NEURODEGENERACIÓN CON ACUMULACIÓN DE HIERRO TIPO 1

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* _{Radiólogo y director científico}

del Instituto de Alta Tecnología Médica (IATM), Medellín. Correo electrónico: [email protected]

** _{Residente de Radiología}

de cuarto año, Universidad Javeriana-Hospital Universitario San Ignacio. Correo electrónico:[email protected]

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ACUMULACIÓN DE HIERRO TIPO 1

REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA Y REPORTE DE UN CASO

Jorge Andrés Delgado de Bedout*

Luis Felipe Mejía Mejía**

RESUMEN

La neurodegeneración con acumulación de hierro tipo 1 (enfermedad de Hallervorden-Spatz) es una entidad rara, que se caracteriza por una disfunción extrapiramidal progresiva y demencia. Usualmente, inicia en la niñez tardía o adolescencia temprana. La enfermedad puede ser esporádica o familiar. En este artículo se presenta el caso de un paciente de 17 años de edad con diagnóstico de Hallervorden-Spatz y con los hallazgos imagenológicos típicos de esta enfermedad.

SUMMARY

The neurodegeneration with acumulatión of iron type 1 (Hallervorden-Spatz disease) is a rare disorder characterized by progressive extrapyramidal dysfunction and dementia. Onset is most commonly in late childhood or early adolescence. The disease can be familial or sporadic. We present the case of a 17 year old patient with the clinical diagnosis of Hallervorden-Spatz that has the tipical imagenological findings of this disease.

Introducción

En este artículo presentamos un caso de neurodegeneración con acumulación de hierro tipo 1 en un paciente de 17 años de edad, quien a la edad de 14 años comienza con distonía y debi-lidad para la prensión de objetos en la mano de-recha, lo cual limita su escritura. Los síntomas progresan hasta el codo.

El paciente permanece estable durante un año, pero luego manifiesta debilidad para la marcha y espasticidad facial. También presenta episodios de agresividad, incrementados desde el diagnóstico. El paciente no tiene antecedentes personales o familiares de importancia y su desarrollo psicomotor es normal para la edad. La escano-grafía cerebral del 2004 fue reportada como

reporte de casos

Revista Colombiana de Radiología Vol. 17 No. 1, 1894-1898, marzo de 2006 1895

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En la resonancia magnética cerebral contrastada del 2004 se observan hiperintensidades simétricas de los globos páli-dos en la secuencia de T1, las cuales tienen un componente central hiperintenso rodeado de un halo asimétrico hipointenso en la secuencia de T2, que da el aspecto descrito como ojos de tigre. (Figura 2)

En la resonancia de control de 2006 no hay cambios signifi-cativos con respecto al estudio previo; sin embargo, debido a que las imágenes son de mayor resolución, evidenciamos alte-raciones hipointensidades adicionales, que afectan la porción medial de los pedúnculos cerebrales en topografía de los con-ductos corticoespinales. (Figs. 2-5)

Fig. 2. Imágenes axiales potenciadas en T1 del 2004 (a) y 2006 (b), donde se observan hiperintensidades que afecten los globus pallidus de forma bilateral. No hay cambios en el tiempo.

Fig. 3. Imágenes axiales potenciadas en T2 del 2004 (a) y 2006 (b), donde se observa el signo del ojo de tigre, dado por hipointensidades con centro hiperintenso en los globus

pallidus. No hay diferencias significativas entre ambos estudios.

a b

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Fig. 4. Imágenes coronales potenciadas en T2 del 2004 (A) y 2006 (B) que evidencian el signo del ojo de tigre.

Fig. 5a. Imagen potenciada en T2 axial en los pedúnculos cerebrales, donde se observa una hipointensidad que afecta la porción medial de los pedúnculos cerebrales en la topografía de los tractos corticoespinales.

Fig. 5b. Imagen potenciada en T1 donde se evidencia hiperintensidad en el mismo sitio.

Discusión

La neurodegeneración con acumulación de hierro tipo 1 co-rresponde a lo que antes se conocía como Hallervorden-Spatz, y que por razones éticas, dada la forma como Hallervorden adqui-rió este conocimiento, se ha cambiado el nombre de esta entidad (1). Dentro de la expresión Hallervorden-Spatz podemos

encon-trar el síndrome y la enfermedad, que llevan el mismo nombre. El síndrome agrupa varios trastornos, cada uno de los cuales com-parten los hallazgos clínicos de disfunción extrapiramidal y de-mencia con la tríada patológica de depósito de hierro, esferoides axonales y gliosis del globo pálido (2).

reporte de casos

Revista Colombiana de Radiología Vol. 17 No. 1, 1894-1898, marzo de 2006 1897

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La enfermedad de Hallervorden-Spatz es una enfermedad neurodegenerativa progresiva, rara, que se caracteriza por depó-sitos de hierro anormales en los ganglios basales y la sustancia nigra (1). El hierro se deposita en los espacios perivasculares, paredes de los vasos lenticuloestriados, esferoides axonales, microglia y macrófagos en el neuropilo (2-3). Ha sido llamada también como NBIA-1, esto es, neurodegeneration with brain iron accumulation type 1 (4).

Su presentación puede ser esporádica o familiar. En la fami-liar es autosómica recesiva ligada al cromosoma 20 (5). La fre-cuencia de esta enfermedad todavía se desconoce. No tiene predilección de sexo o raza. La edad de inicio es la niñez tardía o la adolescencia temprana, con un promedio de edad entre los 7 y los 15 años. Sólo casos esporádicos se han reportado en adultos (6-8).

Las manifestaciones clínicas varían de paciente a paciente. Por lo general, los síntomas comienzan en la primera década, con un trastorno motor extrapiramidal y dificultad para la mar-cha. Los síntomas más importantes son la rigidez de las extre-midades, lentitud del movimiento, distonía, coreoatetosis y temblor. La distonía es la característica más prominente y tem-prana. La disfagia es común y es secundaria a la afectación corticobulbar. La demencia está presente en la mayoría de los individuos con esta enfermedad.

Las personas con la enfermedad también pueden presentar alteraciones visuales secundarias a la atrofia del nervio óptico o de la retina (9). La sobrevida promedio luego del diagnóstico es de 11,8 años. No se conoce su fisiopatología. Existen varias teorías, entre las que se encuentran una peroxidación anormal de lipofuscina a neuromelanina y una deficiencia de cisteína dioxigenasa, que lleva a la acumulación anormal de hierro cere-bral. Éste se deposita principalmente en los globus pallidus y pars reticulata de la sustancia nigra.

Otra teoría describe que una mutación del gen PANK2 lle-varía a una disminución en la pantotenato cinasa, que conlleva a la acumulación de cisteína en los ganglios basales. Esta cisteína produce una quelación del hierro en el globus pallidus y la generación de radicales libres (9-10).

Se describen dos tipos. El clásico se caracteriza por un ini-cio temprano, una rápida progresión y la presencia del signo típico de ojo de tigre, con mutaciones del PANK2. El otro es el atípico, que se caracteriza por un inicio tardío, con una progre-sión lenta, donde sólo un tercio de los casos demuestra muta-ciones del PANK2. En este caso, el ojo de tigre puede o no estar presente (9).

Los hallazgos en la patología son el depósito de hierro, ede-ma axonal o esferoides, predominantemente localizado en el globus pallidus y la pars reticulata de la sustancia nigra (10).

Hallazgos en imágenes

En escanografía pueden verse hipodensidades de los ganglios basales y atrofia cerebral. La calcificación de los ganglios basales también se ha descrito (11-13). En resonancia magnética (RM) se ven hiperintensidades simétricas

bilatera-les que afectan el globus pallidus anteromedial, rodeadas por una zona de hipointensidad en la secuencia T2. Estos hallaz-gos se han denominado ojo de tigre. (Figs. 2-5). Las zonas de hiperintensidad representan gliosis, desmielinización, pérdida neuronal y edema axonal. La hipointensidad que lo rodea es debido al depósito de hierro (11-15).

En la secuencia de T1 se han descrito hiperintensidades de los globus pallidus, que podrían ser explicadas por el depósito de hierro en estos sitios (11). El signo de ojo de tigre puede verse en degeneración gangliónica basal cortical, respuesta inicial a la levodopa en el parkinsonismo y en el síndrome de Steele Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresi-va) (16-17).

Las otras lesiones que afectan los ganglios basales —como la enfermedad de Leigh, encelopatías mitocondriales, necrosis bilateral infantil y enfermedad de Wilson— afectan principal-mente el putamen y no el globus pallidus. También se han des-crito algunos casos en pacientes con envenenamiento por monóxido de carbono, neurofibromatosis, síndrome de Shy-Drager y la exposición a algunas toxinas.

Desde el punto de vista clínico, entre los diagnósticos dife-renciales que se deben tener en cuenta, encontramos la cerulo-plasminemia, la neuroferritonopatía, la enfermedad de Huntington, la neuroacantosis, la enfermedad de Wilson, la lipofuscinosis neuronal ceroide y el síndrome de Machado-Joseph.

La ceruloplasminemia y neuroferritonopatía afectan a los adultos, lo que permite diferenciar la neurodegeneración de estas enfermedades. La neuroferritinopatía se presenta entre los 40 y los 55 años de edad, con un defecto localizado en el gen que codifica la cadena liviana de ferritina, en 19q13.3. La ceruloplasminemia se asocia con diabetes mellitus. El gen se localiza en el cromosoma 3q13 (13).

La enfermedad de Wilson se presenta con temblor, rigidez, demencia y características seudobulbares. Tiene una herencia autosómica recesiva. Clínicamente veremos los anillos de Kayes-Fleischer en el ojo. En la RM existen lesiones de alta intensidad en los ganglios basales, el tálamo y el cerebro me-dio. La intensidad baja normal del núcleo rojo y la sustancia nigra rodeada por una intensidad de señal alta en el tegmento del cerebro medio da la apariencia típica de “cabeza de panda gigante”. Las concentraciones de ceruplasmina sérica y cobre son anormales (15).

La forma juvenil de la enfermedad de Huntington se carac-teriza por un síndrome de acinesia rígida (variante de Westphal). Es autosómica dominante y se evidencia atrofia del núcleo caudado en la RM (15).

La lipofuscinosis ceroide juvenil es una enfermedad here-dada que se caracteriza por depósito de ceroide y lipofuscina en las neuronas. Se presenta como pérdida de la visión, retinitis pigmentosa, demencia, rigidez y distonía. El diagnóstico se hace por el electroencefalograma, donde se verá una amplitud mar-cadamente reducida y un aumento de las respuestas evocadas somatosensoriales y visuales (15).

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años de edad. La ataxia es el síntoma predominante (15). La neuroacantosis se caracteriza por discinesia orofacial, corea, distonía y cambios cognoscitivos en la tercera y cuarta déca-da. Además, se presenta automutilación, neuropatía periférica y convulsiones. La presencia de acantositos en la sangre peri-férica permite aclarar el diagnóstico (15).

Conclusión

La neurodegeneración con depósito de hierro tipo 1 es una enfermedad rara; sin embargo, la valoración de las enfermedades que se presentan como hiperintensidades rodeadas de un halo hipointenso en T2 en los ganglios de la base requiere, para su adecuado diagnóstico, una correlación clínica adecuada. La im-portancia de esto radica en el pronóstico de estos pacientes.

Referencias

1. Shevell M. Hallervorden and history. N. Engl J Med. 2003;348:3-4.

2. Halliday W. The nosology of Hallervorden-Spatz disease. J Neurol Sci. 1995;134(Suppl):84-91.

3. Nishiyama K, Murayama S, Nishimura Y, et al. Superoxide dismutase-like immunoreactivity in spheroids in Hallervorden-Spatz disease. Acta Neuropathol Berl. 1997;93:19-23. 4. Neumann M, Adler S, Schluter O, et al. Alpha-synuclein

accumulation in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation type 1 (NBIA-1, formerly Hallervorden-Spatz syndrome) with widespread cortical and brainstem-type Lewy bodies. Acta Neuropathol. 2000 Nov;100(5):568-74.

5. Taylor TD, Litt M, Kramer P, et al. Homozygosity mapping of Hallervorden-Spatz syndrome to chromosome 20p12.3-p13. Nat Genet. 1996;14:479-81.

6. Jankovic J, Kirkpatrick JB, Blomquist KA, et al. Late-onset hallervorden-spatz disease presenting as familial parkinsonism.. Neurology. 1985 Feb;35(2):227-34.

7. Grimes DA, Lang AE, Bergeron C. Late adult onset chorea with typical pathology of Hallervorden-Spatz syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Sept;69(3):392-5.

8. Cooper GE, Rizzo M, Jones RD. Adult-onset Hallervorden-Spatz syndrome presenting as cortical dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2000;14(2):120-6.

9. Sharma MC, Aggarwal N, Bihari M, et al. Hallervorden spatz disease: MR and pathological findings of a rare case. Neurol India. 2005 Mar;53(1):102-4.

10. Hayflick SJ, Westaway SK, Levinson B, et al. Genetic, clinical, and radiographic delineation of Hallervorden-Spatz syndrome. N Engl J Med. 2003 Jan 2;348(1):33-40.

11. Rosemberg S, Barbosa ER, Menezes-Neto JR, et al.

Neuropathology of the eye of the tiger sign in Hallervorden-Spatz syndrome. Dev Med Child Neurol. 1995;27(Suppl 72):108. 12. Guillerman RP. The eye-of-the-tiger sign. Radiology.

2000;217:895-6.

13. Dooling EC, Richardson EP, Davis KR. Computed tomography in Hallervorden-Spatz disease. Neurology. 1980;30:1128-30. 14. Sethi KD, Adams RJ, Loring DW, et al. Hallervorden-Spatz

syndrome: clinical and magnetic resonance imaging correlations. Ann Neurol. 1988;24:692-4.

1993;14:155-62.

16. Molinuevo JL, Munoz E, Valldeoriola F, et al. The eye of the tiger sign in cortical-basal ganglionic degeneration. Mov Disord. 1999;14:169-71.

17. Ostergaard JR, Christensen T, Hansen KN. In vivo diagnosis of Hallervorden-Spatz disease. Dev Med Child Neurol.

1995;37:827-33.

Correspondencia

Jorge Andrés Delgado de Bedout

Carrera 50 No. 63-59 Medellín, Colombia [email protected]

Recibido para evaluación: 22 de enero de 2006 Aceptado para publicación: 20 de febrero de 2006