EPIDEMIOLOGIA DE LA OSTEOPOROSIS
DR. LUIS FERNANDO SOMMA Especialista en Reumatología y Osteología
América Latina presenta una tendencia al aumento en la población mayor de 60 años, disminución de la mortalidad infantil y aumento en la espectativa de vida. Esta combinación lleva a un incremento de la po-blación de edad avanzada, con el consiguiente aumento de la osteoporosis y fracturas asociadas, provocando un impacto creciente sobre la salud y la economía.
EDAD
La DMO disminuye con el envejecimiento y la osteoporosis aumenta con la edad. Su prevalencia se incrementa 12 veces desde los 50 años hasta los 80 o más años. En Buenos Aires evaluando mujeres mayores de 50 años por DMO, el 26% presentan osteoporosis, el 48% osteopenia y el 26% es normal (Messina OD y col, CAO 2004). Es probable que el número de personas afectadas aumente en el futuro a medida que aumenta el envejecimiento de la población. Para América Latina se ha proyectado un aumento de 7 veces en el número de fracturas de cadera para el año 2050.
SEXO
La prevalencia de osteoporosis en mujeres es mayor a la de los hombres en todas las edades. La masa ósea de los hombres es mayor por su esqueleto más grande, diferencia que puede observarse en la infancia y adolescencia, alcanzando un pico de masa ósea un 30 % mayor que en las mujeres. Si utilizamos los mismos criterios de la OMS, la prevalencia de osteoporosis en hombres de más de 80 años es de 40 %, mientras que en mujeres es del 82 %.
ETNIAS
Aunque hay excepciones, la masa ósea es menor en blancos y asiáticos que en otras etnias. También existen diferencias dentro de poblaciones de una misma etnia. Las mujeres de origen latino en USA ocupan una posición intermedia entre blancos y negros. De la misma manera el riesgo de fractura de cadera acompaña
¿SON LAS VACUNAS EFICACES CLINICAMENTE?
DRA. SILVINA WITIS
Existen dos vacunas para prevenir el cancer de cuello uterino, una tiene VLP para 4 tipos de HPV ,que son 6,11,16 y 18 que se llama Gardasil (MSD) y la otra tiene VLP para 2 tipos de HPV: 16 y 18 cuyo nombre comercial es Cervarix (GSK). Estos virus oncogenicos son los responsables de mas del 70 % de los canceres de cuello.
Todas las mujeres sexualmente activas tienen riesgo de contraer una infección por HPV oncogénico en algun momento de sus vidas
Existen varios estudios de eficacia de las vacunas con mas de 5 años de seguimiento y con una pro-teccion sostenida y comprobada, no solo contra los HPV 16 y 18 si no tambien contra Ascus, CIN I y CIN II, ademas de evidencia de proteccion cruzada contra los HPV 31 y 45. Tienen una elevada inmunogenicidad y un buen perfil de seguridad
La vacunación, combinada con la detección oportuna (Papanicolaou y colposcopía ), reducirá de for-ma significativa la incidencia del cáncer cérvico-uterino
a las variaciones descriptas. En nuestro país Spindler y col. (J Rheumatol 22: 2148-51, 1995), al estudiar la población indígena de la zona de Tafí del Valle, hallaron una mayor DMO de cuello de fémur, que atribuyeron a mayor actividad física, niveles más altos de vitamina D y posibles factores étnicos.
FACTORES DE RIESGO
(Guías para diagnóstico, prevención y tratamiento de la osteoporosis 2007, SAO y AAOMM) • Historia personal de fracturas
• Antecedentes de fractura en familiares de 1° grado • Enfermedades asociadas
• Menopausia precoz (< 40 años) o quirúrgica (< 45 años) • Carencia de estrógenos en la premenopausia
• Delgadez (IMC < 20 o peso < 57 kg) • Trastornos en la conducta alimentaria • Ingesta de corticoides u otras drogas • Tabaquismo (> 10 cigarrillos diarios) • Trasplante de órganos
• Amenorrea primaria o secundaria • Inmovilización prolongada • Bajo consumo de calcio
FRACTURAS POR FRAGILIDAD OSEA
Las fracturas por osteoporosis en personas de edad avanzada constituyen una verdadera epidemia mundial con un alto impacto socioeconómico. Su incidencia aumenta con la edad. Las más características son las de muñeca, las vertebrales y las de cadera. El riesgo estimado de sufrir al menos una fractura por fragili-dad en la población de más de 50 años es de 40% para mujeres y de 13% para hombres. La prevalencia de las fracturas vertebrales en nuestro país es de 17% (Estudio LAVOS, Toronto, 2006). La proyección sobre datos de población mundial de 1990 a 2050, permiten estimar un aumento de la fractura de cadera de 1,66 a 6,26 millones. La distribución no será igual, ya que en 1990 el 56 % de las fracturas ocurrían en América del Norte, Europa y Oceanía, mientras que para el 2050 el 71 % ocurrirán en América Latina, Africa y Oriente.
IBANDRONATO INTRAVENOSO
DR JOSE LUIS MANSUR
Centro de Endocrinología y Osteoporosis la plata
EI Ibandronato sódico es un potente bifosfonato nitrogenado que inhibe la actividad de las osteoclas-tos, reduce la resorción y el recambio óseo en mujeres con Osteoporosis Postmenopáusicas. El estudio BONE
(1) en 2004 fue el primero en demostrar su efecto antifractura, y luego el MOBILE (2) demostró que la
adminis-tración de 150 mg en una toma mensual mejoraba la DMO y modificaba los marcadores óseos de laboratorio en forma similar a la administración diaria.
Recientemente la FDA aprobó una formulación con 3 mg de Ibandronato en inyección i.v. intermiten-te cada 3 meses, para el tratamiento de la Osintermiten-teoporosis Postmenopáusica. Luego de la administración i.v. de Ibandronato, las concentraciones séricas aumentan en forma proporcional a la dosis y se unen rápidamente al hueso. La cantidad de dosis que se une al hueso es aproximadamente 40-50% de la que se encuentra en circu-lación. El otro 50-60% no se incorpora al hueso y se elimina rápidamente, sin metabolización por el riñón (3)
Los estudios que evaluaron la relación dosis-respuesta, basados en cambios en la DMO, marcadores óseos y eficacia antifractura, determinaron que las dosis < 1 mg IV fueron subóptimas (5).
El estudio más grande que se realizó con Ibandronato i.v. 3 mg cada 3 meses (posología aprobada por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica) fue el estudio DIVA (6), que fue multicéntrico,
sobre 1.395 pacientes, que comparó 2 regímenes IV (2 mg cada 2 meses, n:472, y 3 mg cada 3 meses, n:454) contra 2,5 mg/día por vía oral (n:469). Las pacientes tenían un T Score de DMO en L2-L4 entre –2,5 y –5.0 D.St. y por lo menos 5 años de postmenopausia. Todas recibieron 500 mg/d de Calcio y 400 UI/d de Vitamina D. El aumento de DMO observado a 1 año fue significativamente mayor con 3 mg IV/3 meses comparado con 2,5 mg/d: en Columna 4,8 % vs 3,8 %, en Cuello Femoral 2,3 % vs 1,6 %, y en Cadera Total 2,4 % vs 1,8 %.
La reducción de los marcadores óseos, fue similar entre aquellos pacientes que recibieron ambos esquemas de Ibandronato i.v. intermitente y aquellos con Ibandronato diario por vía oral luego del 1° y 2° año de tratamiento. La incidencia de eventos adversos observada fue similar al esquema diario de Ibandronato 2,5 mg por vía oral, salvo el síndrome gripal, presente en el 4% de los pacientes, y casi siempre sólo luego de la primera inyección.
La función renal permaneció estable, sin modificar la creatinina sérica ni el clearence calculado. (No se recomienda su uso, como otros Bifosfonatos, ante un clearence menor de 30ml/min.
La inyección se aplicó en bolo IV en 15-30 segundos.
Los pacientes siempre deben recibir suplementos de calcio y vitamina D si su ingesta dietaria es inade-cuada, y la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo mineral deben ser tratadas antes de comenzar el tratamiento con Ibandronato i.v.
Ibandronato IV en osteoporosis por corticoides: se ha publicado un estudio en 115 pacientes de este tipo a los que se administró Ca (a todos) más Ibandronato IV a la mitad, o Alfacalcidiol (forma activa de Vit D) a la otra mitad. A los 3 años la diferencia entre cambios de DMO entre ambos grupos fue muy significativa, y la incidencia de fracturas fue 62 % menor (p:0.043) para el grupo que recibió Ibandronato cada 3 meses (7).
Ibandronato IV en Metástasis Oseas: la FDA ha aprobado el uso de Clodronato, Pamidronato, Zole-dronato e IbanZole-dronato endovenosos para el tratamiento de la enfermedad ósea metastásica. Los estudios reali-zados por JJ Body con este último en 312 mujeres con cáncer de mama con metástasis que recibieron placebo o Ibandronato 6 mg cada 3-4 semanas mostraron reducción significativa de fracturas vertebrales (p:0.023) y de eventos que requerían radioterapia (p:0.011) (8).
1) J Bone Miner Res 2004; 19 (8): 1241-49 2) J Bone Miner Res 2005 Aug; 20 (8): 1315-22 3) J Clin Pharmacol 2004 Sep; 44 (9): 951-65 4) Osteoporos Int 2004; 15 (6):423-33 5) Bone 2004 May; 34 (5): 890-9.
6) Arthritis Rheum 2006; 54 (6):1838-1846 7) Osteopor Int 2004; 14 (10):801-807 8) Ann Oncol 14: 1399-1405, 2003
UTILIDAD CLINICA DE LOS MARCADORES OSEOS
DRA. MARTA E CORTELEZZI
Cada vez cobra mayor relevancia el concepto de calidad ósea que excede al de densidad ósea definida convencionalmente por la densitometría ósea. Esta incluye además la microarquitectura, el cúmulo de daño óseo, el estado de la mineralización y el grado de remodelación ósea. (NIH consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnostic and therapy, 2000)
Existen evidencias que pequeñas pérdidas locales de hueso podrían disminuir poco la Densidad mi-neral ósea DMO pero si podrían alterar la calidad y así aumentar el riesgo de fractura, lo que exige utilizar otros estudios de manera complementaria a la densitometría ósea. La calidad del hueso determina claramente la fortaleza del mismo y es independiente de la masa ósea. De hecho cambios en la DMO no siempre predicen el riesgo de fractura.
A través de la vida el hueso es constantemente removido (resorción ósea RO) y reemplazado por tejido nuevo (Formación ósea FO) en un proceso dinámico de remodelado óseo conocido como Turn over óseo. Este remodelado óseo permite la renovación de un 5% del hueso cortical y un 20 % del trabecular al año. En la etapa de crecimiento el balance es positivo, luego se mantiene con pequeñas variaciones hasta la década de los 40- 50 años. A partir de ese momento el balance es negativo, lo que lleva a la pérdida del hueso. Esto ocurre coincidentemente en la mujer en la menopausia y continúa en los años de posmenopausia. Esta demostrado que la menopausia es la causa mas prevalente de pérdida ósea acelerada.
A nivel microscópico este proceso se produce en unidades básicas multicelulares, donde los osteoclas-tos OC reabsorben una cantidad determinada de hueso y los osteoblasosteoclas-tos OB rellenan la cavidad formando la matriz osteoide, la cual es posteriormente mineralizada.
En ambos procesos, diversas sustancias son liberadas a circulación comportándose como verdaderos marcadores de turnover óseo - MO.
Los MO pueden ser cuantificados en suero u orina y se los categoriza según: 1-sean productos enzimáticos o proteínas propias del hueso liberados por OB u OC 2- sustancias producidas en el proceso de formación o de ruptura del colágeno tipo I
Existen marcadores de FO:
• Fosfatasa alcalina osteoespecifica - FAO • Osteocalcina - OC
• Procolágeno tipo I (PICP) Y marcadores de RO:
• C-telopeptido (C-terminal telopeptido colageno de tipo 1 (CTx)) • N-telopeptido (N-terminal telopeptido colageno de tipo 1 (NTx)) • Deoxypiridinolina (DPD)
• Piridinolina Crosslinks
Dichos marcadores pueden ser cuantificados en el laboratorio de análisis clínicos y nos permiten infe-rir el grado de remodelamiento óseo. Estos tests identifican pacientes con turnover aumentado, y de acuerdo al nivel que presentan es posible definir si la paciente es perdedora rápida o lenta. Vale aclarar que no son útiles para el diagnostico de Osteoporosis. En cambio, la medición de la DMO es para diagnostico de Osteoporosis pero no provee información del turnover óseo. Por lo tanto, los MO brindan información diferente pero si complementaria a la densitometría ósea.
El uso de los MO está propuesto y recomendado por la Fundación Internacional de Osteoporosis para monitoreo terapéutico y predicción de pérdida de masa ósea, de cambios en la densidad mineral ósea y de
ries-También, como criterio secundario de valoración, nos permiten mejorar la adherencia al tratamiento, dado que la devolución del resultado llega rápidamente a manos del profesional y por ende a la paciente brin-dando una información sumamente útil, ya que permite identificar si la paciente o bien no responde al trata-miento o no esta cumpliendo con la toma de la medicación.
La cuantificación de estos marcadores especialmente los de RO tienen la ventaja de mostrar cambios mas tempranos que los observados en la DMO, así la respuesta a un tratamiento antiresortivo puede ser evaluado de manera precoz a pocos meses de iniciado y permite valorar su grado de respuesta al mismo a corto plazo, mientras que la DMO es recién evaluada al año de tratamiento (indicado por un aumento del 3% respecto al basal).
Dadas las fluctuaciones que presentan estos marcadores (hora del día, día del ciclo menstrual, estación del año, dieta, ejercicio), es recomendable realizar la extracción en el mismo horario de la mañana donde los valores son mas altos por el ritmo circadiano que presentan y en las mismas condiciones, utilizado el mismo marcador para su evaluación a los fines de minimizar la variabilidad preanalítica y analítica que manifiestan. La extracción de sangre debe realizarse en ayunas entre las 8 y las 10 de la mañana, para standarizar las con-diciones de toma de muestra.
Los problemas que subsisten en la interpretación de los MO se deben principalmente a la toma, manejo y estabilidad de la muestra, el control de las variables analíticas y biológicas a las cuales están sometidas y los valores de referencia indicados en los kits comerciales. Conocidas dichas variables, las mismas pueden ser minimizadas y así ser controladas. En este aspecto vale remarcar el concepto de variabilidad biológica - VB. Conocer la VB de cada marcador nos permite interpretar en su real dimensión el alcance de cada resultado. Los marcadores óseos séricos presentan menor variabilidad biológica que los urinarios y es por ello que son más consistentes y reproducibles.
Un marcador debe reunir ciertas condiciones para ser considerado útil: 1- Demostrar diferencia en la tasa de turnover óseo pre y post menopausia. 2- Tener variación analítica mínima.
3- Ser capaz de demostrar un cambio significativo en respuesta al tratamiento 4- Poder demostrar cambios a corto plazo para la toma de decisiones.
Resumiendo, para ser clínicamente útiles, los MO deben tener variabilidad biológica mínima y coefi-cientes de variación aceptables. Para poder valorar positivamente la respuesta al tratamiento, el cambio obser-vado en el marcador óseo debe necesariamente ser mayor que su VB
El C-telopéptido en sangre (beta Crosslaps) tiene una variabilidad biológica del 21% y muestra el mayor descenso pos-tratamiento (casi 71%) e identifica un mayor número de pacientes con respuesta al tra-tamiento; por lo tanto se considera que realizado dentro de 1 – 3 meses post tratamiento resulta ser el mejor predictor de aumento de la densidad mineral ósea evaluada al año de tratamiento.
Diversos estudios han demostrado que una respuesta temprana al tratamiento evidenciado por la dismi-nución de beta Crosslaps predice un aumento significativo de la DMO y una dismidismi-nución del riesgo de fractura.
Dos conceptos importantes que surgen de los trabajos publicados:
• El remodelado óseo evaluado por marcadores bioquímicos, parece tener un impacto significativo en el riesgo de fractura, independiente de la DMO.
• El éxito de la respuesta a los tratamientos antiresortivos con la reducción en el riesgo de fracturas son en parte explicadas por el aumento de la DMO.
En el estudio MOBILE en los resultados a un año con rama placebo y cuatro ramas de tratamiento –50 mg, 50 mg/100mg (1mes de 50 mg y 2 meses de 100mg), 100mg (3 meses), 150 mg (3 meses), los cambios más significativos en los MO se observaron para la dosis de 100mg (41% de descenso) y para la dosis de 150 mg (57% de descenso).
Por otra parte, el trabajo de Bauer, Garnero et al. (Bone Miner Res 2006; 21(2):292-9) cuando se re-fiere al valor predictivo de la respuesta al tratamiento destaca que es posible demostrar que la paciente con un alto turnover óseo antes del tratamiento, tiene mayor chance de responder mejor al tratamiento. En este trabajo
se evaluaron 3495 mujeres con osteoporosis y 2689 controles. Estos hallazgos sugieren que el tratamiento con bifosfonatos sería más eficaz en las mujeres con alto turnover óseo pretratamiento.
Por último respecto a la adherencia al tratamiento, cabe destacar que las pacientes con falta de com-pliance no respondieron al tratamiento con reducción de los marcadores de RO, en cambio las pacientes que respondían sí lo hacían en forma bastante precoz; y aquellas que por distintos motivos suspendían el tratamien-to volvían a aumentarlos considerablemente. En 2004, Clowes concluyó que las pacientes que son controladas aumentan su adherencia al tratamiento 67% por año comparadas con las no controladas.
Por lo tanto, hay razones de peso para considerar el uso de estos MO realizados en forma basal y a los 3 meses post tratamiento preferiblemente en sangre periférica por la menor variabilidad biológica que presentan.
Así, mediante el aporte de la información que nos brindan los MO se propone recategorizar a las pa-cientes con DMO baja o moderadamente baja en:
• Bajo riesgo • Alto riesgo
El uso de estos marcadores representan una herramienta útil para el monitoreo del tratamiento con antiresortivos ya que permite individualizar la terapia, considerar ajuste de dosis, cambio o el agregado de otro fármaco.
INDICACIONES DE HEPARINA EN FALLAS DE IMPLANTACION
DR. ALEJANDRO MANZUR
Jefe Unidad de Reproducción Humana, Pontificia Universidad Católica de Chile
En la implantación embrionaria normal, coexisten intensos fenómenos de angiogénesis, coagulación y fibrinolisis. Un equilibrio adecuado de los mismos evitará que ocurran hemorragias y trombosis, sin embargo, en ciertas condiciones congénitas o adquiridas, puede haber un desbalance pro trombótico que conlleva a la oclusión de vasos placentarios y al aborto. En todas estas situaciones hay un aumento en la producción de trombina, siendo las más frecuentes la mutación del factor V de Leiden, la mutación del gen de la protrombina y la hiperhomocis-teinemia. Mucho menos comunes son el déficit de proteína C, de proteína S y de antitrombina III. El tratamiento con heparina en dosis profiláctica está recomendado en todas estas entidades, a excepción de la hiperhomocistei-nemia en que basta la suplementación con vitamina B y ácido fólico. Es necesario aclarar que si hay historia de fenómenos trombóticos, se requiere anticoagulación total, incluso en las pacientes con hiperhomocisteinemia.
Otra entidad muy reconocida es el síndrome antifosfolípido entre cuyas manifestaciones clínicas des-tacan el aborto recurrente, la muerte fetal, la preeclampsia, el retardo de crecimiento intrauterino y el parto prematuro, además de fenómenos trombóticos. El mejor tratamiento hasta ahora descrito para estas pacientes, es la asociación de aspirina 81 mg/día + heparina no fraccionada 5000 U s.c c/12 hrs o heparina de bajo peso molecular 30-40 mg/día.
Algunos autores han llegado a postular que las pacientes con fallas consecutivas de implantación, definidas como 3 o más intentos fallidos de embarazo con fertilización in vitro, o más de 10 embriones trans-feridos sin evidencias de embarazo, podrían corresponder a una manifestación más precoz o más severa de los desórdenes trombóticos ya descritos. De ser así, la administración de heparina podría prevenir dichos fenómenos favoreciendo la implantación y el normal curso del embarazo. No obstante, los escasos trabajos hasta ahora publicados no parecen apoyar el uso sistemático de heparina en pacientes con fallas repetitivas de implantación en las cuales no se haya demostrado un desorden hematológico o inmunológico susceptible de responder a heparina.
Simposio Aplicaciones de la Heparina
en Reproducción Humana
del mismo una herramienta inaccesible. La prolongación de los cultivos embrionarios in vitro hasta el estadío de blastocisto antes de ser transferidos es una recomendación en muchas sociedades científicas para parejas con fallas repetidas de implantación.
Finalmente, la evidencia actual para parejas con fallas repetitivas de implantación, recomienda como estudios la evaluación genética de ambos progenitores, la histeroscopía o algún método radiológico para eva-luar la cavidad endometrial, la evaluación hematológica para descartar desórdenes trombóticos y la medición de anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico para descartar el síndrome antifosfolípidos.
ANTE EL CAMBIO DE LA MASA OSEA EN LAS MUJERES QUE RECIBEN
HEPARINA DURANTE EL EMBARAZO. ¿QUÉ PODEMOS HACER?
DRA MARIA SILVIA LARROUDE Centro Tiempo, Buenos Aires, Argentina
Existe una compleja relación entre embarazo, masa ósea y heparinas. Es conocido que la demanda de cal-cio se incrementa durante el embarazo, y que aumenta el recambio óseo especialmente durante el primer y segundo trimestre. Asimismo, la lactancia puede contribuir a las modificaciones de la densidad mineral ósea (DMO).
Durante el embarazo se transfieren de la madre al feto entre 25 a 30 gr de calcio, fundamentalmente durante el tercer trimestre. La mayor adaptación fisiológica materna para cubrir este aumento de las necesida-des de calcio es el aumento de la absorción intestinal mediado por 1,25 dihidroxivitamina D.
Sin embargo existen aun debates si el embarazo y la lactancia son causales o es una asociación acci-dental de la disminución de la masa ósea.
En Estados Unidos menos del 6% de las mujeres embarazadas consumen la cantidad de calcio diario recomendado. El embarazo es un tiempo de riesgo particular ya que el feto utiliza el calcio materno para su crecimiento.
El riesgo de osteoporosis sintomática no es alto durante el embarazo, sin embargo puede verse incre-mentada en mujeres que presentan baja masa ósea al inicio del mismo o aquellas que reciben medicaciones que favorecen la perdida ósea tales como los corticoides.
En la lactancia la desmineralización ocurre como consecuencia de las acciones del péptido relacionado a la PTH (PTHrP) secretado por la glándula mamaria en un contexto de bajo nivel de estradiol, que no se puede prevenir con el aumento de la ingesta de calcio.
La terapia antitrombótica en la actualidad se utiliza de manera frecuente en el embarazo. Las hepa-rinas no fraccionadas (HNF) y las de bajo peso molecular (HBPM) son preferidas a la warfarina ya que esta puede tener efectos adversos sobre el feto.
Las HBPM son utilizadas a pesar de su costo porque son fáciles de utilizar, es más predecible la dosis respuesta, tienen mejor biodisponibilidad con una vida media 2 a 4 veces mayor que las HNF, no atraviesan la placenta, se monitorizan mediante la cuantificación de niveles de antifactor Xa y posiblemente presenten menores complicaciones.
El mecanismo por el cual la heparina induce osteoporosis no esta totalmente dilucidado, y se basa en modelos animales. La hipótesis sugerida es que la heparina se une a la matriz ósea e interactúa con una varie-dad de tipos celulares encontrados en el microambiente óseo incluyendo células del linaje osteoblástico. Esto implicaría alteraciones de la diferenciación de células mesenquimáticas generando disminución del número de osteoblastos maduros, reduciendo la síntesis de colágeno por los osteoblastos y liberando factores de
