Importancia de la Microbiota Intestinal en la Salud y la Enfermedad

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Importancia de la Microbiota Intestinal en la Salud y la Enfermedad

Resumen objetivo elaborado

por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo

Intestinal Microbiota in Health and Disease: Role of Bifidobacteria in Gut Homeostasis

de

Tojo R, Suárez M, Ruas-Madiedo P y colaboradores

integrantes de

Hospital de Cabueñes, Gijon, España

El artículo original, compuesto por 14 páginas, fue editado por

World Journal of Gastroenterology

20(41): 15163-15176, Nov 2014

La disbacteriosis de la microbiota intestinal se asocia con diversas enfermedades intestinales y extraintestinales, y las bifidobacterias parecen ser especialmente importantes, puesto que alteraciones

en su concentración se correlacionaron con la aparición de alergias, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal o cáncer de colon. La modificación de la población de bifidobacterias en el intestino podría ser un objetivo terapéutico importante para realizar

intervenciones nutricionales mediante probióticos.

Introducción

Se estima que el intestino de los seres humanos está habitado por aproximadamente 10¹⁴ bacterias, lo que representa 10 veces más el número de células eucariontes en el cuerpo y contribuye con 1.5 a 2 kilogramos del peso corporal. El número y la complejidad de esta población de microorganismos aumentan gradualmente entre el estómago y el colon, donde su concentración es de hasta 10¹¹ células por gramo de contenido intestinal. Si bien el colon es el órgano más densamente poblado, los microorganismos también son habitantes normales de otras partes del cuerpo, como la piel, la vagina, la garganta y el tracto respiratorio superior. Este conjunto de microbios se conoce como microbiota, y el de sus genes, microbioma.

Hallazgos recientes revelaron que existen hasta 1 000 especies distintas de microorganismos en el cuerpo humano, pero en los adultos la microbiota intestinal está dominada por Bacteroidetes y Firmicutes, y en menor proporción se observan Actinobacteria, Proteobacteria y Verrucomicrobia. Otros componentes son Methanobrevibacter smithii, eucariontes (levaduras) y virus (bacteriófagos, especialmente); se observó gran variabilidad entre las personas en cuanto a la composición de la microbiota intestinal en lo que respecta a las especies presentes, pero las bifidobacterias y los lactobacilos son sumamente comunes.

La colonización bacteriana del intestino comienza con anaerobios facultativos, como enterobacterias, enterococos y lactobacilos, inmediatamente luego del nacimiento, y sigue luego con microorganismos anaerobios estrictos, como Bifidobacterium, Bacteroides y Clostridium, que se van instalando progresivamente y reducen la proporción de anaerobios facultativos. A los tres años de vida, la composición y diversidad de la microbiota intestinal ya es similar a la del adulto, y se mantiene estable con el tiempo hasta que el individuo es anciano, cuando aparecen cambios en la composición y diversidad de la microbiota.

La función de la microbiota intestinal es proveer nutrientes y energía para el hospedero mediante la fermentación de componentes de la dieta no digeribles en el intestino grueso. Los principales productos que se forman de la fermentación son los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), que interactúan con la microbiota intestinal y las células del hospedero. La microbiota regula por varios mecanismos funciones importantes del hospedero, como las relacionadas con el gasto de energía, la saciedad y la homeostasis de la glucosa, además de colaborar con la formación de una barrera contra el establecimiento de patógenos transmitidos por alimentos. La microbiota intestinal además está en contacto con una proporción importante de células neuronales (es posible que además influya en el desarrollo del sistema nervioso y la función cognitiva) y el mayor grupo de células inmunitarias del organismo; contribuye a la maduración

del sistema inmunitario en la infancia y al mantenimiento de su homeostasis durante la vida. Algunos factores del hospedero que pueden modificar la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal son la dieta, la inmadurez funcional del sistema inmunitario y el epitelio intestinal, el tipo de alimentación en la infancia temprana y el uso de ciertos fármacos (especialmente si es crónico). El desequilibrio en la microbiota intestinal puede implicar una fuente de infección o inflamación crónica, y se asoció con cuadros gastrointestinales y enfermedades de otros sistemas.

Microbiota y enfermedad gastrointestinal

Existen pruebas sobre el papel importante de la microbiota intestinal sobre la homeostasis del hospedero, y cambios o desequilibrios en la función o composición de la primera, además de interacciones entre la microbiota y el hospedero, se relacionaron con diversas enfermedades gastrointestinales frecuentes.

Las variaciones en la microbiota en ocasiones son una respuesta apropiada a cambios en el hospedero, o pueden representar un fenómeno sin consecuencias fisiopatológicas, por lo que sería necesario realizar un análisis funcional de las funciones inmunológicas y metabólicas de la microbiota presente y su interacción con el hospedero para definir el concepto de disbacteriosis. La infección por Clostridium difficile representa la única disbacteriosis con un papel patológico comprobado. El tratamiento con antibióticos altera la composición de la microbiota en forma transitoria, y genera así un nicho para que este patógeno se expanda. La restauración de la microbiota normal, por ejemplo por trasplante fecal de microbiota (muestra de microbiota de un donante sano), es eficaz para tratar esta infección, y recupera el equilibrio metabólico e inmunitario.

Este trasplante introduce una comunidad estable y durable de microbiota intestinal en el organismo del paciente, a diferencia de los probióticos, que alteran la actividad metabólica o inmunológica de los microorganismos nativos en forma temporal.

La microbiota del hospedero podría estar implicada en la aparición de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII), puesto que se observaron varios cambios funcionales y taxonómicos, además de desequilibrios en su relación con las células del hospedero, en individuos afectados. Este fenómeno se debe comprender como una relación bidireccional entre las anomalías en la función inmunitaria y la comunidad bacteriana alterada; la respuesta inmune desregulada contra las bacterias comensales del intestino (reducción de la tolerancia local) podría contribuir con la aparición o perpetuación de las EII. Estudios de la microbiota intestinal asociada con las mucosas, tanto fecal como intestinal, demostraron cambios cuantitativos y cualitativos en la composición y función de la microbiota en pacientes con

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estas enfermedades, con tendencia hacia microbiomas que promovían la respuesta inflamatoria. Existe menor complejidad en la composición, pérdida de bacterias anaerobias normales y disbacteriosis.

En la colitis ulcerosa, por ejemplo, se detectó exceso de especies de Desulfovibrio, con potencial patogénico dado por su habilidad para generar sulfuros, y aumento en los genes relacionados con el metabolismo de la cisteína y el transporte de sulfuro. En la colitis ulcerosa se observan bajos niveles de F. prausnitzii (además de Bacteroides), microorganismo con propiedades antiinflamatorias, y este fenómeno se asoció con mayor riesgo de recurrencia posquirúrgica de la enfermedad ileal.

Se detectó además aumento concomitante de la concentración de Escherichia coli (y Proteobacteria), y el fenotipo de enfermedad de Crohn ileal se asoció especialmente con las cepas adherentes e invasivas de esta bacteria. En esta enfermedad también se observó reducción de los niveles de AGCC y de los genes relacionados con su metabolismo.

El componente genético de la aparición de adenomas colorrectales y cáncer de colon es importante, pero también se asocia con factores ambientales. Las alteraciones en la microbiota y sus metabolitos se asociaron con esta enfermedad, posiblemente por inflamación crónica del intestino debida a la alteración en la proporción entre la microbiota protectora y la proinflamatoria. Se cree que Bacteroides fragilis y Streptococcus bovis podrían activar células inmunitarias para que produzcan citoquinas (como la interleuquina 17) que estimulan la mitosis y la angiogénesis, y esto favorecería la aparición de cáncer de colon. Otros posibles procesos que contribuyen a la carcinogénesis son las transformaciones de sales biliares secundarias, la desulfuración de sales biliares o la producción de sulfuro de hidrógeno. Algunos cambios en la composición de la microbiota que se describieron en pacientes con cáncer de colon son la presencia de Clostridium leptum y Clostridium coccoides, con reducción de la complejidad de la composición de la microbiota. El microambiente de las lesiones neoplásicas es considerablemente diferente del intestino normal, por lo que promueve la aparición de mutaciones adicionales y cambios epigenéticos.

Los trastornos gastrointestinales funcionales se definen y clasifican como los conjuntos de síntomas crónicos o recurrentes que se atribuyen al tracto gastrointestinal en ausencia de anomalías orgánicas. En estudios clínicos se observó que hasta un 20% de los casos de síndrome de intestino irritable (SII) están precedidos por infecciones entéricas, que generan alteraciones profundas en la microbiota del hospedero. Es posible que este cuadro aparezca debido a susceptibilidad genética, alteraciones de la integridad de la barrera mucosa, variaciones en la producción de AGCC (mayores niveles se correlacionaron con síntomas más graves) y aumento de las células enteroendocrinas de la mucosa. En un metanálisis se detectó que en el 4% al 54%

de los casos de SII había sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, y en estudios de intervención se constató un efecto positivo de los tratamientos para restaurar la microbiota intestinal sobre esta enfermedad. Esta enfermedad se asoció con reducción de la complejidad de la microbiota, inestabilidad temporal, cambios en la microbiota asociada con mucosas, mayor proporción de Bacteroides y Clostridia y reducción de los niveles de Bifidobacterium. Una teoría es que el SII es un cuadro de inflamación de bajo grado en el que no existe gran daño sobre el tejido pero sí el suficiente para alterar la función sensoriomotora y producir síntomas. También existirían efectos sobre el sistema nervioso entérico, los procesos neuroquímicos y la conducta.

Microbiota y patología extraintestinal

Se cree que la disbacteriosis intestinal podría relacionarse con patologías como las alergias, la obesidad, el síndrome metabólico, las enfermedades reumáticas y los procesos degenerativos. Cambios en la microbiota intestinal se asociaron

precipitar las complicaciones de la cirrosis hepática. El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado y las barreras mucosas disfuncionales podrían contribuir a la aparición de estas complicaciones, por translocación bacteriana o de endotoxinas hacia la circulación portal. Existen pruebas sobre los efectos positivos de los tratamientos profilácticos contra microbiota intestinal en cuanto a la aparición de encefalopatía hepática.

En varios estudios se observó una asociación entre las anomalías en la microbiota y la presencia de enfermedades alérgicas, y la exposición temprana a microorganismos se correlacionó en forma inversa con la incidencia de asma bronquial. El mayor uso de antibióticos y los cambios en los patrones dietarios en los países desarrollados podrían relacionarse con alteraciones en la composición de la microbiota intestinal (menor proporción de Bacteroidetes, lactobacilos y bifidobacterias) y mayor riesgo de esta enfermedad. En pacientes con fibrosis quística se suele observar disbacteriosis, con diferencias según la mutación presente, debido a las características de la enfermedad (secreciones mucosas espesas e insuficiencia pancreática) y el efecto de los tratamientos agresivos con antibióticos. Se sugirió además que habría correlación entre las alteraciones de la microbiota de la vía aérea y las alteraciones en la microbiota intestinal, posiblemente por factores nutricionales y dependientes del patrón de colonización intestinal. La administración de prebióticos o probióticos, o la combinación de ambos, por vía oral se asoció con cambios importantes en la microbiota intestinal, y probablemente también en cuanto a los microorganismos presentes en la vía aérea; se teorizó que también modularía la respuesta inmunitaria del pulmón mediante el estímulo de la respuesta regulatoria de los linfocitos T.

Bifidobacterias intestinales

Las bifidobacterias son un grupo de bacterias importante en los lactantes sanos, y su concentración se mantiene estable durante la adultez, hasta que comienza a descender durante la vejez.

Alteraciones en la concentración o las especies de bifidobacterias se asociaron con atopía, SII, EII, cáncer de colon, enfermedad celíaca y predisposición a la obesidad. La administración de algunas cepas de bifidobacterias (como probióticos), solas o junto con prebióticos, se correlacionó con efectos positivos sobre la salud al mejorar la disbacteriosis, como la prevención y el tratamiento de la diarrea asociada con el uso de antibióticos o la prevención de la enteritis necrotizante en niños. Sin embargo, en varias revisiones sistemáticas sobre el tema se concluyó que la información era insuficiente para apoyar su uso.

Conclusión

El intestino de los seres humanos está colonizado por muchos microorganismos, que forman una comunidad compleja y dinámica con un papel importante para la salud del hospedero. La disbacteriosis de la composición y función de esta microbiota se asocia con diversas enfermedades intestinales y extraintestinales.

Las bifidobacterias parecen ser especialmente importantes, puesto que alteraciones en su concentración se correlacionaron con la aparición de alergias, SII, EII o cáncer de colon. La modificación de la población de bifidobacterias en el intestino podría ser un objetivo terapéutico importante para realizar intervenciones nutricionales mediante probióticos.

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Efectos de los Probióticos sobre la Microbiota Intestinal y sus Beneficios en Ciertas Enfermedades y las Personas Sanas

Effect of Probiotic Administration on the Intestinal Microbiota, Current Knowledge and Potential Applications

de

de Moreno A, LeBlanc J

integrantes de

Centro de Referencia para Lactobacilos (CERELA-CONICET), San Miguel de Tucumán, Argentina El artículo original, compuesto por 11 páginas, fue editado por

World Journal of Gastroenterology

20(44): 16518-16528, Nov 2014

En esta reseña se analizó la asociación de la microbiota intestinal humana y la salud, específicamente los beneficios que los probióticos pueden conferir

y la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas.

Introducción

La asociación entre probióticos y microbiota intestinal es reciente y cada vez más se tiene en cuenta a nivel mundial. De hecho, aproximadamente el 75% de las publicaciones se realizaron en los últimos 5 años (entre 2009 y comienzos de 2014). La definición de probióticos más aceptada es la elaborada por la Organización Mundial de la Salud y la Food and Agricultural Organization en el 2001, según la cual se consideran probióticos a los microorganismos vivos que cuando se administran en cantidades adecuadas brindan un beneficio para la salud del hospedero. Un probiótico debe estar vivo cuando se suministra, debe someterse a una evaluación controlada para documentar los beneficios para la salud en el hospedero, debe ser taxonómicamente definido como microbio o una combinación de microbios y debe ser seguro. El término microbiota se refiere a los microorganismos de un sitio particular, hábitat o período geológico; mientras que microbioma corresponde a los genomas de los microorganismos. El término microflora es un equivalente de microbiota que se utilizó mucho en el pasado. La asociación entre el hospedero y su microbiota (denominada simbiota) brinda una relación beneficiosa mutua. La simbiota protege al hospedero de los patógenos, disminuye los trastornos inmunes mediante inmunomodulación y mejora diversas funciones corporales como la digestión; mientras que el hospedero protege y nutre a la simbiota. Si bien diferentes partes del cuerpo humano (boca, faringe, sistema respiratorio, piel, tracto gastrointestinal y urogenital) están colonizadas por una amplia variedad de poblaciones microbiológicas, muchos de los efectos no están completamente dilucidados. En esta reseña se analizó la asociación de la microbiota intestinal humana y la salud, específicamente los beneficios que los probióticos pueden conferir y la prevención y tratamiento de las enfermedades asociadas.

Efectos de la microbiota intestinal humana sobre la salud y las enfermedades

En el tracto gastrointestinal habitan más de 10¹⁴ microorganismos, 10 veces más que las células del cuerpo humano. Actualmente, cada vez más se reconoce que la composición de la microbiota es muy importante para la salud humana debido a la cantidad creciente de investigaciones que demostraron que la disbiosis de la microbiota gastrointestinal puede provocar enfermedades o que en ciertas enfermedades se observa un cambio en la composición de la microbiota.

Según una reseña reciente, la microbiota saludable se define por su gran diversidad y su capacidad para resistir cambios bajo situaciones de estrés fisiológico; mientras que la microbiota

asociada con las enfermedades se caracteriza por una menor diversidad de especies, cantidad inferior de microbios beneficiosos y la presencia de patobiontes. La disbiosis inducida por la dieta fue un factor contribuyente para la aparición de enfermedades gastrointestinales como la enfermedad intestinal inflamatoria (EII), el síndrome de intestino irritable (SII) y el cáncer colorrectal (CCR); así como enfermedades sistémicas como la obesidad, la aterosclerosis, trastornos autoinmunes, alergia, y la esteatosis hepática no alcohólica (EHNA).

La proximidad de la microbiota gastrointestinal con la mucosa y el tejido linfoide intestinal explican por qué una microbiota equilibrada probablemente preserve la integridad de la mucosa; mientras que el desequilibrio, como el observado en la disbiosis, puede aumentar la prevalencia de enfermedades.

Esto ocurre por las interacciones con el sistema inmune intestinal, que es el sistema inmune más grande, y la mucosa intestinal, que es la primera línea de defensa contra la invasión de patógenos y tóxinas provenientes de los alimentos. Los antígenos que ingresan por vía oral se enfrentan con el GALT (tejido linfoide asociado con el intestino) que constituye una red inmune bien organizada que protege al hospedero de los patógenos y evita que las proteínas ingeridas hiperestimulen la respuesta inmune mediante un mecanismo que se denomina tolerancia oral. El principal mecanismo de protección del GALT se debe a la respuesta inmune humoral mediada por inmunoglobulina A secretoria (IgA-s) que evita el ingreso de antígenos potencialmente perjudiciales mientras interactúa con los patógenos mucosos sin potenciar el daño. El estímulo de esta respuesta inmune puede utilizarse para evitar ciertas enfermedades infecciosas cuya vía de ingreso es la oral.

Diversas investigaciones demostraron que ciertas cepas de probióticos pueden aumentar la IgA-s de la mucosa y modular la producción de citoquinas involucradas en la regulación, activación, crecimiento y diferenciación de las células inmunes.

Se cree que en individuos con predisposición genética, la EII, la enfermedad de Crohn (EC), la colitis ulcerosa (CU) y el SII pueden surgir a partir de las alteraciones de la tolerancia inmune de la microbiota comensal intestinal, con la consiguiente inflamación intestinal crónica y el daño de la mucosa. Las especies de Enterobacterias y Bacteroides se involucraron como factores importantes en la disbiosis y en la aparición y recurrencia de la EII. En forma concomitante con esta disbiosis se encuentran los defectos de la inmunidad innata y de defensa contra las bacterias junto con una respuesta inmune adaptativa hiperagresiva, todo lo cual se considera la base de la patogénesis de la EII.

Los cambios en el equilibrio en la microbiota intestinal

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también se asociaron con el CCR. Se encontró que en las personas con CCR hay menor cantidad de bacterias productoras de butirato, un hallazgo que se correlacionó con concentraciones disminuidas de butirato y aumentadas de acetato en la materia fecal de estos pacientes en comparación con las personas sanas. Se comprobó que el butirato tiene efectos antitumorales, asociados con una disminución en la inflamación colónica, el refuerzo de la barrera colónica y la disminución del estrés oxidativo. Sin embargo, se desconocen los mecanismos exactos por los cuales los cambios en la microbiota intestinal se relacionan con la carcinogénesis del colon. Se demostró que en los pacientes con CCR, además de la modificación en los metabolitos intestinales, los cambios en la microbiota intestinal influyen en la respuesta inmune del hospedero, con upregulation (regulación en más) de interleuquina (IL) 17C, que cumple un papel en la tumorogénesis mediada por la microbiota.

En una cohorte de lactantes con alergia alimentaria se encontró disbiosis de la microbiota fecal con reducción de Bacteroidetes, Proteobacterias y Actinobacterias y aumento del filo Firmicutes.

Estudios recientes indicaron que el desequilibrio de la microbiota intestinal puede estar involucrado en la aparición de obesidad y diabetes mellitus (DBT) tipo 2. En una reseña reciente se encontró que la dieta rica en grasas induce disbiosis, que se asocia con inflamación de bajo grado, obesidad y otros trastornos metabólicos. En otra investigación, se observó la presencia de una disbiosis microbiana intestinal de grado moderado en la DBT2, junto con una disminución en la cantidad de bacterias productoras de butirato y un incremento en los patógenos oportunistas. Los mecanismos propuestos acerca de los efectos de la microbiota intestinal sobre los trastornos metabólicos como la obesidad, la DBT y las enfermedades cardiovasculares son la respuesta inmune innata a los componentes estructurales de las bacterias que provocan inflamación y los metabolitos bacterianos de los componentes alimentarios que regulan las funciones del hospedero.

Una microbiota obesogénica puede alterar la función hepática mediante el estímulo de los triglicéridos hepáticos y la modulación del metabolismo lipídico sistémico que impactan indirectamente sobre el almacenamiento de los ácidos grasos en el hígado. En un estudio reciente se demostraron mecanismos comunes en muchas de las manifestaciones locales y sistémicas de la EHNA que llevan a un incremento en el riesgo cardiovascular y del SII que produce disbiosis microbiana, alteraciones en la barrera intestinal y en la motilidad intestinal.

Los ensayos en seres humanos y en modelos con animales demostraron el papel de la microbiota y las respuestas del hospedero en las infecciones primarias y recurrentes por Clostridium difficile, la causa principal de diarrea asociada con antibióticos y colitis pseudomembranosa. En un análisis genómico se demostró un descenso del filo Firmicutes en la infección por C. difficile.

Trasplante fecal de la microbiota intestinal

El trasplante microbiano fecal (TMF) es el proceso de trasplante de bacterias fecales de un donante sano a un hospedero con enfermedad.

Tanto el TMF como el trasplante de microbiomas sintéticos se consideran terapias promisorias en las enfermedades asociadas con disbiosis. Se demostró la eficacia del TMF en la infección recurrente por C. difficile. Dado que la disbiosis microbiana se asoció con enfermedades intestinales y no intestinales, el TMF se consideró para el tratamiento del SII, la EII, la resistencia a la insulina, la esclerosis múltiple, la obesidad y las enfermedades cardíacas, pero es necesaria la realización de ensayos

controlados antes de que el TMF pueda ser aplicado clínicamente.

Efectos de la administración de probióticos sobre la microbiota intestinal y la enfermedad

Las cepas más comúnmente usadas como probióticos son miembros de los grupos de Lactobacilos, Enterococos y Bifidobacterias.

Las bacterias ácido lácticas (BAL) representan un grupo heterogéneo de microorganismos que están presentes en la dieta normal de algunas personas y en el tracto gastrointestinal y urogenital de los animales. Actualmente, se cuenta con muchos productos que contienen BAL u otros microorganismos probióticos.

Se demostró que las BAL y otros microorganismos probióticos pueden contrarrestar los procesos inflamatorios en el intestino mediante la estabilización del ambiente microbiano y la permeabilidad de la barrera intestinal y por el aumento en la degradación de antígenos enterales y la alteración de su inmunogenicidad. Sin embargo, es incierto el uso potencial de probióticos en la EII, aun cuando algunos autores informaron su eficacia contra patologías específicas y la modificación de la microbiota gastrointestinal.

El uso de los probióticos para influir sobre la microbiota gastrointestinal también se evaluó en las enfermedades no intestinales. Estudios recientes indicaron que la microbiota gastrointestinal puede cumplir un papel crucial en la aparición de obesidad y las BAL se señalaron como candidatos para el efecto contra la obesidad. En una reseña de 61 artículos, el principal efecto observado a nivel de la microbiota después de la administración de probióticos o prebióticos en los obesos se asoció con incrementos en la población de bifidobacterias. Las investigaciones en animales también mostraron efectos beneficiosos de los probióticos sobre la obesidad mediante la modulación de la microbiota intestinal. También, se informó el papel beneficioso de los probióticos en la EHNA relacionada con la obesidad. Asimismo, la administración de probióticos se vinculó con una disminución del riesgo cardiovascular, especialmente por la reducción en los niveles plasmáticos de colesterol.

Efectos de los probióticos en los hospederos sanos Hay investigaciones que demostraron un potencial beneficio de los probióticos en los hospederos sanos mediante el mantenimiento de una microbiota equilibrada, un factor importante para la salud, principalmente por la mejoría en la defensa contra los patógenos y las agresiones gastrointestinales y la función inmune.

Conclusión

La disbiosis de la microbiota intestinal se considera uno de los factores contribuyentes más importantes en la aparición de enfermedades gastrointestinales como la EII, el SII y el CCR y sistémicas como la obesidad, la DBT, la aterosclerosis y la EHGNA. Cada vez más hay estudios que indican que ciertas cepas de probióticos permiten mejorar el equilibrio de la microbiota intestinal que está alterado en diversas enfermedades, entre las cuales las más estudiadas en cuanto a los beneficios de los probióticos son la EII y la obesidad. La importancia del consumo de probióticos también se demostró en las personas sanas.

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Variaciones de la Microbiota Intestinal según la Edad

Probiotics and Prebiotics and Health in Ageing Populations

de

Duncan S y Flint H

integrantes de

Rowett Institute of Nutrition and Health, Aberdeen, Reino Unido El artículo original fue editado por

Maturitas (2013)

Desde el nacimiento se producen cambios en la flora microbiana intestinal.

La alimentación, y en particular los prebióticos y los probióticos, pueden modular estos cambios y ser beneficiosos para la la salud de las personas mayores.

Introducción

En los adultos sanos, las bacterias que colonizan el colon proveen nutrientes y energía al fermentar determinados componentes de la dieta no digeribles. Es necesario que exista un equilibrio entre las especies microbianas del intestino grueso para que el metabolismo y la inmunidad del huésped se mantengan saludables. Cuando ese equilibrio se altera la salud puede afectarse, debido al aumento de la inflamación y las infecciones intestinales. Esos cambios se han asociado con la enfermedad inflamatoria intestinal, el colon irritable, la diabetes, las enfermedades cardiovasculares y el cáncer colorrectal.

La mayor parte de las bacterias del colon son anaerobios que cumplen variadas funciones metabólicas, como la fermentación de carbohidratos y la formación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Algunas especies participan del metabolismo de péptidos y aminoácidos. Pueden influir sobre la disponibilidad de los precursores de la serotonina al metabolizar aminoácidos como el triptófano. La flora intestinal podría relacionarse entonces con la química y las funciones cerebrales.

Una de las especies que se encuentran en mayor número en el colon de las personas sanas, Faecalibacterium prausnitzii, ha mostrado efectos antiinflamatorios.

Como las colonias bacterianas intestinales también incluyen gérmenes que provocan efectos adversos en el huésped, el balance entre los beneficios y los efectos indeseados depende de la distribución y diversidad de los gérmenes presentes, y de los productos metabólicos producidos por las especies que componen la colonia bacteriana propia de cada individuo.

Existe cada vez mayor consenso acerca de que el equilibrio microbiano del intestino grueso puede alterarse durante el proceso de envejecimiento, acelerando la aparición de enfermedades.

Diferentes factores del modo de vida y la alimentación de las personas mayores de 65 años influyen en la composición de las colonias microbianas intestinales, entre ellos la inmunosenescencia, que se ha relacionado con una microbiota intestinal distal alterada.

Se han producido grandes avances en la identificación de las especies dominantes en el intestino grueso y sus funciones en el metabolismo del huésped. Ha mejorado el conocimiento del impacto de la dieta, los prebióticos y los probióticos en la composición microbiana del colon humano, hechos importantes para comprender cómo mantener una función intestinal saludable en una población formada por un porcentaje de ancianos en aumento.

Los objetivos de esta investigación fueron reseñar los cambios microbianos intestinales asociados con el envejecimiento y analizar cómo la dieta, los prebióticos y los probióticos modularían la microbiota intestinal para mantener la salud en las personas mayores.

Uno de los aspectos destacados es que el envejecimiento de la población se está convirtiendo con rapidez en una prioridad de la salud pública a nivel global. Por primera vez en la historia el número de personas mayores de 65 años superará en número a los menores de 5 años. El cambio demográfico hace necesario mejorar la calidad de vida de los ancianos y amortiguar el exceso de requerimientos y costos de los servicios de salud.

Probióticos, prebióticos y envejecimiento

Los probióticos son células microbianas vivas que administradas en cantidades adecuadas benefician la salud del huésped. Se han estudiado los lactobacilos, las bifidobacterias y también la Escherichia coli.

Entre los efectos beneficiosos de las bifidobacterias se encuentra la síntesis de vitaminas, incluyendo los folatos. Además, entre los productos finales de su metabolismo están el acetato y el lactato, que pueden inhibir a otros gérmenes productores de enfermedades.

La cantidad de colonias de bifidobacterias disminuye en las personas ancianas. Se ha observado que mediante su administración aumentó la frecuencia de las deposiciones y disminuyeron los signos y síntomas de inflamación intestinal.

Hasta la fecha, para la producción a gran escala, primó la selección de las cepas probióticas para cuya producción se contaba con mayores avances tecnológicos, por sobre aquellas en las que se habían demostrado beneficios claros para la salud. Con frecuencia la selección se basa en la estabilidad y viabilidad durante el procesamiento y almacenamiento a largo plazo de las cepas.

Como los probióticos deberían llegar viables al intestino, es necesario que superen la acción de la acidez gástrica y las sales biliares. En la actualidad se encuentra en discusión si para ejercer sus efectos beneficiosos las células bacterianas deberían necesariamente estar vivas, ya que se observaron acciones favorables mediadas por bacterias inactivadas por el calor y también en componentes bacterianos parciales.

De todos modos, el desarrollo de nuevos probióticos podría ser recomendable aunque su producción representara un desafío tecnológico. Esto ocurre por ejemplo con ciertos anaerobios estrictos, que se encuentran en abundancia en el colon de los adultos jóvenes, pero disminuyen con el aumento de la edad.

Además, como los beneficios para la salud probablemente sean específicos para cada especie, las propiedades de cada cepa no pueden extrapolarse directamente a otra.

Los prebióticos son ingredientes alimentarios no digeribles que, cuando se consumen en cantidad suficiente, estimulan selectivamente el crecimiento, la actividad, o ambas, de una especie o un grupo de gérmenes en el colon, con efectos beneficiosos para la salud.

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Habitualmente son carbohidratos de digestibilidad baja presentes en los productos alimenticios, como los mannooligosacáridos (MOS), los pecticooligosacáridos (POS), los xilooligosacáridos (XOS), los galactooligosacáridos (GOS), los transgalactooligosacáridos (TOS) y los chitooligosacáridos.

Recientemente se han estudiados los efectos de la administración de los arabinoxilanooligosacáridos (AXOS) en los seres humanos, y se encontró como resultado el aumento de la población bacteriana total y la concentración de butirato en la materia fecal.

De todos modos, la mayor parte de los estudios con prebióticos en personas se realizaron con inulina y fructooligosacáridos (FOS), y en los ancianos se evaluó principalmente su capacidad para promover el desarrollo de grupos específicos de bacterias, entre las que se incluyeron las bifidobacterias y F. prausnitzii. La respuesta a los prebióticos no es universal y estaría influida por la composición inicial individual de la microbiota intestinal. Las investigaciones continúan, y se encuentran en desarrollo azúcares como L-fucosa, D-glucosa o D-galactosa. Se ha observado que las propiedades específicas de los prebióticos que pueden influir en la microbiota intestinal también podrían ser específicas según su grado de polimerización u otras características de la estructura química.

Perspectivas

Los cambios en la conformación de la flora bacteriana intestinal se comportarían como indicadores de envejecimiento, si bien hasta el presente las investigaciones que estudien en profundidad la composición de la microbiota intestinal y su influencia sobre la salud de los ancianos no son suficientes.

Los ancianos cuyas dietas tienen mayor calidad y viven en un entorno comunitario tienen una microbiota diferente de aquellos que viven en instituciones. Entre otros factores, se

observó que probablemente en la composición de la microbiota intestinal influya la convivencia estrecha, que puede conducir al aumento de la susceptibilidad al desequilibrio microbiano y finalmente a la infección por gérmenes como el C. difficile.

Uno de los avances logrados en el área fue comprender que, además de los probióticos, los prebióticos podían beneficiar el funcionamiento intestinal de los adultos mayores. Algunos productos dietarios que mejoran la fermetación fibrolítica en el colon podrían ser beneficiosos para los ancianos, al aumentar los niveles de AGCC y por esa vía mejorar la función de barrera contra gérmenes que producen enfermedad, mejorando además la motilidad colónica.

Un mayor conocimiento y comprensión de los mecanismos de intercambio entre el huésped y la microbiota podría contribuir al diseño de nuevas estrategias nutricionales para los ancianos.

El desarrollo de técnicas de análisis rápido de metabolitos, marcadores microbianos y señales moleculares probablemente producirán avances, al combinar conocimientos epidemiológicos, gastroenterológicos y de la microbiología intestinal.

Podrían desarrollarse degradadores de hidratos de carbono primarios y nutrientes cruzados para mantener las funciones intestinales. Además, con la utilización de tecnologías de secuenciación de alto rendimiento, podría evaluarse el rol de los prebióticos en la composición de la microbiota intestinal.

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Efectos de Prebióticos, Probióticos y Simbióticos

Healthy Effects Exerted by Prebiotics, Probiotics, and Symbiotics with Special Reference to Their Impact on the Immune System

de

Jirillo E, Jirillo F, Magrone T

integrantes de

University of Bari, Bari, Italia

International Journal for Vitamin and Nutrition Research

82(3): 200-208, 2012

La alteración en el equilibrio entre hospederos genéticamente susceptibles y la microbiota intestinal se asocia con cuadros inflamatorios crónicos e incluso cáncer.

Es necesario investigar aún más sobre la microbiota involucrada en el mantenimiento de la salud gastrointestinal, con el fin de diseñar intervenciones dietarias con prebióticos,

probióticos y simbióticos para sujetos con riesgo de estas enfermedades.

Introducción

La microbiota o microflora intestinal consiste en varias especies de bacterias de distintas cepas (hasta 400 especies y cepas por individuo), en concentraciones de 10¹¹ o 10¹² células por gramo de contenido luminal. Estudios metagenómicos revelaron que en adultos los principales componentes de la microbiota intestinal son Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria y Proteobacteria. La homeostasis de los microbios intestinales contribuye con el mantenimiento de la salud debido al equilibrio dinámico entre el hospedero y los microorganismos, que depende de la función del tejido linfoide asociado con el intestino y las placas de Peyer, principal sitio de respuesta inmune intestinal. Cuando el individuo envejece, se observa una reducción de la proporción de Anaerobes y Bifidobacteria, con aumento de la de Enterobacteria, transición que se debe a cambios dietarios, mayor incidencia de eventos infecciosos y fármacos utilizados por enfermedades concomitantes.

La microbiota está en contacto con la mucosa intestinal, con la que forma la barrera mucosa, un sistema de defensa contra agentes luminales potencialmente inmunogénicos o patogénicos.

El potencial efecto beneficioso de prebióticos, probióticos y simbióticos depende de la modificación de la respuesta inmune del hospedero y del metabolismo del ecosistema microbiano colónico. Existen factores de la dieta que evitan la colonización de bacterias patogénicas como Clostridia y algunos Bacteroides al favorecer la predominancia de bacterias saludables como Lactobacilli y Bifidobacteria. El objetivo de la presente revisión es evaluar las modificaciones en la microbiota intestinal que se deben al uso de prebióticos, probióticos y simbióticos, con el objetivo de evitar o reducir enfermedades inflamatorias crónicas o relacionadas con el envejecimiento, y el cáncer.

Intervenciones dietarias

Se define como prebiótico al ingrediente no digerible de un alimento que estimula en forma selectiva el crecimiento o la actividad de algunos tipos de bacterias en el colon, para mejorar la salud del hospedero. La inulina y la oligofructosa, los galactooligosacáridos y la lactulosa son los principales prebióticos. Varios estudios demostraron que la fermentación de fructanos tipo inulina en el colon estimula la producción de butirato, producto del metabolismo de las Bifidobacteria.

La fermentación de carbohidratos se asocia con la generación de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), especialmente acetato, propionato y butirato, que generalmente son absorbidos y metabolizados, lo que representa una fuente de energía para el hospedero. La mayor síntesis de AGCC genera

reducción del pH en el intestino, y esto mejora la resistencia contra la colonización por parte de patógenos, reduce la formación de ácidos biliares secundarios y altera la actividad de enzimas específicas como las proteasas. Los AGCC además tienen efecto trófico sobre el epitelio intestinal, con proliferación y diferenciación de células del epitelio en el intestino. El butirato además inhibe la proliferación celular y estimula la diferenciación en líneas celulares epiteliales neoplásicas in vitro. Los AGCC tienen propiedades antiinflamatorias, afectan las hormonas de la saciedad y mitigan la resistencia a la insulina. Además, existen indicios de que ingresan a la circulación sanguínea y afectan los procesos metabólicos en otros tejidos y órganos.

Los probióticos son bacterias vivas que cuando se administran en cantidades adecuadas son beneficiosas para la salud del hospedero. Estos microbios fueron desprovistos de virulencia o resistencia a antibióticos, y crean un ambiente poco favorable para los patógenos. Pueden interactuar en forma directa con la microbiota intestinal, comprometen la capa mucosa intestinal y el epitelio (lo que modula la función de barrera intestinal y el sistema inmune de la mucosa) y tienen efecto sobre la función de órganos remotos como el sistema inmune periférico, el hígado y el cerebro. El rango de beneficios sobre la salud de las mezclas de probióticos parece ser mayor, incluso si la eficacia es menor, en comparación con la administración de una única cepa. Los simbióticos son la combinación de prebióticos y probióticos, y su uso a largo plazo se asoció con beneficios sobre la salud en adultos, por reducción de la incidencia y gravedad de enfermedades respiratorias durante el invierno, probablemente por un efecto de sinergia entre los componentes de los preparados.

Se cree que los simbióticos son capaces de alterar la composición de la microbiota colónica, reducir los procesos de inflamación de la mucosa intestinal y potencialmente inducir la remisión de las enfermedades inflamatorias intestinales (EII).

Efecto de los prebióticos, probióticos y simbióticos sobre la inflamación crónica

La colonización del intestino de seres humanos por parte de la microbiota comienza al nacimiento, y la lactancia representa una vía oral de acceso de microbios y antígenos. La leche materna provee al recién nacido de moléculas con actividad antimicrobiana, como la lactoferrina, y de probióticos como Lactobacillus gasseri y Lactobacillus fermentum. Prebióticos como la inulina y la oligofructosa se asociaron con reducción de la inflamación de la mucosa colónica y podrían representar oportunidades para evitar las EII y otros cuadros clínicos que cursan con inflamación de la mucosa. Las EII se caracterizan por

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alteraciones en la barrera mucosa epitelial y las respuestas inmunes innata y adquirida del hospedero, lo que facilita la penetración de contenido luminal a tejidos subyacentes, y la menor limpieza de material extraño genera inflamación crónica y las lesiones características de estas enfermedades. La microbiota intestinal es importante para la patogénesis de las EII, y existen pruebas de que en ambientes libres de gérmenes no aparece inflamación intestinal, e incluso en modelos experimentales de colitis se realizó un tratamiento exitoso con antibióticos. El desvío del contenido intestinal mejora la inflamación en estas entidades, y en la enfermedad de Crohn se han observado anticuerpos sistémicos contra antígenos microbianos.

La flora intestinal parece contribuir con la aparición de inflamación por secreción de moléculas específicas o por daño directo sobre el epitelio de las bacterias. El ADN bacteriano puede ser un componente inmunomodulador de la flora intestinal saludable, o bien puede provocar inflamación persistente del intestino. La flora bacteriana asociada con las mucosas parece ser más importante para la patogénesis de las EII que la flora luminal. Los pacientes con EII carecen de tolerancia normal a la flora intestinal comensal, y sus componentes bacterianos son reconocidos por receptores tipo Toll (TLR), lo que contribuye con la respuesta inflamatoria. En las EII la concentración de bacterias en la mucosa suele ser mayor, y se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, pero no con el grado de inflamación.

La degradación proteolítica de la matriz extracelular derivada de los microbios podría también contribuir con la patogénesis de estas enfermedades.

El efecto de los fructanos tipo inulina como moduladores de las EII fue demostrado en modelos experimentales en los que la inflamación fue inducida por agentes químicos o en ratas transgénicas que sufrieron colitis espontáneamente. La administración de los primeros compuestos, solos o como simbióticos, redujo los niveles de citoquinas y mejoró los marcadores clínicos e histopatológicos de la enfermedad. En seres humanos con colitis ulcerosa la concentración de Bifidobacteria es 30 veces menor en comparación con individuos sanos, y la suplementación con inulina rica en oligofructosa y el probiótico Bifidobacterium longum durante 1 mes se asoció con aumento considerable de estas bacterias en las biopsias de mucosa, y en algunos casos mejoría clínica (reducción de los puntajes de las sigmoidoscopías y de citoquinas proinflamatorias, y mayor regeneración del tejido epitelial). La inulina se relacionó con reducción de los niveles de calprotectina fecal, con mejoría en la respuesta al tratamiento. En pacientes con enfermedad de Crohn, la administración de inulina y oligofructosa mejoró los marcadores de actividad de la enfermedad, así como la producción de interleuquina 10 por parte de células dendríticas de la lámina propria, y la expresión de TLR 2 y 4.

La obesidad es una alteración inflamatoria crónica que se caracteriza por la presencia de microbiota anormal. En estos individuos se hallaron menores niveles de Bacteroidetes y mayor concentración de Firmicutes en el colon, y en ratones alimentados con dietas ricas en grasas se observó una alteración importante de la microbiota, con cambios metabólicos sugerentes de un fenotipo proinflamatorio y alteraciones en el metabolismo de la glucosa. Algunos de los cambios observados podrían deberse a endotoxemia por las dietas ricas en grasas, y esta se correlacionó en forma negativa con la concentración de Bifidobacterium. La restauración de los niveles de estas bacterias en el intestino de ratones luego

de la suplementación con oligofructosa redujo la endotoxemia y los niveles de varios marcadores proinflamatorios, y mejoró la función de la barrera mucosa, en comparación con los animales que no recibieron estos suplementos.

Efectos de los prebióticos, probióticos y simbióticos sobre el envejecimiento

En ancianos se observa una reducción de la respuesta inmune, y esto se asocia con mayor incidencia de infecciones, neoplasias y eventos autoinmunes. En este grupo etario se estudió el efecto de los nutrientes sobre la función inmune, y se observó que la suplementación con zinc, vitamina E y betacarotenos mejora la inmunidad reducida. Es posible que las alteraciones en la microbiota sean la causa de la inflamación relacionada con el envejecimiento, y existen informes de que la concentración de Bacteroides se reduce (así como la diversidad de especies presentes) a medida que las personas envejecen, especialmente debido a los tratamientos antibióticos. Estas especies son responsables importantes de la digestión de polisacáridos en el colon.

En individuos de edad avanzada se observó, además, un aumento de los niveles de Fusobacteria, que se asocian con producción de amoníaco e indoles, y Clostridia; la reducción de Bifidobacteria que acompaña a este fenómeno se asoció con reducción de la respuesta inmune del intestino y con mayor susceptibilidad a las infecciones gastrointestinales. Los efectos estimulantes de la inmunidad por parte de los probióticos dependen en parte de la regulación de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias;

también se cree que aumentan la respuesta inmune humoral y mejoran la barrera inmunológica intestinal. Además, los probióticos atenúan las reacciones de hipersensibilidad, como la intolerancia alimenticia y el eccema atópico, y podrían incluso promover la fagocitosis de Escherichia coli. El suplemento con Bifidobacterium lactis en ancianos se asoció con aumento de los linfocitos T y los natural killer (con efecto de eliminación de tumores), y mayor actividad fagocítica de polimorfonucleares y mononucleares. El uso de un simbiótico se vinculó además con reducción de las infecciones en invierno con normalización de la microbiota, y en otro estudio mejoró los mecanismos inflamatorios y antiinflamatorios y la inmunidad innata por acción sobre la interleuquina 8.

Conclusiones

Las pruebas experimentales y clínicas apoyan la conclusión de que la microbiota intestinal otorga beneficios al hospedero, especialmente por la comunicación con el epitelio y los efectores de inmunidad innata y adaptativa. La alteración en este equilibrio en hospederos genéticamente susceptibles se asocia con cuadros inflamatorios crónicos e incluso cáncer intestinal.

Es necesario investigar aún más sobre la microbiota involucrada en el mantenimiento de la salud gastrointestinal, con el fin de diseñar intervenciones dietarias con prebióticos, probióticos y simbióticos para sujetos con riesgo de estas enfermedades.

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Importancia de la Nutrición para Estimular la Inmunidad en la Vejez

The Role of Nutrition in Enhancing Immunity in Aging

de

Pae M, Nikbin Meydani S, Wu D

integrantes de

Tufts University School of Medicine, Boston, EE.UU.

Aging and Disease

3(1): 91-129, Feb 2012

Los defectos intrínsecos en la inmunidad de las personas mayores se intensifican por la deficiencia absoluta o relativa de varios nutrientes que estimulan la inmunidad,

por lo que las intervenciones nutricionales podrían ser formas prácticas y rentables de atenuar la reducción de la función inmune asociada con la edad y mejorar

la resistencia a las infecciones y el cáncer.

Introducción

El envejecimiento es un proceso complejo para los organismos vivos, y en los seres humanos implica la acumulación de daño a nivel molecular, celular y orgánico, lo que provoca reducción o desregulación de las funciones y mayor riesgo de enfermedad y muerte. El envejecimiento afecta al sistema inmunitario, con daño sobre distintos tipos de células en diferentes grados, lo que se denomina inmunosenescencia. Este fenómeno es muy heterogéneo, puesto que depende de factores genéticos, ambientales, del estilo de vida y de la nutrición. Si bien gran parte de la función inmunitaria se deteriora, algunas células se sobreactivan, lo que genera mayor producción de anticuerpos y estado de inflamación. Existen pruebas de que la inmunosenescencia implica mayor susceptibilidad a enfermedades infecciosas y tiempos prolongados de recuperación, peor respuesta a la inmunización, mayor incidencia de cáncer y mayor riesgo de algunas enfermedades autoinmunitarias.

La nutrición es un factor modificable que impacta sobre la función inmunitaria, y se sabe que la deficiencia de micronutrientes y macronutrientes puede alterar la inmunidad, fenómeno reversible mediante la nutrición adecuada. Las deficiencias nutricionales son prevalentes en todos los grupos etarios en los países en vías de desarrollo, y contribuyen con la alta incidencia de morbimortalidad por enfermedades infecciosas. Incluso en los países desarrollados se observan deficiencias de nutrientes específicos en gran parte de los sujetos ancianos, especialmente en quienes sufren discapacidad física o mental, enfermedades digestivas o metabólicas o anorexia inducida por la medicación, y en quienes seleccionan mal los alimentos o tienen un nivel socioeconómico bajo. Los requerimientos diarios de nutrientes muchas veces son mayores en los ancianos; por ejemplo, requieren consumir más antioxidantes para compensar el mayor estrés oxidativo que presentan y la reducción de las defensas enzimáticas antioxidantes asociados con la edad.

El objetivo de la presente revisión es evaluar la información actual sobre los enfoques nutricionales ideados para retrasar o revertir la inmunosenescencia y mejorar la resistencia del hospedero a las infecciones.

Alteraciones en la inmunidad asociadas con el envejecimiento El envejecimiento afecta tanto la inmunidad adaptativa como la innata, si bien existen más pruebas del impacto negativo del envejecimiento sobre la primera. Las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T y B se reducen cuando el sujeto envejece, y los cambios más importantes se observan en cuanto a la respuesta mediada por células, tanto en el desarrollo temprano en el timo (por la involución crónica de este órgano, factor central de la inmunosenescencia) como en el proceso de expansión y diferenciación continua y en la función del tejido linfoide periférico.

La reducción relativa de linfocitos T que no han sido expuestos a

antígenos, en comparación con los de memoria se asocia con mayor longevidad de los primeros, que acumulan defectos que empeoran su función. El envejecimiento se asocia con reducción de la síntesis de interleuquina 2 y expresión de sus receptores, lo que genera menor proliferación de linfocitos T. En sujetos ancianos estas células pierden, además, expresión de la molécula CD28, importante para la supervivencia de los linfocitos y con varios efectos antiinflamatorios.

Existen otros cambios asociados con el envejecimiento no relacionados con los linfocitos T, como la mayor síntesis de prostaglandina E2 (por mayor acción de la ciclooxigenasa 2) por parte de los macrófagos, la aparición de defectos intrínsecos (con conservación del número total de células, si bien su longevidad es mayor) en linfocitos B, la reducción de respuestas antigénicas específicas, el aumento de los niveles de autoanticuerpos (posiblemente por respuestas autorreactivas de los linfocitos B de memoria), y procesos crónicos de inflamación por parte de la inmunidad innata. En este grupo etario se suele observar un incremento de los niveles de citoquinas inflamatorias y proteínas de reacción de fase aguda, que son factores de predicción independientes de la mortalidad. El estado de inflamación se asoció con la patogénesis de la enfermedad cardiovascular, la diabetes tipo 2, las enfermedades de Alzheimer y de Parkinson, la osteoporosis y la artritis reumatoidea.

La citotoxicidad por parte de las células natural killer (NK) y su capacidad de producir citoquinas y quimioquinas están alteradas en las personas añosas, lo que se asoció con mayor riesgo de infecciones virales y neoplasias. También se observó reducción de la actividad (quimiotaxis, fagocitosis, reacciones oxidativas y lisis intracelular) de los neutrófilos.

Intervenciones nutricionales para retrasar o revertir la inmunosenescencia

Varios factores ambientales, como la nutrición, tienen un impacto importante sobre la composición y la función del sistema inmunitario.

Las intervenciones nutricionales son una forma eficaz, viable y rentable de aliviar el impacto de la inmunosenescencia y sus enfermedades asociadas. Existen pruebas de que durante la vejez es necesario aumentar la ingesta de algunos nutrientes sobre los niveles recomendados para mantener la función adecuada del sistema inmunitario y reducir la incidencia de infecciones. La vitamina E es un antioxidante liposoluble muy eficaz que se encuentra presente en la membrana de todas las células, especialmente las de la inmunidad, y las protege del daño oxidativo relacionado con la intensa actividad metabólica. Se considera uno de los nutrientes más eficaces para estimular la función inmunitaria, y en varios estudios se demostró que su deficiencia se asocia con deterioro de la función inmune humoral y la mediada por células. La suplementación con vitamina E podría incrementar la resistencia frente a varios tipos de patógenos. En

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ratones y en seres humanos añosos, la suplementación se asoció con mayor respuesta de hipersensibilidad retardada, proliferación de linfocitos y síntesis de interleuquina 2, con menor producción de prostaglandina E2 (por inhibición de la actividad de la ciclooxigenasa) y mejor función de los linfocitos T, en comparación con placebo. La dosis de vitamina E que parece ser óptima para estimular la función de los linfocitos T en las personas ancianas es de 200 mg diarios.

Se cree que el efecto de esta suplementación sobre la producción de citoquinas depende de los niveles de previos al tratamiento y de factores genéticos, como polimorfismos a nivel del gen del factor de necrosis tumoral (TNF) alfa.

En diversos estudios se observó que la vitamina E parece tener un papel de protección sobre las infecciones virales, especialmente en ancianos (probablemente por el estímulo de la respuesta Th1) y para infecciones respiratorias. Sin embargo, en otros estudios los resultados fueron variables.

El cinc es un elemento esencial para el crecimiento y el desarrollo de todos los organismos, y existen pruebas de su impacto sobre el sistema inmunitario. La deficiencia de cinc afecta distintos tipos de células de la inmunidad innata y adaptativa; se asoció con involución del timo y reducción de los linfocitos Th1, de la proliferación de linfocitos, de la producción de interleuquina 2, de la respuesta de hipersensibilidad retardada y de anticuerpos, de la actividad de las células NK y de la de fagocitosis por parte de los macrófagos, además de algunas funciones de los neutrófilos. Estos efectos se correlacionaron con mayor susceptibilidad a varios patógenos. No existen pruebas firmes sobre los efectos beneficiosos de la suplementación con cinc sobre la respuesta inmunitaria, pero en ratones ancianos pudo revertir la involución del timo y favorecer la proliferación de linfocitos y la actividad de las células NK.

En los seres humanos, la suplementación se asoció con mejoría en la respuesta de hipersensibilidad retardada y mayor actividad de citotoxicidad de las células NK, y el efecto parece depender en parte de factores genéticos en cuanto al gen de la interleuquina 6. La suplementación con cinc podría proteger contra infecciones del tracto respiratorio superior e inferior.

Los probióticos son microorganismos vivos que se radican en el intestino y tienen efectos beneficiosos sobre la salud del hospedero;

generalmente son lactobacilos, bifidobacterias o estreptococos. El envejecimiento se asocia con reducción de los microorganismos beneficiosos del colon y aumento de las bacterias proteolíticas, menores respuestas de inmunoglobulina A secretoria específica de antígenos y reducción de los tejidos linforeticulares asociados con el intestino (con menor tamaño de las placas de Peyer y menor capacidad de los linfocitos T de la lámina propria de proliferar y producir interleuquina 2). Se cree que los probióticos modulan la función inmunitaria del tracto gastrointestinal al interactuar con células del epitelio intestinal, células de las placas de Peyer y células dendríticas;

probablemente también sean capaces de afectar positivamente el sistema inmunitario sistémico. Puesto que la inmunidad intestinal y la sistémica están deterioradas en los ancianos, el uso de probióticos podría favorecer ambos sistemas. Algunas cepas de probióticos mejoran la inmunidad innata, como los procesos de fagocitosis y citotoxicidad, probablemente en forma independiente de la edad.

Pueden inducir la síntesis adecuada de citoquinas proinflamatorias en respuesta a las infecciones, así como la de citoquinas antiinflamatorias, que atenúan la reacción inflamatoria excesiva, en forma dependiente de la cepa administrada.

El uso de probióticos por vía oral reduce la translocación de patógenos y la infección por Salmonella typhimurium y Listeria monocytogenes, entre otros. En ancianos que reciben estos suplementos se informaron menores tasas de infecciones, especialmente respiratorias.

Los mamíferos deben incorporar ácidos grasos esenciales de los alimentos, y los ácidos grasos poliinsaturados n3 de cadena larga, que provienen casi exclusivamente de productos del mar, tienen efecto considerable sobre las funciones de las células de la inmunidad. El

aceite de pescado con estos ácidos grasos parece tener efectos beneficiosos sobre varias enfermedades prevalentes relacionadas con el envejecimiento, como la enfermedad cardiovascular, las neurodegenerativas, las autoinmunitarias e inflamatorias y la degeneración macular. Estos ácidos grasos actúan mediante sus propiedades antiinflamatorias, puesto que suprimen las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas (en parte de los linfocitos T), como las mediadas por eicosanoides, citoquinas proinflamatorias, quimioquinas, moléculas de adhesión celular, factores activadores de plaquetas y especies reactivas del oxígeno o el nitrógeno. Estos efectos parecen ser más marcados en los sujetos de mayor edad, y serían la causa por la que estos ácidos grasos poliinsaturados reducen el riesgo de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, algunas de ellas asociadas con el envejecimiento, pero podrían en teoría reducir las defensas contra las infecciones (en ratones infectados con influenza se observó mayor mortalidad, mayor carga viral en el pulmón y más tiempo para la recuperación, pero en otros estudios el efecto fue beneficioso por reducir la inflamación asociada con la infección) y el desarrollo de neoplasias.

Existen indicios de que la restricción calórica no asociada con la malnutrición podría a largo plazo incrementar la expectativa de vida en varias especies, y retrasaría la aparición de distintas enfermedades relacionadas con el envejecimiento, además de reducir su gravedad.

En ratones, este tratamiento se asoció con reversión de manifestaciones de la inmunosenescencia, tales como los defectos en las células hematopoyéticas, la reducción de linfocitos T no expuestos a antígenos y el aumento de los de memoria, la menor respuesta proliferativa de linfocitos T ante mitógenos o antígenos, la menor producción de interleuquina 2 y la menor actividad de las células NK y los linfocitos T citotóxicos, así como el aumento de TNF alfa e interleuquina 6 en relación con el envejecimiento.

En los seres humanos, la restricción calórica mejoró la respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T y redujo la síntesis de prostaglandina E2. El efecto de esta intervención en ratones infectados por influenza varía según los estudios, pero en algunos se observó mayor susceptibilidad y mortalidad por infecciones, con un efecto independiente de la edad.

Conclusiones

La inmunosenescencia es un problema importante que se asocia con mayor incidencia de enfermedades infecciosas y neoplasias, y la expectativa de vida de los seres humanos es cada vez mayor. Los defectos intrínsecos en la inmunidad de las personas mayores se intensifican por la deficiencia absoluta o relativa de varios nutrientes que estimulan la inmunidad, por lo que las intervenciones nutricionales podrían ser formas prácticas y rentables de atenuar la reducción de la respuesta inmunitaria asociada con la edad y mejorar la resistencia a las infecciones y el cáncer. A pesar de esto, el impacto de prácticamente todos los nutrientes estudiados sobre la respuesta inmune y los criterios clínicos de valoración es controvertido, puesto que incluso los beneficios sobre las funciones de las células inmunitarias no necesariamente se traducen en mejores resultados clínicos. Sería necesario consumir 5 a 10 veces mayores concentraciones de vitamina E en las edades avanzadas, en tanto el efecto de los probióticos depende de la cepa, la dosis y sus combinaciones. Los ácidos grasos poliinsaturados n3 evitan las enfermedades inflamatorias y autoinmunes, pero podrían generar mayor riesgo de infecciones, y la restricción calórica podría ser incluso nociva en algunas circunstancias.