 1684 mostró un impacto inicial significativo en la SLE y en la SG en estos estadios de alto riesgo; sin embargo en el estudio E1690, con un esquema similar, esta mejoría en la SG no fue confirmada, aunque sí en la SLE. Incluso el beneficio del E 1684 sobre la supervivencia se ha perdido a largo plazo6_.

(21)

Cabe subrayar que en el estudio E 1684, el subgrupo en el que se demostró un aumento inicial de la super-vivencia global fue el grupo con metástasis linfáticas clínicamente evidentes (107 pacientes se beneficia-ron de los 215 de este grupo): con una mediana de seguimiento de 7 años, la supervivencia a 5 años en el grupo tratado fue del 37% frente al 26% en el grupo de observación. Lamentablemente no se realizó un análisis de supervivencia en relación al número de ganglios afectados que, como es sabido, constituye un factor pronóstico independiente para la supervivencia en melanoma. A su vez, en el grupo con metástasis linfáticas subclínicas el tratamiento no produjo diferencias estadísticas en la supervivencia.

Estos resultados negativos sobre la SG del E 1690 y los beneficios solo transitorios del E 1684, deben hacernos ver con prudencia los resultados del E 1694 , que compara las altas dosis con la vacunación con gangliósidos GM-2 y parece conseguir un impacto sobre la SLE y la SG.

Los datos confusos sobre la SG, la toxicidad asociada y el elevado coste del tratamiento explican que el régimen terapéutico con altas dosis haya producido escaso entusiasmo en muchos oncólogos, sobre todo en Europa.

Estudios con dosis bajas e intermedias. La rama de bajas dosis del E 1690 con INF 3 MU tres veces por

semana durante dos años, no tuvo impacto sobre la SLE ni sobre la SG, confirmando el resultado del estu-dio WHO-16 (Cascinelli8_{et al).}

El análisis interino del estudio de la EORTC (Eggermont9_{et al) con dosis intermedias en pacientes de alto}

riesgo (IIB- III) muestra que es el brazo de las dosis de 5 MU sc durante 2 años el que ha mostrado por ahora un mayor tiempo libre de metástasis (p=0.0145), objetivo que es un subrogado de la supervivencia global. Dada la frustrante experiencia con los estudios positivos previos en el tratamiento adyuvante del melanoma, se recomienda prudencia antes de dar estos resultados como definitivos. Si, finalmente, el mayor tiempo libre de metástasis se traslada en un impacto similar en la SG, el tratamiento con dosis

inter-ENSAYO DOSIS INF CONTROL N SEGUIM.

ALFA MEDIANO SLE S GLOBAL REFERENCIA

NCCTG 20 MU/m2_im

83-7052 3/sem x 3 m Observación 262 6.1 años (-) + solo en N+ (-) 3

20 MU/m2_iv _{6.9 años} _{(+) a los 6.9 años} _{(+) a los 6.9 años}

ECOG E 5d/sem x 4 sem;

Observación 287 (p=0.0023) (p=0.0237)

1684 10 MU/m2_sc _{12.6 años} _{(+) a los 12.6 años} _{(-) a los 12.6 años} 1

3d/sem x 48 sem (p=0.01) (p=0.09)

20 MU/m2_iv

Observación Intergroup 5d/sem x4 sem;

LDI (3 MU sc 642 6.2 años (+) (altas dosis) (-) 2

E1690 10 MU/m2_sc

3 x semana) p=0.054

3d/sem x 48 sem 20 MU/m2_iv

Intergroup 5d/sem x 4 sem; Vacuna

774 1.9 años (+) p=0.0025 (+) 7

E 1694 10 MU/m2_{sc gangliósidos}

3d/sem x 48 sem 20 MU/m2_iv

ECOG10 _{5d/sem x 4 sem; Vacuna}

107 2.0 años (+) p=0.016; (-) 10

2696 10 MU/m2_{sc gangliósidos} _p=0.03

3d/sem x 48 sem

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medias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa para estos estadios, dada la escasa toxicidad que induce (grados 3-4 en el 10% de los pacientes).

Repasemos brevemente los estudios más importantes:

(I) ESTUDIOS CON DOSIS ALTAS DE INF

1. Estudio E 1684 con dosis altas de INF alfa: el mayor seguimiento no confirma los resultados iniciales posi-tivos sobre la SG

Los resultados iniciales del estudio ECOG E 1684 fueron los que suscitaron la esperanza sobre el aumento de la supervivencia global en el tratamiento adyuvante del melanoma. Este estudio utilizó altas dosis de INF en el melanoma resecado de alto riesgo e incluyó, predominantemente, a pacientes con estadios III (89%). Se incluyeron 287 pacientes estadios IIB o III (> 4 mm, cualquier N; cualquier T, pN1; recurrencia linfática regional). La mayor parte de los pacientes presentaban metástasis linfáticas clínicamente evidentes (n=215), que es el subgrupo que más se beneficia del tratamiento. Se randomizaron los pacientes a recibir INF-alfa a altas dosis o a observación. En este estudio se obtuvo, a los 6.9 años de seguimiento, unas cifras de SLE y de SG superiores al grupo de observación: 1.72 años frente a 0.98 años (p=0.0023) y 3.82 años frente a 2.78 años (p=0.0237), respectivamente. Estos hallazgos iniciales de aumento de la SG en este ensa-yo llevó a la FDA a aprobar el tratamiento con altas dosis de INF-alfa como tratamiento adyuvante en el melanoma de alto riesgo.

Los resultados positivos se mantuvieron en el seguimiento de los 12.6 años respecto a la SLE pero se han perdido en relación a la SG (p= 0.09).

Es estudio ECOG E 1684 ha sido interpretado de forma distinta a ambos lados del atlántico: en EEUU, como se ha dicho, ha servido para que el INF alfa a altas dosis sea aceptado como el tratamiento estándar mien-tras que, para muchos oncólogos europeos, analizando los mismos datos, no parecía recomendable el uso ruti-nario de INF fuera de un ensayo clínico.

2. Estudio E 1690: no se reproducen los resultados del estudio E 1684

En este estudio 642 pacientes fueron randomizados tras excisión local amplia (no era imprescindible realizar disección linfática, uno de los problemas de este estudio, a diferencia del E 1684) a recibir a) el mismo régi-men de dosis altas de INF-alfa; b) 2 años de INF a bajas dosis 3MU sc 3 veces por semana; o c) observación. Con un seguimiento mediano de 52 meses, se obtuvo una ventaja en la SLE a 5 años de las altas dosis fren-te a observación (44% frenfren-te a 35%, p=0.054), ventaja no demostrada para las bajas dosis. Sin embargo no se demostró ventaja alguna en la SG ni con dosis altas (52%), ni con dosis bajas (53%) sobre la observación (55%). A los 74 meses, hubo 103 muertes en el brazo de las altas dosis y 103 en el brazo de observación. Se han barajado varias explicaciones a esta no reproducción de los resultados del ensayo anterior E 1684: 1) los pacientes recidivados en el grupo de observación recibían INF como tratamiento de rescate: se trataría, por tanto, de una suerte de tratamiento secuencial; 2) la mejor cirugía y el más correcto estadiaje de los pacientes podría conseguir una mejor supervivencia en el grupo de observación en el estudio 1690 que en el 1684, lo que explicaría la ausencia de diferencias; 3) el estudio 1684 exigía linfadenectomía previa para demostrar su positividad o negatividad, mientras que en el estudio E 1690 se admitían pacientes T4 cN0, lo que restaba especifidad y concreción a los resultados (si los verdaderos N0 eran mayoritarios era lógico no esperar beneficio en este subgrupo, tal y como evidenció el E 1684).

3. Estudio E 1694: cerrado por superioridad del INF frente a la vacuna

En este estudio se compararon las dosis altas de INF frente a una vacuna de gangliósidos experimetal GMK, en estadios IIB/III de melanoma resecado. Fueron elegibles 774 pacientes de los 880 incluidos. El ensayo fue cerrado tras un análisis interino al detectarse una superioridad de la rama del INF frente a la de la vacuna. Con un seguimiento de 16 meses, la SG en la rama del INF era de78% frente al 73% de la de la vacuna (p=

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0.009). La SLE a los dos años era del 62% frente al 49% (p= 0.0015), respectivamente. El máximo beneficio se obtuvo en pacientes con ganglios negativos (SLE: hazard ratio 2.07; SG hazard ratio 2.71).

4. Estudio ECOG 2696

En este estudio pequeño se compararon dos combinación de altas dosis de INF con vacunas de gangliósidos frente a la vacuna sola. Se incluyeron 107 pacientes con melanoma de alto riesgo resecado (estadios IIB, III o IV). Se demostró una ventaja en la SLE en el grupo de las altas dosis de INF frente a la rama de vacuna sola. No hubo beneficio en la SG.

Meta-análisis de los estudios con altas dosis con la observación como brazo control

El meta-análisis formal (Wheatley et al) que incluyó sólo los estudios que tenían la observación como brazo control y que excluía, por tanto, el estudio E 1694, no mostró efectos significativos sobre la SG del INF a altas dosis (reducción del 12% en el riesgo de mortalidad, 2p=0.1), aunque sí un efecto significativo sobre la SLE (reducción del 24% en el riesgo de recurrencia, 2p=0.0009). La revisión de Lens tampoco muestra evi-dencia de mejoría en la SG en estos estudios, si bien es muy difícil realizar un meta-análisis riguroso dada la heterogeneidad de los ensayos analizados.

Toxicidad del tratamiento con INF a altas dosis

Son frecuentes los efectos secundarios con el esquema de altas dosis de INF. En la fase de tratamiento intravenoso predominan los efectos pseudo-gripales con síndrome constitucional, fiebre, escalofríos, cefa-lea y mialgias. Esta toxicidad alcanzó un nivel G3-4 en un tercio de los pacientes, si bien cedía con rapi-dez con la reducción o con la suspensión del tratamiento. Se precisó reducción de dosis en el 33-58% de los pacientes durante la fase de inducción y del 38-59% durante la fase de mantenimiento en los estudios E1684, E1690 y E1694. Hay que subrayar que en los ensayos E1684 y E1690 la toxicidad fue calificada como severa por el 67.1 % y por 52.6%, respectivamente, durante una media de 7.3 meses. Sin embargo, en el ensayo E1694 más del 80% de los pacientes pudieron completar el tratamiento con las apropiadas modifi-caciones.

(II) ESTUDIOS CON DOSIS BAJAS E INTERMEDIAS DE INF

Las dosis bajas e intermedias han sido utilizadas también como tratamiento adyuvante en el melanoma. Algunos ensayos han demostrado un retraso en la recurrencia del melanoma sin impacto sobre la supervi-vencia (estudios francés y austríaco, ya citados).

1. Estudio francés

Se incluyeron 489 pacientes con melanoma resecado estadio II, que fueron randomizaron a observación o a recibir INF 3 MU sc tres veces por semana durante 18 meses.

El periodo libre de recaída fue superior en el grupo tratado que en el brazo de observación (p=0.038). A pesar de que los datos iniciales sugerían un impacto sobre la supervivencia global, la diferencia no fue significati-va a 8 años de seguimiento.

2. Estudio austríaco

Se incluyeron 311 pacientes a recibir INF 3 MU sc al día durante tres semanas y luego 3 veces por semana durante 49 semanas o sólo observación. El tiempo libre de recaída fue superior en el brazo del tratamiento que en el de observación (p<0.02). No se registraron diferencias significativas en la supervivencia.

Los efectos adversos con este régimen de dosis bajas fueron generalmente leves y la mayor parte de los pacientes pudieron finalizar el tratamiento.

3. Estudio de EORTC

(24)

durante 2 años y un tercer brazo de sólo observación. Estas dosis suponen, aproximadamente, la mitad de la dosis acumulada del esquema de Kirwood a dosis altas. Este análisis preliminar mostró una mejoría en el tiempo de supervivencia libre de metástasis para el brazo de 2 años de tratamiento (p=0.0145) con acep-table toxicidad (solo el 10% de los pacientes presentaron toxicidad G3-G4). De confirmarse estos datos, el tratamiento con dosis intermedias durante 2 años, podría ser un esquema aceptable en Europa por su buena tolerancia.

IIb. Recomendaciones prácticas. Información al paciente del beneficio real del tratamiento13

¿Qué se le debe decir a los pacientes con melanoma de alto riesgo (IIB-III) en relación al tratamiento adyuvante?

1. Que no existe ningún tratamiento con INF que prolongue inequívocamente la SG.

2. Que el tratamiento con INF parece prolongar la SLE en un 10% a 5 años con dosis altas e intermedias, pero no con dosis bajas.

3. Que este beneficio en la SLE es mayor en pacientes con alto que con bajo riesgo de recaída. De hecho, con la evidencia actual cabe sugerir el tratamiento con INF adyuvante en aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída, en especial aquellos con ganglios linfáticos clínicamente palpables al diagnóstico y con lesiones ulceradas y de alto grado.

4. Que no existe evidencia de beneficio en la SG con INF en aquellos pacientes con afectación linfática sub-clínica o sin nódulos linfáticos afectados.

5. Que los efectos tóxicos a corto y largo plazo pueden ser importantes y que, en todo caso, el tratamiento con altas dosis se va a prolongar un año, con los efectos secundarios que ello acarrea.

6. Que debe enfrentar en una balanza el beneficio del tratamiento en la SLE y la toxicidad que conlleva, que puede ser considerable y puede alterar la calidad de vida del paciente. Debe indicársele, por otra parte, que esta toxicidad es rápidamente reversible con la suspensión del INF.

7. Que lo mejor que puede hacer todo paciente es ser incluido en estudios de investigación.

Tras recibir toda esta información, será el paciente y sólo el quien decida recibir o no el tratamiento14_.

Progresos en el tratamiento adyuvante del melanoma con INF

Un mejor estadiaje, el empleo de la biopsia del ganglio centinela y la incorporación de la ulceración como factor pronóstico mejorará la estratificación de los pacientes en los estudios de adyuvancia.

Se está investigando el empleo de INF pegilado alfa2b a dosis bajas una vez por semana durante 5 años fren-te a observación en melanoma estadio III resecado.

El estudio del Intergrupo E 1697 compara la fase de inducción de 1 mes con INF por vía intravenosa frente a observación en melanoma de riesgo intermedio (estadio II). Ello está justificado por la rápida separación de las curvas tras este primer mes de tratamiento en los estudios E1684 y E 1690, así como por el fracaso de los estudios en los que no existe este componente de inducción.

El estudio Sunbelt Melanoma Trial investiga el tratamiento con INF a altas dosis frente a observación en pacientes con metástasis linfáticas regionales aisladas tras linfadenectomía y a observación frente a linfade-nectomía sola frente a linfadelinfade-nectomía con el tratamiento de inducción de un 1 mes en pacientes con PCR + en el ganglio centinela.

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CONCLUSIÓN

Todos los pacientes con melanoma intervenido por riesgo alto-intermedio deberían entrar en estudios clíni-cos. El empleo de un brazo control de sólo observación está justificado y es ético, en lo que a SG se refiere; sin embargo a los pacientes con enfermedad de alto riesgo se les debe explicar los tratamiento de altas dosis en relación a los datos de SG y SL de recurrencia; deben saber también que existe acuerdo general en que el tratamiento con altas dosis prolonga la SLE a 5 años en un 10% a expensas de 12 meses de elevada toxici-dad; este impacto sobre la supervivencia libre de recaída solo se produce con una adherencia adecuada al tra-tamiento y cuando es administrado por facultativos experimentados.

Pregunta final: ¿Debe considerarse estándar el tratamiento adyuvante con INF en el melanoma de alto riesgo? La respuesta debe ser NO, dado que el objetivo principal del tratamiento adyuvante es el AUMENTO DE LA SUPERVIVENCIA y esta no se consigue con los esquemas descritos de INF adyuvante en los estudios analizados.

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En los países occidentales el melanoma constituye un problema de salud pública, de manera que en determi-nadas latitudes supone un caso de cada 25 hombres y uno de cada 36 mujeres. Es el cuarto tumor más fre-cuente en hombres y el tercero en mujeres. De acuerdo a la nueva clasificación (AJCC) los pacientes con esta-dio I muestran un excelente pronóstico y no se les considera candidatos para terapia adyuvante. A partir de ahí se definen estadios IIA, IIB y IIIA como enfermedad de riesgo intermedio mientras que los estadios IIC, IIIB y IIIC se estiman de alto riesgo.

Los interferones son citokinas cuyo efecto va dirigido a la defensa contra los virus y frente al tumor. Cuando se estimulan los genes de interferón se observa como se produce un efecto antitumoral directo, efectos anti-angiogénicos, incremento de la expresión de MHC, antígenos específicos y moléculas de adhesión. Se ha com-probado un efecto estimulador de células T y B. El tratamiento con interferón se ha empleado de diversas for-mas: Dosis altas, intermedias y bajas. Únicamente las dosis altas han demostrado un claro beneficio deriva-do de su uso (Tabla 1).

MELANOMA MALIGNO: BÚSQUEDA DE UN TRATAMIENTO

COMPLEMENTARIO. UN PROCESO LABORIOSO Y APASIONANTE

Alfredo Moyano Jato

Servicio de Oncología Médica Hospital Ramón y Cajal. Madrid

25

Congreso

SEOM

IX

ESTUDIO ESQUEMA ILE SUPERVIVENCIA

NCCTG 83 7052 20 MU/m

2_{x 3}

favor. N+

-X 3 meses vs observación

ECOG E 1684 20 MU /m

2_{iv x 5 semana x 4 sem,} _{a 12.6 años}

10 MU/m2_{sc x 3 x 48 sem} _p=0,01 0.09

Intergrupo E1690 20 MU /m

2_{iv x 5 semana x 4 sem,}

10 MU/m2_{sc x 3 x 48 sem vs Obs. vs Dosis bajas} *p=0.054

-Intergrupo E1694 20 MU /m

10 MU/m2_{sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK} **p= 0.0025 +

ECOG 2696 20 MU /m

10 MU/m2_{sc x 3 x 48 sem vs vacuna GMK} ***p= 0.016

-Tabla 1: Altas dosis de Interferon. Ensayos clínicos.

Años de seguimiento: * 6.2, ** 1.9, *** 2.

A la vista de los resultados que se reflejan en la Tabla anterior los resultados más favorables se reflejan en el ILE. Las toxicidades supusieron una reducción de dosis entre 33 - 58% en el periodo de inducción y el 38 - 59% en la fase de mantenimiento. Una de las conclusiones que se deducen de la información anterior es que la vacuna GMK resulta inferior al tratamiento con interferón. (Kefford RF et al. Ann Oncol 2003; 14: 358 - 365). Por otra parte se ha señalado que la vacuna tuviera un efecto negativo en supervivencia, algo que debería ser demostrado y que no se ha realizado. Sin embargo, otras vacunas han mostrado un efecto bene-ficioso para la supervivencia (Hsueh EC et al. J Clin Oncol 2002; 20: 4549 - 4554).

En relación a las dosis bajas e intermedias hay que señalar el estudio de EORTC 18952 en el que se compara terapia con interferón en tumor de alto riesgo un año de dosis intermedias/ altas versus 2 años de dosis

(27)

inter-medias / bajas vs observación. Los últimos resultados disponibles reflejan un mayor tiempo hasta la apari-ción de metástasis en el brazo de 2 años de tratamiento. Estudios en marcha por parte de EORTC son: E 18961 en el que se estudia la eficacia de la vacuna de origen gangliósido GM2-KLH/QS21 en la prolongación del tiempo libre de enfermedad. El estudio reclutará pacientes hasta 2004. El estudio E 18991 estudia el efecto en materia de supervivencia tiene el PEG interferón. El reclutamiento de pacientes finalizará en junio de 2003 (informes EORTC).

Los resultados son favorables al empleo de una forma de terapia activa de las actualmente disponibles, sin embargo, los resultados se consideran insuficientes por lo que la búsqueda de una mejor terapia es necesa-ria pero, resulta muy laboriosa, aunque apasionante.

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La combinación de la radioterapia y la quimioterapia administradas de forma simultánea ha conseguido limi-tados, aunque significativos avances en el tratamiento de los tumores sólidos malignos. Las ventajas teóri-cas de la administración de ambos tratamientos coincidentes en el tiempo sobre cada tratamiento adminis-trado de forma única o secuencial son evidentes, al conseguir tratar a la vez el tumor primitivo y las micro-metástasis y evitar el retraso de cada modalidad terapéutica. Se consigue así aplicar un tratamiento más intensivo, y evitar la selección de clones celulares resistentes al tratamiento administrado en último lugar, generalmente la radioterapia, que es por otra parte el más eficaz contra la mayoría de los tumores sólidos. Los avances conseguidos en los últimos años de la radioquimioterapia administrada de forma concurrente han significado mejoras terapéuticas en un gran número de localizaciones, como son los carcinomas de cabeza y cue-llo, pulmón no microcítico, esófago, estómago, cuello uterino etc, aunque este evidente beneficio debe ser con-trarrestado con el aumento de las toxicidades agudas y tardías. La interacción biológica entre ambos trata-mientos ha sido investigada durante décadas con el objetivo de mejorar el llamado “índice terapéutico”, aun-que la complejidad de la asociación terapeútica en tejidos sanos y tumorales es en muchos aspectos todavía desconocida. La relación dosis-efecto en función del nivel de dosis del tratamiento simultáneo ha llevado a desa-rrollar metodos semi-cuantitativos para determinar a nivel teórico los efectos producidos tanto a nivel tumoral como en tejidos sanos, aunque estos modelos matemáticos no siempre se adaptan a la realidad clínica. En 1979 Steel y Peckham propusieron el marco teórico de la radioquimioterapia simultánea, definiendo los tér-minos de aditividad, en donde cada tratamiento se limita a producir logaritmos de muerte celular de forma individual sin un incremento importante del beneficio terapeútico, supraaditividad o sinergismo, cuando la suma de la combinación terapeútica es mayor a la suma de cada uno de los tratamientos e infraaditividad o

protección, en la que el efecto promedio de los dos tratamientos es menor que la suma de los efectos

acumu-lativos de muerte celular de cada modalidad tomada de forma individual. El caso extremo es el llamado anta-gonismo o inhibición, en donde la suma de la combinación es menor que lo conseguido por cada modalidad individual. El término radiosensibilización (radiopotenciación), debería ser reservardo exclusivamente cuan-do se utiliza una droga que no produce citotoxidad por sí misma o si la tiene es utilizada a cuan-dosis menores de las necesarias para conseguir los efectos citotóxicos deseables, pero cuando es combinada con la radiación, potencia el efecto terapéutico de ésta. Este es el caso de algunos sensibilizadores de células hipóxicas, muchos agentes citotóxicos utilizados como monoterapia y de las nuevas dianas terapeúticas cuando se administran con la radioterapia. En el supuesto de utilizar quimioterapia simultánea con radioterapia se consigue el lla-mado “triple efecto”: el efecto de la quimioterapia, de la radioterapia y de la interacción entre ambas. Es lo que conocemos por supraaditividad, aunque su eficacia es siempre limitada, al mantener sólo la radioterapia a las dosis tumoricidas a expensas de una menor dosis de la quimioterapia. Este es un tratamiento muy eficaz a nivel local, pero limitado sistémicamente salvo en un mayor control de las oligometástasis.

Existen numerosos mecanismos de interacción biológica en la radioquimioterapia como son la reparación del daño en el ADN, los cambios en la distribución del ciclo celular, la repoblación y reoxigenación del tumor y de los tejidos sanos, la promoción de los factores inductores de la hipoxia y de la angiogénesis etc, que hace que la conducta del tumor y de los tejidos sanos difiera radicalmente a la esperada cuando se utiliza radio-terapia de forma exclusiva.