Servicio de Oncología Médica
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Congreso
SEOM
IX
esquemas en primera línea (56% y 54% de RO), un tiempo a la progresión global sin diferencia significativa para las dos secuencias (14,4 vs 11,5 meses) y una mediana de supervivencia también sin diferencias (20,4 vs 21,5 meses). La secuencia Folfiri-Folfox consigue no obstante mayor % de RO en segunda línea ((15% vs 4%) mayor número de estabilizaciones y un periodo más largo de tratamiento así como un mejor tiempo a la progresión de la segunda línea, siendo el patrón de toxicidad también más favorable para la secuencia Folfiri- Folfox. Aunque no existen diferencias significativas en la actividad de las dos secuencias, el perfil de toxici- dad y el hecho de un mejor índice de respuestas en segunda línea para Folfox, hace que la tendencia sea a iniciar el tratamiento con Folfiri seguido de Folfox al fallo (Tournigand et al. ASCO 2001). No se puede pasar por alto el papel de la quimioterapia en las metástasis hepáticas resecables. El tratamiento quirúrgico de las metástasis hepáticas como única localización es hoy otra indicación que nadie discute. Con ello se alcanza una supervivencia a los 5 años de aproximadamente 30-40%. Sin embargo existe un grupo de pacientes de mal pronóstico (>3 metástasis, M de >5cm, mala localización, enfermedad ganglionar) cuya supervivencia se ve reducida a 0-19%. El tratamiento con quimioterapia neoadyuvante en este grupo de mal pronóstico con- sigue un alto índice de resecabilidad en estos pacientes y una supervivencia a los 5 años que se iguala a los pacientes de buen pronóstico (35-50%) (Bismuth et al. Ann Surg 224: 509-522, 1996; Giacchetti et al. Ann Oncol 10: 663-669, 1999; Adam et al. Ann Surg Oncol 8: 347-353, 2001).
Para finalizar, no hemos de olvidar que el desarrollo de la farmacogenómica está poniendo de manifiesto una serie de marcadores genéticos de sensibilidad y resistencia, principalmente polimorfismos genéticos que per- miten seleccionar los citostáticos más activos en un determinado paciente. Aunque su aplicación no está bien establecida existen ya algunos trabajos significativos. En el CCR disponemos de polimorfismos genéticos rela- cionados con la actividad de 5FU (gen de TS) y oxaliplatino (gen XRCC1 del sistema BER de reparación del ADN y gen XPD del sistema NER) y con la toxicidad y posiblemente actividad de CPT-11 (gen UGT1A1 desac- tivador de SN38 por glucorinización). Se ha visto que determinados polimorfismos en estos genes modifican de manera significativa la respuesta al tratamiento. En el caso de la TS en un estudio con 51 pacientes, el polimorfismo ligado a mayor expresión de TS marca una respuesta significativamente peor de 8% frente a 57% (p=0,02) (Pullarkat et al ASCO 2000). El polimorfismo ligado a menor actividad de UGT1A1 marca una toxici- dad a CPT-11 significativamente peor (Ando et al. Can Res, dec 2000). Para los pacientes tratados con oxali- platino, el polimorfismo de XRCC1 ligado a incapacidad de reparar marca resistencia de manera significativa pasando de 73% a 27% en un estudio con 61 pacientes (Stoehlmacher et al Anticancer Res 4B: 3075-3079, 2001). También XPD marca de manera significativa la respuesta y supervivencia de los pacientes tratados con 5FU+OXA con 17,4 m de supervivencia mediana para el polimorfismo favorable y 3,3 meses para el desfavo- rable (p=0,002) (Park et al. Cancer Res 61: 8654-8658, 2001). En nuestra experiencia (Abad et al Perspectives in CRC, 2001; Martinez et al. ASCO 2003, Cirauqui B et al. SEOM 2003), los polimorfismos favorables marcan un tiempo a la progresión significativamente mejor en los pacientes tratados con poliquimioterapia en CCR metastásico (9 meses vs 7 meses de mediana y 45% vs 20% de pacientes sin progresar al año; p=0,009). Las conclusiones son claras:
1. La quimioterapia de primera y segunda línea está indicada en el CCR metastásico y debe ser poliquimio- terapia basada en 5FU IC + CPT-11 u OXA.
2. En las metástasis hepáticas de mal pronóstico, la quimioterapia preoperatoria está indicada. 3. Es necesaria la introducción de nuevos fármacos (nada nuevo desde 2000).
4. la farmacogenómica ha de ayudar en un futuro próximo a la selección del tratamiento más adecuado para cada paciente.
El cáncer de recto es una de las enfermedades oncológicas en que el tratamiento multidisciplinario ha con- seguido una mejoría tanto del control local como sistémico. Para definir la estrategia de tratamiento adyu- vante, se han de tener en cuenta todos los factores predictivos de recidiva, bien local o a distancia. El más importante es el estadío de la enfermedad. Mientras que en el estadío I el pronóstico es excelente con super- vivencia a 5 años superior al 90%, disminuye de forma progresiva a medida que avanza la enfermedad hasta ser del 30-40% para los estadios III.
Actualmente se acepta de forma generalizada el uso de tratamiento adyuvante para los estadios II y III si bien el enfoque varía ampliamente entre el tratamiento considerado estándar en Europa o Estados Unidos dado que en el primer caso se opta con más frecuencia por pautas preoperatorias mientras que en el segun- do predomina el tratamiento radio y quimioterápico postoperatorio.
Los estudios randomizados publicados a final de los 80 y principios de los 90 establecen como el tratamien- to adyuvante con 5-Fu asociado a radioterapia (RDT) mejoran los resultados en recaída local y supervivencia que frente a cirugía sola o cirugía asociada a RDT. Posteriormente, el estudio de O´Connell muestra la superio- ridad de 5-Fu en infusión continua concomitante a RDT frente a 5Fu administrado en bolus.
Aunque el uso de RDT preoperatoria es todavía controvertido, la combinación con esquemas de 5-Fu, va progresivamente ganando aceptación como tratamiento estándar de la enfermedad local. Las ventajas teó- ricas, son:
• Reducción del tamaño tumoral y, por tanto, disminución del estadío facilitando la resección. • Mejora la posibilidad de preservar el esfínter anal.
• Mejor rendimiento de la RDT al utilizarse sobre tejidos no sometidos a cirugía.
• Disminución de las enteritis rádicas tardías al excluirse del campo de RDT asas del intestino delgado. La crítica fundamental a la RDT preoperatoria es la posibilidad de sobretratamiento en la enfermedad precoz o con metástasis a distancia clínicamente no detectadas. La mejoría de las técnicas de imagen en la estadi- ficación, permite una selección más adecuada de los pacientes candidatos a tratamiento preoperatorio. De los estudios publicados que comparan RDT preoperatoria frente a cirugía sola, podemos destacar la baja toxicidad con disminución del estadio en un elevado porcentaje de pacientes, así como la ausencia de pro- gresión durante el tratamiento. Las recidivas locales son estadísticamente inferiores a la cirugía sola y, en alguno de ellos, la supervivencia es mejor para el grupo de pacientes que reciben RDT preoperatoria. Glimelius y col, analizan los estudios randomizados que comparan RDT pre o postoperatoria frente a cirugía. El control local es mayor en el tratamiento preoperatorio pese a que las dosis biológicas empleadas eran inferiores a las de los trabajos con RDT postoperatoria. No existe impacto en la supervivencia salvo en el estudio sueco que utiliza un esquema de irradiación preoperatoria rápida.
Por lo que respecta a los estudios que compara radioquimioterapia preoperatoria versus postoperatoria es difí- cil extraer conclusiones dado el número escaso de pacientes del estudio alemán CAD/ARO/AI094 y el cierre