SANTIAGO HUNG LLAMOS

SANTIAGO HUNG LLAMOS

Doctor en Ciencias Médicas Especialista de II Grado en Endocrinología Profesor Titular de Endocrinología en la Universidad de La Habana

La Habana, 2006

d

Revisión técnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi González

Edición: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Río y Lic. Daisy Bello Álvarez Diseño de cubierta: Ac. Luciano O. Sánchez Núñez

Diseño interior: Ana Gertrudis Rosell del Río Ilustración interior: Santiago Hung Llamos Ilustración de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composición: Xiomara Segura Suárez

© Heredera de Santiago Hung Llamos†_{, 2006.} © Sobre la presente edición:

Editorial Ciencias Médicas, 2006.

Editorial Ciencias Médicas

Calle I No. 202 esquina a Línea, El Vedado Ciudad de La Habana

10400, Cuba

Correo electrónico: [email protected] Teléfonos: 8 32 5338, 55 3375

Datos CIP- Editorial Ciencias Médicas Hung Llamos Santiago

Endocrinología en ginecología. Tomo II. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2006. 2 t. XIV. 482p. Figs. Cuadros

Incluye un índice general de los dos tomos. Incluye uníndice del tomo II. Incluye 12 capítulos con sus bibliografías al final de cada uno. Incluye un índice de abreviaturas ISBN 959-212-181-8

ISBN 959-212-183-4

1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.FISIOLOGÍA REPRODUCTIVA Y URINARIA 4.INFERTILIDAD FEMENINA

5.INFERTILIDAD MASCULINA 6.LIBROS DE TEXTO

A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cariño. A mis hijos: Por su inocente sostén.

“A mis amados dejo

mis obras pequeñas,

porque las grandes

son para todos”.

Prólogo

Nacido en la indómita región oriental, el Dr. Santiago Hung estudió medi-cina, dedicándose posteriormente a la especialidad de endocrinología en los albores del proceso revolucionario, al cual dedicó sus más caros esfuerzos.

Dentro de su pequeña estatura corporal se abrigaba una gran humani-dad, una generosidad filial y una nobleza difíciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiáticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un científico conse-cuente y un genuino revolucionario.

Otras tierras del mundo conocieron de su labor médica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagración profesional.

Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal académico que le confirió la categoría de Profesor Titular.

Este libro al cual dedicó con febril entusiasmo sus últimos esfuerzos reco-gen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, únicamente su modestia podría valorarse con méritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer.

Para complacer la petición de su viuda hago esfuerzos para escribir algu-nas líneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago.

Separado prematuramente de la vida cuando era más valioso el aporte de su capacidad profesional y científica, el médico amistoso, el profesor des-tacado y el hombre extraordinario nos abandonó dejando sembradas nu-merosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable.

Estoy seguro que este libro será un valioso instrumento para nuestros cole-gas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se ganó con creces la categoría donde se ubican los imprescindibles.

Dr. Miguel Valdés Mier N. del E: El realizador de este prólogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicación.

Prólogo

El Dr. Hung desde que inició su residencia en Endocrinología y su trabajo en la consulta de Reproducción se percató de que muchas de las enfermas acudían por trastornos en la esfera ginecológica, lo cual le obligó a profun-dizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinología, aun-que atendía todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicándose cada vez más a la atención de la pareja infértil y a los pacientes con enfermeda-des hipofisarias.

Con el transcurso de los años fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en más de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y más de 100 investigaciones y trabajos de graduación de residentes. Una publi-cación en la que participó como coautor fue incluida en el Year Book of

Endocrinology del año 1979.

Su interrelación con varios ginecólogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrino-logía y la GinecoEndocrino-logía. De ahí el título de EndocrinoEndocrino-logía en GinecoEndocrino-logía I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad el autor trabaja en la preparación de su segundo libro que titulará Endocrinología en Ginecología II.

Cada tomo tiene doce capítulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinología ginecológica. En el tomo I

(Endocri-nología en Ginecología I) la obra consta de 444 páginas, 139 cuadros y 90

figuras. El tomo II (Endocrinología en Ginecología II) consta de 464 páginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias están actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia.

Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma cohe-rente a su libro a lo largo de sus 24 capítulos.

Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinólogo, un ginecólogo, un internista o un espe-cialista de medicina general integral.

Profesor Juan Rodríguez-Loeches Fernández†

Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria Endocrinología de la gestación

Silla turca vacía

Prolactina y reproducción Amenorreas genéticas Hipogonadismo femenino

Métodos de detección y predicción de la ovulación Inductores de la ovulación

Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica Síndrome de insulinorresistencia

Menopausia normal y precoz Endometriosis

Índice general

Tumores hipotálamo-hipofisarios

Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis Diferenciación sexual y pubertad en la mujer

TOMO I Capítulo 1. Capítulo 2. Capítulo 3. Capítulo 4. Capítulo 5. Capítulo 6. Capítulo 7. Capítulo 8. Capítulo 9. Capítulo 10. Capítulo 11. Capítulo 12. TOMO II Capítulo 13

Capítulo 14 Fisiología de la reproducción en la mujer Capítulo 15

Capítulo 17 Evaluación de la pareja infértil Capítulo 18 Bioética de la reproducción Capítulo 19 Hiperandrogenismo

Capítulo 20 Síndrome de ovarios poliquísticos Capítulo 21 Amenorrea y anovulación crónica Capítulo 22 Trastornos de la diferenciación gonadal Capítulo 23 Seudohermafroditismo femenino Capítulo 24 Síndrome premenstrual

TOMO II Capítulo 13. Capítulo 14. Capítulo 15. Capítulo 16. Capítulo 17. Capítulo 18. Capítulo 19. Capítulo 20. Capítulo 21. Capítulo 22. Capítulo 23.

Índice

Fisiología de la reproducción en la mujer/ 42

Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis/ 115 Tumores hipotálamo-hipofisarios/ 135

Evaluación de la pareja infértil/ 160 Bioética de la reproducción/ 214 Hiperandrogenismo/ 252

Síndrome de ovarios poliquísticos/ 301 Amenorrea y anovulación crónica/ 343 Trastornos de la diferenciación gonadal/ 379 Seudohermafroditismo femenino/ 440 Síndrome premenstrual/ 457

Capítulo

13

DIFERENCIACIÓN SEXUAL Y PUBERTAD

EN LA MUJER

DIFERENCIACIÓN SEXUAL Fertilización y sexo genético Gonadogénesis y sexo gonadal

Cromosoma X y diferenciación gonadal Factores locales

Diferenciación de los genitales internos y sexo somático

Diferenciación de los genitales externos y sexo fenotípico

Diferenciación hipotalámica y sexo fisiológico Diferenciación de la conducta sexual y sexo

psicológico

Secuencias de la diferenciación sexual PUBERTAD NORMAL

Cambios fisiológicos durante la pubertad

Disminución de la sensibilidad del feedback gonadal Disminución de la restricción del eje gonadal Aumento de la secreción de hormona liberadora

de gonadotropinas (Gn-RH)

Secreción de gonadotropinas inducida por el sueño Cambios de la respuesta hipofisaria a la hormona

liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Cambios en la Secreción de hormona del

creci-miento humana (hGH)

Cambios en la concentración del factor de creci-miento similar a la insulina I (IGF-I)

Cambios en la secreción de esteroides Cambios en la Secreción de leptina Otros cambios

Relación del peso y la composición corporal con la menarquia

Estadios de la pubertad

PRECOCIDAD ISOSEXUAL INCOMPLETA Pubarquia prematura

Telarquia prematura

PUBERTAD PRECOZ verdadera (PPC o PPV)

Hamartoma hipotalámico Síndrome del nevo epidérmico Neurofibromatosis

Hipotiroidismo

Pubertad precoz periférica o seudopubertad precoz (PPP)

Pubertad precoz independiente de las gonadotropinas en la hembra. Síndrome de McCune-Albright

Testotoxicosis o pubertad precoz familiar limitada al varón

Hiperplasia adrenal congénita (HAC) Tumores adrenales y gonadales Exceso de actividad aromatasa

Tumores productores de gonadotropinas Resistencia familiar a los glucocorticoides Síndrome de Russell-Silver

Estrógenos exógenos

Pubertad precoz mixta (PPM) Diagnóstico de la pubertad precoz

Estudios hormonales Estudios imagenológicos Otros Estudios

Tratamiento de la pubertad precoz

Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

Otras medidas

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO

BIBLIOGRAFÍA

El sexo se determina desde el mismo momen-to de la fertilización y se corresponde nor-malmente con el género del individuo. La finalidad del proceso de diferenciación sexual es formar un individuo capaz de re-producirse heterosexualmente para garan-tizar la conservación de su especie. Sin embargo, la reproducción no sería posible si además del proceso de diferenciación sexual, el individuo no adquiriera la capacidad de reproducirse durante la pubertad.

En ocasiones, debido a la bipotencialidad del desarrollo de las gónadas y de las es-tructuras que originan los genitales, se pro-ducen alteraciones en el desarrollo sexual y contradicciones entre el genotipo y el fenoti-po de la persona que dan lugar a los trastor-nos de la diferenciación sexual.

El sexo depende primariamente de la es-tructura genética del individuo, que se defi-ne según el cromosoma sexual X o Y que porta el espermatozoide que logra fertilizar

el óvulo. Se origina así el sexo genético, que dota al individuo de un genomairrepetible y capaz de dirigir todo el desarrollo somático y funcional que caracterizará a la persona adulta. El dimorfismo de los cromosomas sexuales determina directamente el dimor-fismo gonadal e indirectamente el dimorfis-mo genital, corporal y del sistema nervioso central, que dependen de las secreciones de las gónadas fetales. De esta manera, el sexo genético determina el sexo gonadal, fisioló-gico, somático, fenotípico, legal y el sexo psi-cológico del individuo ( cuadro 13.1).

A pesar de tener un origen embriológico común, las gónadas adquieren notables di-ferencias anatómicas y funcionales durante el proceso de diferenciación sexual. Estas di-ferencias, entre la gónada masculina y feme-nina, determinan el sexo gonadal del

Depende de la estructura ge-nética del individuo, 46,XX en la hembra y 46,XY en el va-rón

Determinado por las caracte-rísticas de las gónadas, ova-rios en la hembra y testículos en el varón

Relacionado con la secreción dominante de esteroides se-xuales, estrógenos en la hem-bra y andrógenos en el varón Establecido por las caracterís-ticas de los genitales internos Definido por las característi-cas de los genitales externos y los caracteres sexuales se-cundarios

Sexo con el cual se reconoce socialmente al individuo, ha-bitualmente es decidido de acuerdo con las característi-cas de sus genitales externos Señalado de acuerdo con los patrones de conducta y la orientación sexual del indi-viduo Sexo genético Sexo gonadal Sexo fisiológico u hormonal Sexo somático Sexo fenotípico Sexo legal Sexo psicológico

Cuadro 13.1. Diferentes categorías del sexo

individuo. Por su parte, las secreciones de las gónadas fetales inducen la diferenciación de las estructuras que originan los genitales internos. Los conductos de Wolff se desarro-llan por acción de la testosterona (T) y origi-nan los genitales internos masculinos, mientras que los conductos de Müller se de-sarrollan en ausencia de la hormona anti-mülleriana (AMH) y forman los genitales internos femeninos. Con la formación de los genitales internos se define el sexo somático del individuo.1, 2

La secreción de esteroides gonadales es responsable de la diferenciación de los geni-tales externos durante el desarrollo embrio-nario y del desarrollo de los llamados caracteres sexuales secundarios durante la pubertad (desarrollo mamario, pilosidad, desarrollo muscular, distribución de la gra-sa corporal y tono de la voz, entre otros). Es-tas diferencias corporales definen el fenotipo o sexo fenotípico del individuo.

Además de las categorías mencionadas, el sexo se define también por parámetros le-gales y psicológicos, que determinan el sexo

legal y el sexo psicológico de la persona. El sexo legal es el sexo que oficialmente se le

otorga a la persona por la sociedad y es de-terminado por el médico, basado esencial-mente en las características de sus genitales externos. Finalmente, la conducta social del individuo depende de su sexualidad o sexo

psicológico, que puede tener contradicciones

con el sexo fisiológico o sexo hormonal del in-dividuo en los homosexuales, transexuales y travestis.3, 4

El sexo hormonal o sexo fisiológico se desarrolla plenamente cuando se reactiva el eje gonadal durante la pubertad y depen-de depen-del dimorfismo depen-de los patrones secretorios de las gonadotropinas hipofisarias y de las hormonas gonadales. La pubertad no es un proceso aislado de la diferenciación sexual, por el contrario, es una etapa crítica de la misma que completa la maduración sexual y donde se alcanza la capacidad reproduc-tiva. La secreción de gonadotropinas se mantiene relativamente constante en el hombre (secreción tónica), mientras que en la mujer la secreción de hormona foliculoes-timulante (FSH) y de hormona luteinizante

(LH) se torna cíclica durante la pubertad, con un pico preovulatorio que determina la ovulación. Este dimorfismo sexual hormo-nal está determinado por el dimorfismo sexual hipotalámico. 5-9

En diversas especies animales, existe una tendencia inherente a desarrollar patrones femeninos de liberación de gonadotropinas. Este patrón puede masculinizarse si se ex-pone al animal a la acción de los andróge-nos o estrógeandróge-nos en un momento crítico. En la rata, el período crítico ocurre dentro de los primeros 10 días después del nacimiento y pequeñas dosis de T pueden causar cambios estructurales y funcionales en el hipotála-mo. 6, 10-12

En primates, no se producen cambios en los patrones secretorios de gonadotropinas, aunque se administre la T en etapas muy tempranas del embarazo. En niñas con hiperplasia adrenal virilizante o expuestas a la acción de andrógenos intraútero, tam-poco se producen alteraciones en los patro-nes secretorios de gonadotropinas. Estos hechos sugieren que la diferenciación en la liberación de gonadotropinas inducidas por los andrógenos no ocurre en primates, ni en humanos.

En el sexo psicológico o diferenciación

psicosexual hay que distinguir cuatro

gran-des categorías de conductas relacionadas con el género: 1. Identidad de género, que es la identificación del propio individuo como hombre o mujer; 2. Conducta de género, que es el comportamiento diferente entre el hom-bre y la mujer de acuerdo con los patrones socioculturales estereotipados; 3. Orienta-ción de género, es la selecOrienta-ción de la pareja sexual (homosexual, heterosexual o bi-sexual), y 4. Diferencias cognoscitivas, que es el dimorfismo sexual en las habilidades cognitivas.13

Es evidente que para el desarrollo sexual normal de un individuo es necesario que se establezcan, sin contradicciones entre sí, su sexo genético, gonadal, somático, fenotípi-co, legal, psicológico y fisiológico. En otras palabras, para el desarrollo de un individuo sexualmente normal es esencial que la di-ferenciación sexual y el desarrollo puberal sean normales. Sin embargo, la normalidad

de estos procesos no garantiza un desarro-llo sexual normal, pues intervienen, además, otros factores del medio social y familiar en que se desarrolla la persona.

En este capítulo se analizan los aspectos esenciales de los procesos de fertilización, gonadogénesis o diferenciación gonadal y La maduración sexual puede dividirse en cuatro etapas que comienzan durante la vida fetal y se completan al terminar la pubertad. La primera etapa comienza en la vida fetal y se extiende hasta el nacimiento. Durante esta etapa se produce la diferenciación sexual, el sistema reproductivo es muy activo y las concentraciones de gonadotropinas y hor-monas gonadales están elevadas, como su-cede en la pubertad. La segunda etapa de la maduración sexual, etapa inhibidora o prepuberal, se extiende desde la infancia temprana hasta el final de la primera déca-da de la vidéca-da y se caracteriza por la dismi-nución de la secreción de gonadotropinas y de esteroides gonadales, por la relación hor-mona foliculoestimulante (FSH)/ horhor-mona luteinizante (LH) elevada, la baja respuesta de la LH a la administración de hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), y una gran sensibilidad del sistema hipotá-lamo-hipofisario al feedback negativo de los esteroides gonadales. Los pulsos de secre-ción de Gn-RH y gonadotropinas son muy breves. La tercera etapa de maduración sexual o etapa puberal, comienza al final de la pri-mera década y se caracteriza por un aumen-to de la secreción pulsátil de LH nocturna, que depende de la liberación episódica de Gn-RH. La frecuencia y amplitud de los pul-sos de Gn-RH son esenciales para una ma-duración sexual normal y, a medida que progresa la pubertad, aumenta la secreción de hormonas gonadales y disminuyen las diferencias entre las secreciones diurnas y nocturnas, debido a una disminución de la frecuencia y amplitud de los picos noctur-nos de LH. La cuarta etapa o de maduración sexual completa, se caracteriza por la des-aparición de los pulsos de secreción noctur-na de LH.

de la organogénesis de los genitales, que son responsables de la determinación del sexo genético, gonadal, fisiológico, somático, fe-notípico, legal y psicológico del individuo. Finalmente, se describen los principales cam-bios durante la pubertad, que completa la diferenciación sexual y el desarrollo y ma-duración del individuo, hasta adquirir la ca-pacidad de reproducirse. En el cuadro 13.2 se resumen algunos aspectos de interés que se deben tener presente cuando se estudie cualquier proceso relacionado con la dife-renciación sexual.

Fertilización y sexo genético

La fecundación es la fusión del esper-matozoide y del óvulo para formar un nue-vo ser cualitativamente diferente. Esta fusión ocurre normalmente en la región ampollar de la trompa de Falopio y para que la misma se produzca son necesarios varios pasos esenciales, tales como: la penetración de la corona radiada y de la zona pelúcida por el espermatozoide; la fusión de las membranas celulares del ovocito y del espermatozoide; la incorporación del espermatozoide dentro del ovocito; el completamiento de

Existen diferencias en la diferenciación sexual en las distintas especies animales

La diferenciación sexual depende primariamente de los gonosomas o cromosomas sexuales Las células germinales primordiales y el

em-brión indiferenciado son bipotenciales en su capacidad de desarrollo sexual

Los genitales femeninos tienen un desarrollo pasivo. Es decir, pueden desarrollarse en au-sencia de estímulo gonadal

En la diferenciación sexual intervienen diferen-tes factores hormonales del medio

La bipotencialidad sexual del embrión y las al-teraciones en la secreción de las gónadas fetales son responsables de las alteraciones de la organogénesis del sistema reproductor durante el desarrollo fetal

Cuadro 13.2. Aspectos de interés en la dife-renciación sexual

la segunda maduración meiótica del ovoci-to con la extrusión del segundo cuerpo po-lar; la activación metabólica del ovocito en reposo; la descondensación del núcleo es-permático y de los cromosomas maternos para formar los pronúcleos respectivos, y la migración citoplasmática de los pronúcleos para ponerse en aposición.14-17 _{Para más} de-talles sobre el proceso de fertilización ver el capítulo de Fisiología de la reproducción en la mujer.

De los doscientos a trescientos millones de espermatozoides eyaculados solo de tres-cientos a quinientos llegan al sitio de la fe-cundación en la región ampollar de la trompa uterina y solo uno logra penetrar al interior del óvulo, los demás ayudan al es-permatozoide fecundante a atravesar la co-rona radiada. La movilidad de las trompas, la acción de la hialuronidasa del acrosoma y de otras enzimas producidas por el esper-matozoide y la mucosa tubaria son impor-tantes en la dispersión de las células granulosas de la corona radiada. Al poner-se en contacto los gametos, poner-se fusionan la membrana plasmática del ovocito y de la cabeza del espermatozoide. Glucoproteínas integrantes de la superficie de los gametos tal vez participen en el proceso de adhesión de los mismos.18

En el ser humano, la cabeza y la cola del espermatozoide penetran en el citoplasma del ovocito y queda sobre la superficie de este la membrana plasmática del esperma-tozoide. Inmediatamente después de la pe-netración del espermatozoide, el ovocito completa su segunda división meiótica. Una de las células resultantes casi no recibe cito-plasma y forma el segundo cuerpo polar. Por el contrario, la otra célula recibe la parte ma-yor del citoplasma y forma el ovocito defini-tivo que contiene los 22 autosomas y 1 gonosoma X (22 + X), que formarán el pronúcleo femenino.19 _{Al acercarse el} es-permatozoide al pronúcleo femenino, la cola se desprende y degenera, mientras que su núcleo se hincha y forma el pronúcleo masculino, que se fusiona con el pronúcleo femenino. A continuación, la síntesis de ADN aumenta y cada pronúcleo duplica su conte-nido de material genético. Con posteriori-dad, los cromosomas se disponen en el huso

y se produce una división mitótica normal en la que los 23 cromosomas maternos y los 23 paternos duplicados se dividen longitu-dinalmente formando las cromátidas herma-nas, que contienen el número de cromosomas y la cantidad de ADN de las células norma-les. De esta manera, se determina el sexo del nuevo individuo, según el espermatozoide fecundante posea un cromosoma Y o X, se restablece el número diploide de los cromosomas y se origina un genoma dife-rente e irrepetible, que contiene la mitad de los cromosomas del padre y la mitad de los cromosomas de la madre. Finalmente, se ini-cia la segmentación del cigoto para formar el embrión.

Gonadogénesis y sexo gonadal

En el embrión humano, no pueden reco-nocerse las estructuras que darán origen a las gónadas, hasta que aparecen los plie-gues, crestas o rebordes genitales o gonada-les. En la cuarta semana del desarrollo embrionario, aparece la primera manifesta-ción de las gónadas en forma de un par de eminencias longitudinales, o crestas genita-les, situadas entre el mesonefros y el mesen-terio dorsal y que se desarrollan por la condensación del mesénquima subyacente y la proliferación del epitelio celómico que lo recubre (Fig.13.1).

Por su parte, las células germinales pri-mordiales se forman en el extremo caudal del embrión en la tercera semana de gesta-ción, a partir del endodermo del intestino

Fig. 13.1. Localización del reborde

ge-nital. El reborde o cresta genital puede visualizarse en el embrión de 4 sema-nas entre el mesonefros y el mesenterio dorsal. Reproducido de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fe-tal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Científico Técni-ca. La Habana, 1983: 1762.

posterior situado cerca de la alantoides. Durante la cuarta a la sexta semana de em-barazo y siguiendo el trayecto del mesente-rio dorsal del intestino postemesente-rior, las células germinales emigran por movimientos ameboideos desde el intestino posterior has-ta el blastema gonadal indiferenciado o cres-ta genicres-tal, donde sufren divisiones mitóticas sucesivas. Simultáneamente, el epitelio ce-lómico penetra el mesénquima subyacente para formar los cordones sexuales primiti-vos. Se forma así, la gónada indiferenciada, ya que su estructura no permite reconocer si se trata de un ovario o un testículo hasta la séptima semana de la vida fetal.

Las gónadas se forman a partir de tres componentes diferentes: 1. El epitelio germinativo; 2. El mesénquima subyacente, y 3. Las células germinales primordiales, que inducen la diferenciación de la gónada primitiva.

El primer primordio gonadal está cubier-to por el epitelio germinal, que prolifera en el mesénquima subyacente formando los cor-dones sexuales primarios, que representan el componente masculino o medular de la gónada. En el varón, los cordones sexuales primarios se desarrollan y forman los cor-dones testiculares, que darán origen a los túbulos seminíferos del testículo diferencia-do. Por otra parte, el epitelio germinativo que cubre la gónada no se desarrolla y forma la túnica albugínea del testículo. En la hem-bra, los cordones sexuales primarios no se desarrollan tanto y forman la médula del

ovario; mientras que el epitelio germinativo continúa proliferando para dar lugar a los cordones sexuales secundarios, cordones de Pflüger o cordones corticales, que represen-tan el componente femenino de la gónada y originan la corteza ovárica (Fig. 13.2).

Jost,20 _{señaló la marcada diferencia} cronológica en el desarrollo de la gónada masculina y femenina. Así, en el embrión femenino no se puede diferenciar el futuro ovario del primordio gonadal indiferencia-do, en la misma etapa en que las células de apoyo o células foliculares de Witschi, pre-cursoras de las células de Sertoli, comien-zan sus cambios estructurales en el embrión masculino. Las células intersticiales no pa-recen controlar el desarrollo de las células foliculares de Witschi, pues se diferencian unos 2 días después de las células de apoyo. El propio autor señaló que el primordio gonadal indiferenciado formará una gónada femenina a menos que se le dirija activamen-te hacia la diferenciación masculina y que al parecer uno o más genes del cromosoma Y son esenciales para la diferenciación de la gónada primitiva en testículo.

La formación de estrógenos en el ovario comienza entre las 8 y 10 semanas de gesta-ción y los ovogonios de la corteza ovárica

Fig. 13.2. Gonadogénesis. Formación de la gónada masculina (B) y femenina (C), a partir de la gónada

indiferenciada (A). Modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En

Endocrino-logía. Tomo III. LJ DeGroot, Ed. Científico-Técnica. La Habana, 1983:1762

comienzan a diferenciarse en ovocitos pri-marios dentro de las semanas 10 y 11. Una vez finalizado el período de proliferación de los ovogonios, se inicia un proceso de meiótica y luego la maduración del ovocito queda detenida hasta el momento en que se produce la ovulación.

Los ovarios contienen alrededor de 7

·

·

En el segundo trimestre del desarrollo fetal, se produce un aumento de las gonado-tropinas que alcanza niveles similares a la menopausia y que puede ser responsable del pico de la multiplicación de los ovocitos. Después del segundo trimestre, el eje gonadal se hace muy sensible al feedback negativo de los esteroides sexuales y los niveles de gonadotropinas disminuyen hasta niveles prácticamente indetectables al nacer. En los primeros meses de vida extrauterina, se pro-duce un pico de gonadotropinas por la au-sencia de los altos niveles de estrógenos y progestágenos placentarios, para luego dis-minuir hasta los niveles propios del niño prepuberal.21

Cromosoma X y diferenciación del ovario

En el humano, se requiere la presencia de dos cromosomas X funcionalmente norma-les y la ausencia del cromosoma Y para que los ovarios se diferencien normalmente. La gónada destinada a convertirse en ovario permanece indiferenciada hasta las 11 a 12 semanas de la vida embrionaria. En este mo-mento, un número significativo de las célu-las germinales entra en la profase meiótica, lo que caracteriza la transición del ovogonio a ovocito y marca el inicio de la diferencia-ción ovárica. Estudios en pacientes con alte-raciones estructurales del cromosoma X sugieren que en la diferenciación ovárica humana intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X (cuadro 13.3).

Llama la atención el mayor número de genes contenido en el cromosoma X y su me-nor expresividad, cuando se compara con el cromosoma Y. Lyon, 22 _{descubrió que los} cro-mosomas X de los mamíferos tienen grados variables de actividad y que en las células somáticas de las hembras normales sólo un cromosoma X permanece activo, mientras que el otro se inactiva y su cromatina condensada o heterocromatina forma

Es necesaria la presencia de dos cromosomas X normales y la ausencia del cromosoma Y para el desarrollo de las células germinales feme-ninas y los ovarios normales

En la diferenciación ovárica intervienen locus del brazo corto y largo del cromosoma X En las células somáticas uno de los cromosomas

X se inactiva y su cromatina condensada for-ma el cuerpo de Barr

La duplicación del brazo corto del cromosoma X impide el desarrollo testicular y del fenoti-po masculino

El déficit o exceso de material genético del cromosoma X produce un desarrollo gona-dal anormal. La disgenesia gonagona-dal 45,XO de-sarrolla un streak gónada y en las polisomías gonosómicas X las gónadas sufren una invo-lución precoz

Cuadro 13.3. Participación del cromosoma X en la diferenciación gonadal

la cromatina sexual o cuerpo de Barr. Sin em-bargo, en las células germinales femeninas ambos cromosomas X son activos y para su diferenciación es necesaria una dosis doble del material genético derivado del cromo-soma X, a diferencia de las células somáticas. Por su parte, para la diferenciación tempra-na masculitempra-na sólo se requiere el material genético derivado de un cromosoma X, ade-más de los genes contenidos en el cromoso-ma Y. Aunque el cromosocromoso-ma X percromoso-manece activo en las células germinales primordia-les masculinas, en etapas posteriores de la espermatogénesis su material genético se inactiva.

La deficiencia o exceso del material ge-nético derivado del cromosoma X produce un desarrollo gonadal anormal. En el feto 45,XO, la gónada está presente y contiene células germinales, pero no sigue su desa-rrollo normal y es sustituida por tejido fibro-so, formándose la gónada acintada o streak gónada, característica de esta disgenesia gonadal. En las hembras 47,XXX, los ova-rios sufren una involución precoz y se pro-duce un hipogonadismo primario.

En el síndrome de Klinefelter 47,XXY, y sus variantes 48,XXXY, 49,XXXXY y otras polisomías gonosómicas X en el varón, los elementos germinales de los testículos inmaduros no se desarrollan y en última ins-tancia degeneran, produciéndose una seve-ra depleción o ausencia de las células germinales en la gónada del individuo adul-to que sólo tiene células de Seradul-toli (síndrome de sólo células de Sertoli). Estos hechos su-gieren una relación cuantitativa entre el material genético del cromosoma X y la ca-pacidad de la gónada fetal para diferenciar y desarrollar las células germinales en las gónadas de ambos sexos.3, 4

La duplicación del brazo corto del cro-mosoma X impide la formación de los testes y el desarrollo masculino, mientras que su ausencia permite el desarrollo de un fenoti-po masculino. En individuos con duplica-ción del brazo corto, se han detectado dos copias de los locus capaces de revertir el sexo (DSS = dosage sensitive sex reversal), que impiden la formación de los testículos. El DSS se ha identificado en una región de

160 kb del Xp21, solapado con los locus de la hipoplasia adrenal congénita. Esto per-mite establecer un nexo entre la formación del ovario y el testículo, que dependería de las dosis de los genes DSS aportados por el brazo corto del cromosoma X.23 _{Para más} detalles ver el capítulo de Trastornos de la diferenciación gonadal.

Factores locales

En la diferenciación de las células germi-nales participan también factores locales. En el testículo del ratón existe un factor inhibi-dor de la meiosis de las células germinales, que determina que estas células se desarro-llen como espermatogonias. Sin embargo, no se ha identificado un factor similar en el ova-rio y es posible que la diferenciación de las células germinales primordiales en oogonios esté predeterminada y no lo necesite. 24

ral del reborde urogenital: los conductos mesonéfricos o de Wolff, y los conductos de Müller.

Los conductos wolfianos se extienden se-paradamente hasta el seno urogenital, mien-tras que los müllerianos forman en el extremo craneal una estructura semejante a un em-budo que se abre en la cavidad celómica y caudalmente se extienden hasta contactar en-tre sí muy cerca de la línea media.

Los conductos wolfianos y el mesonefros forman los conductos reproductores del adul-to en el feadul-to masculino . De los conducadul-tos wolfianos se forman los epidídimos, los con-ductos deferentes y las vesículas seminales de sus porciones caudales. Las porciones craneales del mesonefros forman los conduc-tos eferentes. La próstata se forma a partir del seno urogenital. Mientras se desarrollan los conductos wolfianos, los conductos de Müller degeneran y desaparecen, a excep-ción de sus porciones craneales que persis-ten y forman el apéndice testicular (Fig. 13.3). En el sexo femenino, los conductos wol-fianos degeneran, aunque pueden persistir pequeñas porciones de sus regiones cauda-les y craneacauda-les que forman el conducto de

Fig. 13.3. Formación de los genitales Internos a Partir de los conductos genitales. Modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinolo-gía fetal. En Endocrinolo-gía. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Editorial Científico Técnica. La Habana, 1983: 1762.

Diferenciación de los genitales internos y sexo somático

Después de formada la gónada primitiva pueden reconocerse dos pares de conduc-tos genitales en la superficie

anterolate-Gartner y el epoóforo o paraovario, respecti-vamente. Por su parte, las porciones supe-riores de los conductos de Müller originan las trompas de Falopio, las porciones me-dias se fusionan para formar el cuerpo uteri-no y las porciones inferiores del conducto forman el tercio superior de la vagina, ya que los dos tercios inferiores se forman a partir del seno urogenital.

Mientras que los determinantes genéticos controlan la diferenciación de la gónada in-diferenciada en testículo u ovario, las secre-ciones de la gónada fetal inducen la diferenciación de los genitales internos y ex-ternos; y determinan el sexo somático y el sexo

fenotípico del individuo. La diferenciación

sexual femenina ocurre en presencia de ova-rios, de gónadas acintadas en las pacientes con disgenesia gonadal o en ausencia de gónadas en las pacientes con agonadismo. En estas situaciones, los conductos de Mü-ller se desarrollan y forman los distintos seg-mentos del sistema reproductor femenino y los conductos wolfianos involucionan. Los testículos, por su parte, inducen la involu-ción de los conductos müllerianos y el desa-rrollo de los conductos de Wolff.

Para que se logren desarrollar los genita-les internos masculinos son necesarias tres hormonas: la testosterona (T) y la AMH, se-gregadas por el testículo fetal, y la dihidro-testosterona (DHT), formada por reducción de la T en el tejido periférico25 _{(cuadro 13.4).} El desarrollo de los conductos wolfianos se debe a la acción ipsilateral de la T produ-cida por el testículo fetal. El bloqueo de su acción con acetato de ciproterona impide el desarrollo de los conductos wolfianos y de-termina que se formen, pasivamente, genita-les internos femeninos a partir de los conductos de Müller. La limitación ipsila-teral del efecto de la T sobre el desarrollo de los conductos wolfianos, sugiere que se re-quieren mayores concentraciones locales de andrógenos para el desarrollo de los con-ductos genitales, que las que se necesitan para lograr la masculinización de los genitales externos.3, 4, 26

En realidad, la T es una prohormona que debe reducirse a DHT por acción de la 5α-reductasa (5α-R), para poder ejercer su

ac-Testosterona

La T del testículo fetal Induce ipsilateral-mente el desarrollo de los conductos wolfia-nos

Dihidrotestosterona

Se forma por reducción de la T en el tejido periférico

Participa en la diferenciación de la prósta-ta y la masculinización de los geniprósta-tales ex-ternos

Hormona antimülleriana (AMH)

Es una glucoproteína producida por las células de Sertoli con peso molecular de 100 000 que pertenece a la familia de facto-res de crecimiento transformante β (TGF-β) Induce ipsilateralmente la regresión de los conductos de Müller

Su ausencia produce un seudohermafrodi-tismo masculino con hernia uteroinguinal En ratones transgénicos hembras, que ex-presan AMH en exceso, disminuye la activi-dad aromatasa de las células granulosas, no se desarrollan los genitales internos y los ovarios degeneran

Cuadro 13.4. Acción hormonal en la diferen-ciación de los genitales internos

ción biológica en las células diana. La de-mostración de una gran actividad de la en-zima 5α-R en el tubérculo genital y en el seno urogenital del embrión de conejo, sugiere la participación de la DHT en la masculiniza-ción de los genitales externos. A pesar de que la T y la DHT se unen al mismo receptor celular, su acción fisiológica es diferente. El complejo T/receptor regula la secreción de gonadotropinas, la espermatogénesis y el de-sarrollo del conducto wolfiano durante la diferenciación sexual. Por su parte, el com-plejo DHT/receptor es responsable de la vi-rilización de los genitales externos durante la diferenciación sexual y de la mayoría de las acciones de los andrógenos durante la maduración puberal y la vida sexual adul-ta. Se considera que la DHT es la hormona androgénica responsable del desarrollo de la uretra masculina, la próstata y de la for-mación del pene y del escroto. Estas diferen-cias en la acción de ambas hormonas no tienen una explicación satisfactoria,

pero la DHT tiene una mayor afinidad por el receptor que la T y es posible que actúe como un mediador que amplifica la señal hormo-nal.

Jost,20 _{demostró que se requería la} presen-cia de un factor antimülleriano para la re-gresión de los conductos de Müller. Este factor llamado inicialmente sustancia inhi-bidora mülleriana (MIS) y actualmente hor-mona antimülleriana (AMH), es una glucoproteína con un peso molecular de 100 000, que es producida por las células de Sertoli de los testículos fetales y actúa en la diferenciación sexual masculina, provocan-do la regresión ipsilateral de los conductos de Müller. La AMH pertenece a la superfa-milia de los factores de crecimiento y dife-renciación, específicamente a la familia de los factores de crecimiento transformante β (TGF-β). 27-30

El gen de la AMH está formado por 6 exones y se localiza cerca del extremo del cromosoma 19, en las sub-bandas 13,2 a 13,3. Las mutaciones del gen o del receptor de la AMH son responsables del síndrome de persistencia del conducto mülleriano o hernia uteroinguinal, que se presenta en in-dividuos con fenotipo masculino y cariotipo 46,XY. El paciente típico tiene criptorquidia bilateral, genitales externos masculinos nor-males y una hernia inguinal donde con fre-cuencia se hallan situados el útero y las trompas. 29-31

En el feto femenino, la AMH es capaz de disminuir la actividad aromatasa de las cé-lulas de la granulosa del ovario. Los ratones femeninos transgénicos, que expresan crónicamente AMH durante la embriogéne-sis, nacen sin útero y sin oviductos. Por otra parte, los ovarios pierden las células germi-nales y degeneran. 29-32

La AMH se segrega en grandes cantida-des por las células de Sertoli y de Leydig inmaduras, y por las células de la granulosa posnatales. Tiene una relación negativa con la T, que inhibe su secreción durante la pu-bertad. En pacientes con insensibilidad pe-riférica a la T, los niveles de la AMH se elevan durante el primer año de vida, pero luego retornan a valores normales hasta la pu-bertad, momento en que se elevan

mar-cadamente sus concentraciones, lo que su-giere un efecto retroalimentador negativo de la T en la regulación de la AMH. Su aumen-to puede ser un buen marcador de resisten-cia periférica a los andrógenos y su producción muy disminuida en los pacien-tes con seudohermafroditismo masculino con hernia uteroinguinal sugiere una muta-ción del gen que expresa la AMH.29-32

En la mujer, los genitales externos indife-renciados cambian poco y tienen un desarro-llo pasivo que no necesita del estímulo hormonal. El tubérculo genital forma el clíto-ris, las protuberancias genitales los labios ma-yores, los pliegues uretrales los labios menores y, por último, los dos tercios inferiores de la vagina se forman a partir del seno urogenital. Los genitales externos derivan de un blaste-ma bipotencial, común a ambos sexos y formado por el tubérculo genital, las protube-rancias genitales, los pliegues uretrales y el seno urogenital (Fig. 13.4).

Diferenciación de los genitales externos y sexo fenotípico

Por otra parte, la diferenciación masculi-na se acompaña de dos picos de expresión de los genes del factor de crecimiento epi-dérmico (EGF), que pudieran participar en este proceso. El primer pico se produce a los 14 días de la vida embrionaria, correspon-diéndose con el inicio de la actividad testicular y la morfogénesis de los conduc-tos wolfianos. El segundo incremento tiene lugar a los 18 días, al comenzar la diferen-ciación del seno urogenital, de los conduc-tos epididimarios y de las vesículas seminales.35

Recientemente, se ha hallado un gen que codifica un receptor de membrana de la fa-milia del TGF-β, tipo II Se/Thr cinasa, que se expresa en la gónada de ambos sexos y en el mesénquima que rodea el conducto mülle-riano durante la embriogénesis. Este hallaz-go sugiere que la regresión del conducto mülleriano mediado por la AMH puede ocu-rrir indirectamente, a través del tejido mesenquimatoso.33, 34

Fig. 13.4. Diferenciación de los genitales externos.

modificado de Steinberger E. Genética, anatomía y endocrinología fetal. En Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot Ed. Científico-Técnica. La Habana, 1983:1762

En el hombre, la diferenciación es mucho más compleja y necesita del estímulo de las hormonas producidas por el testículo fetal. El tubérculo genital participa en la formación del pene, particularmente del glande. El tallo y la uretra peneana se forman por un complica-do proceso de fusión y alargamiento simultá-neo del pliegue y surco uretral. El seno urogenital participa en la formación de la próstata

y la uretra prostática. Estos procesos traen el orificio de la uretra hasta el meato uretral en la punta del glande. Finalmente, las protu-berancias genitales se fusionan para formar el escroto.36

La virilización del falo y la formación de la próstata ocurren después de tres semanas de iniciada la producción de T, lo que pare-ce depender de una activación más demora-da de los receptores androgénicos en estas estructuras.36 _{La masculinización de los} ge-nitales externos y del seno urogenital se debe a la acción de la DHT formada por la acción de la 5α-R, que reduce la T a DHT. La DHT se acopla en el citoplasma de las células efec-toras a un receptor de andrógenos o proteí-na ligadora de andrógenos y se traslada al núcleo celular donde se une al ADN de la cromatina e inicia la transcripción del ARN que produce la diferenciación y el crecimiento de las células sensibles a la acción andro-génica.

El gen que codifica la proteína citoplas-mática transportadora de los andrógenos está ubicado en el cromosoma X. De este modo, un gen unido al cromosoma X contro-la contro-la respuesta a los andrógenos de todos los tipos de células somáticas, codificando la proteína receptora de andrógenos del cito-plasma. Como quiera que la última fase de la diferenciación sexual depende de la ca-pacidad de unión de los andrógenos a sus receptores celulares específicos, pueden pro-ducirse trastornos en la diferenciación sexual relacionados con alteraciones de esta pro-teína transportadora de andrógenos. En el cuadro 13.5 se resumen los principales even-tos de la organogénesis gonadal y genital. Para más detalles sobre la diferenciación de los genitales ver el capítulo de Trastornos de la diferenciación gonadal.

La diferenciación y el dimorfismo sexual tienen lugar también en estructuras nervio-sas superiores, como en el hipotálamo, lo que determina a su vez el dimorfismo funcional de la hipófisis. El hipotálamo femenino se desarrolla espontáneamente, mientras

que el masculino se diferencia por acción de los andrógenos testiculares, en diferentes etapas de su desarrollo según la especie ani-mal. En la mujer, se establece un doble con-trol hipotalámico en la liberación de las gonadotropinas. El control tónico que es res-ponsable de la secreción tónica de estas hor-monas y el control cíclico, responsable de la descarga de gonadotropinas que determina la ovulación (cuadro 13.6).

En la rata hembra, es probable que las neuronas que ejercen el control tónico estén en las regiones arcuata y ventromedial; mien-tras que las neuronas situadas en el área preóptica hipotalámica ejercen el control cí-clico y su actividad es influida por estímu-los exteroceptivos, como la luz; e interoceptivos, como los esteroides. El cen-tro cíclico permanece indiferenciado hasta el nacimiento y, con posterioridad, se dife-rencia y determina el hipotálamo cíclico pro-pio de la rata hembra.

En la rata macho, los andrógenos testi-culares fetales alteran la diferenciación es-pontánea del hipotálamo, impidiendo el desarrollo del control cíclico y determinan-do la secreción tónica de gonadeterminan-dotropinas

Cuadro 13.5. Resumen de la organogénesis gonadal y genital

Estructura Hombre Mujer Gónada indiferenciada

Células germinales Epitelio germinal

Cordones sexuales primarios Cordones sexuales secundarios

Genitales internos Conductos de Wolff Conductos de Müller Mesonefros Genitales externos Tubérculo genital Protuberancias genitales Pliegues uretrales Seno urogenital Espermatogonias Túnica albugínea Túbulos seminíferos

Epidídimos, conductos de-ferentes y vesículas semina-les

Involuciona. Las porciones craneales forman el apéndi-ce testicular

Conductos eferentes Glande y cuerpos caverno-sos del pene

Escroto

Cuerpos esponjosos Próstata y glándulas de Cowper

Oogonios

Túnica albugínea rudimentaria Médula ovárica

Corteza ovárica

Involuciona. La porción caudal forma el con-ducto de Gartner y la craneal el epoóforo o paraovario

Las porciones superiores forman las trom-pas de Falopio, las medias el cuerpo uterino y las inferiores el tercio superior de la vagina

Clítoris Labios mayores Labios menores

dos tercios inferiores de la vagina, glándulas de Bartholin y Skene

El hipotálamo femenino se desarrolla en ausen-cia de estímulo hormonal y ejerce un doble control, tónico y cíclico, sobre la secreción de gonadotropinas

En la rata, las neuronas del centro tónico están localizadas en la región arcuata y ventrome-dial, y las del centro cíclico en el área preóp-tica hipotalámica

El centro cíclico se diferencia en el período esteroide sensible del hipotálamo, que ocu-rre después del nacimiento en la rata e in-traútero en mamíferos y en el humano Los andrógenos testiculares se aromatizan por

acción de la aromatasa cerebral y reducen la expresión de los receptores de estrógenos en el hipotálamo

Los receptores de estrógenos median la trans-cripción de la respuesta estrogénica y la sen-sibilidad de las células diana depende de su presencia

Los estrógenos locales modulan los enlaces sinápticos del núcleo arcuato durante la dife-renciación sexual y pueden reducir 30 a 50 % su número durante el pico ovulatorio en la rata adulta

Cuadro 13.6. Acción hormonal en la diferen-ciación cerebral

que caracteriza el comportamiento hipota-lámico del macho.

En la rata, la expresión de los receptores de los estrógenos en el hipotálamo y en el área preóptica se regula parcialmente por la exposición a los andrógenos, en el período posnatal inmediato. Por ello, la rata hembra tratada con andrógenos tiene menor expre-sión de estos receptores que las no tratadas. En mamíferos, la secreción de T determina precozmente intraútero, y de manera perma-nente, la capacidad del cerebro de respon-der a los estrógenos circulantes. En la mujer, se considera que el hiperandrogenismo pre-natal en la hiperplasia adrenal congénita (HAC) programa el eje ovárico para una hipersecreción de LH en la pubertad y deter-mina que puede desarrollarse una poliquis-tosis ovárica en esta etapa de la vida.37 _En otras palabras, la exposición a los andróge-nos durante un período crítico de la diferen-ciación sexual puede masculinizar la liberación tónica de las gonadotropinas y desfeminizar el pico de LH.38-41 _{En la rata, se} ha demostrado que este cambio se asocia a una reducción de los receptores de los estrógenos en la región periventricular del área preóptica, los núcleos preópticos mediales y en los núcleos ventromediales hipotalámicos del macho. Todo parece indi-car que los cambios en los receptores de es-trógenos pueden ser una de las primeras manifestaciones de la diferenciación sexual del sistema nervioso central.42

Se ha demostrado que la T se convierte en estrógenos y puede masculinizar el área preóptica en desarrollo, actuando sobre los receptores estrogénicos intracelulares. Su acción depende de un efecto inhibidor del ARNm de estos receptores y es posible que esta acción sea importante en los mecanis-mos de diferenciación sexual del sistema nervioso central.43

Los receptores de estrógenos median la acción de los estrógenos y funcionan como un factor de transcripción nuclear específi-co de su acción. La sensibilidad a los estró-genos en el organismo en desarrollo depende de la presencia de estos receptores y de genes específicos que median la transcripción de la respuesta. Estos receptores existen

en los ovocitos y el óvulo fertilizado, dismi-nuyen en el embrión de 2 células y su pre-sencia es mínima en el de 8 células. Desaparecen durante la etapa de mórula, pero reaparecen en la etapa de blastocito. Su presencia, junto con los receptores de P en la etapa de blastocito, sugiere una posible ac-ción en el embrión durante la etapa preim-plantatoria.44

La diferenciación del sistema nervioso central se produce durante la fase esteroide sensible de su desarrollo y se debe princi-palmente a su exposición a los estrógenos, formados por la aromatización local de los andrógenos. Por tanto, la actividad aroma-tasa cerebral condiciona la diferenciación del dimorfismo sexual cerebral durante el perío-do esteroide sensible de su crecimiento. Este efecto organizador de los estrógenos confor-ma una morfología neuronal confor-masculina y determina el control de la conducta repro-ductiva y el patrón de secreción de las gona-dotropinas.

En el ratón, existe un dimorfismo sexual hipotalámico en el contenido de neuronas con aromatasa desde las primeras etapas del desarrollo embrionario. Este sistema aroma-tasa embrionario es regulado por los andró-genos en etapas posteriores del desarrollo fetal y el tratamiento con T aumenta el nú-mero de neuronas hipotalámicas con activi-dad aromatasa. La aromatasa de los núcleos preópticos es fuertemente inhibida por la A y la DHT, y hay evidencias de que también existe un inhibidor de la actividad de la aro-matasa esteroidea hipotalámica formado dentro de la neuroglia, que participa en el control de la producción de estrógenos. Es posible, debido a la gran plasticidad de es-tos mecanismos, que la actividad de la aro-matasa en esta etapa se regule por factores esteroideos e inhibidores no esteroideos.45

En la rata, el desarrollo ontogénico de las neuronas con actividad aromatasa sigue un patrón definido en distintas regiones del hipotálamo y del sistema límbico. Las célu-las inmunorreactivas aparecen en el área preóptica el día 13 de la vida embrionaria, el día 15 aparecen en los núcleos de la estría terminal y el 16 en el núcleo amigdalino

medial y en el núcleo ventromedial. Por últi-mo, aparecen en el núcleo arcuato el día 19. Estas células también se hallan en el núcleo amigdalino central, en los núcleos septales laterales y en el pálido ventral, entre los 14 a 30 días después del nacimiento. A me-dida que avanza la gestación, aumenta pro-gresivamente el número de estas células, que alcanza su pico definitivo en el período perinatal y luego declina o desaparece. La distribución de las neuronas aromatasas inmunorreactivas es similar en ambos sexos, pero la inmunorreactividad es mayor en la rata macho que en la hembra en el período gestacional final. No se ha detectado inmunorreactividad en otras áreas cerebra-les y se considera que esta actividad aromatasa está involucrada en la diferencia-ción sexual del cerebro.46

Generalmente se acepta que el estradiol (E₂) circulante en el período embrionario no contribuye a la diferenciación cerebral y que el único E₂ disponible para unirse a los re-ceptores de estrógenos se produce por aro-matización de la T dentro de las células cerebrales. No obstante, se ha hallado que la concentración de E₂ biológicamente activo en el suero de la rata durante la diferenciación sexual, es similar a la de la rata adulta feme-nina y que el E₂ marcado puede recuperarse unido al núcleo de las células cerebrales. Estos hallazgos sugieren que el E₂ es capaz de interactuar con la T y sus metabolitos en la regulación de la diferenciación del cere-bro y de otros órganos diana.12

Se considera que las hormonas gonada-les determinan el dimorfismo cerebral y que su acción en las etapas tempranas del desarrollo embrionario programa la respues-ta hiporespues-talámica al estímulo hormonal, de-terminando un patrón masculino o femenino durante la etapa adulta. La inducción de la formación de la sinapsis es una de las con-secuencias de la diferenciación sexual cere-bral, pero la plasticidad de estas uniones sinápticas no se limita a las primeras etapas del desarrollo. De hecho, ocurre durante los ciclos menstruales en algunas áreas del ce-rebro de la rata hembra, incluido el hipocampo donde también se forman unio-nes sinápticas por la acción de los

esteroi-des adrenales y se producen cambios en las ramificaciones dendríticas por el estrés re-petido.40

Los estrógenos locales modulan las unio-nes sinápticas del núcleo arcuato durante la diferenciación sexual del cerebro de la rata. En la hembra, el desarrollo hipotalámico ocurre por el efecto permisivo de los bajos niveles de estrógenos y es posible que ello programe definitivamente el hipotálamo para que en la hembra adulta los estrógenos induzcan el pico de secreción de las gona-dotropinas, responsable de la ovulación. En la rata macho después del pico de T perina-tal, la exposición del hipotálamo a niveles de estrógenos relativamente altos determina el desarrollo de patrones sinápticos que no favorecen el pico de gonadotropinas induci-do por los estrógenos, que es característico de la rata femenina.12, 47

Durante el ciclo menstrual de la rata adul-ta, los estrógenos circulantes también mo-dulan los enlaces sinápticos del núcleo arcuato. Después del pico preovulatorio de estrógeno, se pierde de 30 a 50 % de las sinapsis axonales de este núcleo y las mem-branas possinápticas muestran diferencias que dependen de la acción de los estrógenos sobre la organización de la membrana y el contenido proteico. Al parecer, los estróge-nos estimulan la endocitosis de las membra-nas de las áreas possinápticas y disminuyen el número de las pequeñas partículas intramembranosas que caracterizan estas áreas. La organización de la membrana, en el estro constante por envejecimiento, es in-distinguible de la de las ratas machos.48

Diferenciación de la conducta sexual y sexo psicológico

El desarrollo de la neuroendocrinología ha permitido investigar el dimorfismo de la secre-ción de las gonadotropinas y las variaciones de la diferenciación de la conducta sexual. La conducta sexual implica una compleja serie de respuestas directamente relacionadas con el estímulo genital y la copulación, ya sea ésta de carácter homosexual o heterosexual. Cada especie desarrolla su patrón de conducta

sexual y el cerebro participa como un ele-mento más en el proceso de diferenciación sexual pre y posnatal. Las hormonas gona-dales participan de dos formas diferentes en la diferenciación de la conducta sexual: 1. En el individuo psicosexualmente indiferen-ciado, participan en la organización del pa-trón de conducta sexual que desarrollará de adulto, y 2. En el adulto, las hormonas gonadales activan o expresan los patrones de conducta sexual previamente estableci-dos en el período prenatal o postnatal inme-diato3, 4 _{(cuadro 13.7).}

Las hormonas esteroideas gonadales diferencian la conducta sexual y activan o expresan los patrones de conducta sexual una vez estable-cidos

El hipotálamo puede ser el centro nervioso don-de se organizan los patrones don-de conducta sexual

Los andrógenos testiculares son responsables del patrón de respuesta sexual masculina El patrón femenino se desarrolla pasivamente,

la ausencia de estrógenos determina un pa-trón de conducta femenino

La administración de estrógenos impide el desarrollo de un patrón de conducta sexual normal en ambos sexos

La conducta sexual está determinada por la interacción de factores genéticos y hormo-nales

Mientras mayor es la escala filogenética, menor es la dependencia hormonal de los patrones de conducta sexual

La T estimula directamente la sexualidad en el varón, pero en el sexo femenino la motiva-ción sexual es más compleja y parecen tener más importancia los factores sociales y la re-lación con la pareja

En el erotismo del niño predomina la excitación visual, mientras que en la niña parece depen-der más de ideales románticos y del tacto El estímulo hormonal no es responsable del

de-sarrollo de conductas sexuales anormales, aunque puede facilitar su expresión

Cuadro 13.7. Diferenciación de la conducta sexual

No se conoce la manera, ni el lugar don-de las hormonas sexuales organizan el pa-trón de la conducta sexual, aunque lo más probable es que sea en el hipotálamo. En ra-tas, conejillas de india y monas rhesus, la T es capaz de programar una conducta mas-culina, dependiendo de la especie, el perío-do en que se administra y la perío-dosis de T utilizada. En el conejillo de india y en el mono rhesus, la acción de la T se produce durante el período prenatal, pero en la rata se produce aproximadamente el quinto día posnatal.3,4,21

Todo parece indicar que los andrógenos testiculares actúan sobre el tejido nervioso durante el período de la diferenciación psi-cosexual y programan el patrón masculino de la conducta sexual. En ausencia del testí-culo, se desarrolla un patrón de conducta femenina. Los estrógenos, administrados en el período crítico a hembras y machos con sexo genético, impiden el desarrollo de un patrón de conducta normal en ambos sexos. En otras palabras, los andrógenos desarro-llan un patrón masculino de conducta en ambos sexos y los estrógenos impiden el de-sarrollo de una conducta sexual normal en ambos sexos. Aparentemente, es la ausencia de la hormona masculina, más que la acción de las hormonas femeninas, lo que permite la organización del patrón femenino normal de la conducta sexual.

Es posible que la conducta sexual esté in-fluida por factores genéticos y se considera que mientras mayor es la escala filogenética, menor es la participación de las hormonas gonadales en la activación de la conducta sexual en los mamíferos. Algunos genes pa-recen determinar directamente elementos masculinos y femeninos del patrón de con-ducta sexual; mientras que otros lo hacen indirectamente, mediante la regulación de la secreción de andrógenos y de la respuesta del efector celular. En el humano, se han des-crito trastornos sexuales asociados a anor-malidades cromosómicas. Sin embargo, en algunas alteraciones, como la hiperplasia adrenal congénita (HAC), los trastornos anatómicos y clínicos dependen más del defecto de la secreción de androgenos

ocasionado por la alteración cromosómica, que de la alteración cromosómica por sí mis-ma.3,4,21

que facilita su expresión en individuos con psicosexualidad alterada.

La acción hormonal en la pubertad es importante para el desarrollo de la conduc-ta y la psicología sexual, pues sin un físico adolescente el individuo no será aceptado por las personas de su edad, con las que compartirá las experiencias de la madura-ción sexual. Es probable que la acmadura-ción de los andrógenos rebaje el umbral para la con-ducta romántica, erótica y sexual, presen-tes ya en los juegos infantiles. Finalmente, el estímulo hormonal no desarrolla con-ductas sexuales anormales, como la bisexuali-dad, homosexualidad y las parafilias, sino La T libre influye directamente la moti-vación sexual y los factores sociales ejercen poco o ningún efecto en el adolescente va-rón. Sin embargo, los determinantes endo-crinos de la sexualidad femenina son más complejos y difíciles de caracterizar. En la hembra adolescente, los factores sociales y la relación con su pareja tienen una partici-pación importante en la formación de la con-ducta sexual; aunque la secreción de T participa en la determinación de la conduc-ta sexual de la mujer. 51 _{El erotismo en las} niñas parece depender más de los ideales románticos y del tacto, que de las imágenes visuales eróticas; mientras que en el niño pre-domina la excitación visual. No se ha deter-minado si estas diferencias tienen un origen biológico o dependen de patrones de inhibi-ciones culturales inculcados a las hembras. Las gónadas se consideraban como ór-ganos inactivos en la niñez, pero se ha de-mostrado que los niveles de gonadotropinas y hormonas sexuales están elevados duran-te los primeros meses posnatales. Incluso, se ha hallado que las concentraciones de inhibina B son mayores que en el adulto y que permanecen elevadas durante unos 15 meses, más tiempo que los niveles de LH, FSH y T, que permanecen elevados 6 a 9 meses.49,50 _{Estos hallazgos sugieren que} du-rante este período existe una importante ven-tana que facilita la maduración y proliferación de las células de Leydig.

Las gónadas comienzan a diferenciarse mucho más temprano en el embrión mascu-lino. De hecho, éstas pueden reconocerse como testículos en un embrión de 15 a 30 mm, 43 a 50 días después de la fertilización; mientras que en un embrión femenino de 50 a 60 días las gónadas permanecen aún indiferenciadas, aunque ya pueda recono-cerse el comienzo de la diferenciación feme-nina de sus genitales internos.3,4,21,52

Secuencias de la diferenciación sexual

El desarrollo gonadal difiere morfológi-ca y cronológimorfológi-camente en ambos sexos. Las células germinales primordiales pueden identificarse entre las células endodérmicas del intestino posterior durante la cuarta se-mana del desarrollo embrionario. Por su parte, el blastema gonadal indiferenciado aparece durante la quinta semana de gesta-ción (embrión de 7 a 14 mm), como un engro-samiento del epitelio celómico de la superficie medioventral del reborde genital. En la quinta semana de la vida embrionaria, las células germinales migran hasta el blas-tema gonadal y al terminar la sexta semana (embrión de 20 a 22 mm) han sembrado el blastema gonadal, donde se desarrollan for-mando los oogonios o las espermatogonias, según sea el sexo genético del embrión. La falta de migración de las células germinales hacia el blastema gonadal impide su desa-rrollo ulterior. 3, 4, 52

Las células de Leydig del testículo fetal proliferan unos 60 días después de la con-cepción y los andrógenos producidos por estas células inducen la masculinización de los genitales internos y externos. Cualquier deterioro de la producción de T fetal, de su conversión a DHT, de la unión de la DHT a su receptor del citosol o del núcleo, o de la producción y acción local de la AMH, deter-mina una masculinización incompleta. La exposición del feto femenino a cantidades elevadas de andrógenos, antes de la semana 12 de gestación, provoca la virilización de los genitales externos.

En el embrión masculino, los conductos de Wolff inician su diferenciación de las 9 a12 semanas (embrión de 40 a 55 mm), mo-mento en que los conductos de Müller están prácticamente en regresión; y en el tercer mes se forma el pene y la próstata.

PUBERTAD NORMAL

La pubertad es el período fisiológico de la vida en el cual se adquiere la capacidad para la reproducción. Es una etapa de ma-duración entre la infancia y la edad adulta. Fisiológicamente se limita al período com-prendido entre el inicio del desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y la madu-ración sexual completa, caracterizada por la ovulación normal en la hembra y la esper-matogénesis completa en el varón. Durante la pubertad se producen una serie de cam-bios físicos, funcionales y de la conducta, que tienen una secuencia definida (cua-dro 13.8).

Cambios fisiológicos durante la pubertad

Los mecanismos que controlan el inicio de la pubertad no se conocen con exactitud, pero parecen localizarse en el eje hipotála-mo-hipofisogonadal y/o las adrenales. Es probable que la adrenarquia, o aumento de los andrógenos adrenales al inicio de la pu-bertad, sea esencial en el desencadenamien-to de los mecanismos que controlan la fisiología de la pubertad en ambos sexos. Este aumento de los andrógenos tiene relación con el peso corporal y es responsable del inicio de la maduración puberal, que se ex-presa por la aceleración del crecimiento, del desarrollo óseo y por la maduración del eje hipotálamo-hipofisogonadal.

Aunque se puede detectar cierta pulsati-lidad de las gonadotropinas durante toda A pesar de que a partir de las semanas

11 a 12 las células germinales entran en meiosis, durante el período de regresión de los conductos wolfianos y de diferenciación de los müllerianos en el embrión femenino, la gónada femenina todavía no tiene carac-terísticas morfológicas que puedan sugerir su diferenciación en ovarios. La diferencia-ción ovárica no comienza hasta las 18 a 20 se-manas de vida embrionaria y continúa hasta el parto. El hecho de que en la mujer el desa-rrollo de los genitales internos y externos co-mience antes que la morfogénesis gonadal tiene interés e importancia para interpretar el origen de las diversas anormalidades del sistema reproductor.3,4,21,52

En el embrión femenino, la regresión del conducto wolfiano se demora y no es evi-dente hasta las 11 a 13 semanas, momento en que el seno urogenital comienza a dife-renciarse para formar la vagina.3,4,21,52

Existe un período crítico para la acción androgénica sobre los genitales externos y después de la semana 12 de gestación no se produce la fusión de los pliegues la-bioescrotales, incluso con una estimu-lación androgénica intensa, aunque puede inducirse el crecimiento del falo Al igual que los conductos genitales, los genitales externos y el seno urogenital tie-nen una tendencia inherente a la feminiza-ción. Su diferenciación masculina ocurre sólo si se produce un estímulo androgénico al comienzo de la vida fetal. Para ello es ne-cesaria la presencia de la DHT y su receptor específico del citoplasma. La DHT estimula el crecimiento del tubérculo genital y la fu-sión de los pliegues uretrales y de las protu-berancias labioescrotales para formar el pene y el escroto. Por otra parte, inhibe el creci-miento del septum vesicovaginal y la dife-renciación de la vagina.

Físicos

Funcionales Conducta

Aumento de la talla, desarrollo del vello sexual, de las mamas, de la masa muscular, del tejido adiposo, del tejido linfoide, ma-duración de los genitales exter-nos e interexter-nos, cambios en las proporciones corporales y otros cambios

Desarrollo y maduración del eje gonadal

Cambios emocionales, de la per-sonalidad y de la actitud ante la vida