Tratamiento del Hiperadrenorticismo (Síndrome de Cushing)
Carlos Melián
Hospital Clínico Veterinario ULPGC • Clínica Veterinaria Atlántico Las Palmas de Gran Canaria, España
Actualmente disponemos de varias opciones terapéuticas para el hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing). Para realizar la elección del tratamiento más adecuado para cada paciente en particular consideramos el estado general del paciente, las características de la opción terapéutica y el tipo de hiperadrenocorticismo.
En general todos los pacientes con hiperadrenocorticismo necesitan tratamiento, si bien hay situaciones en las que podemos optar por retrasar el tratamiento o por no utilizar ningún tratamiento (animales prácticamente asintomáticos o en animales con edad muy avanzada y con enfermedades no adrenales graves).
Elegiremos entre las opciones terapéuticas (Tabla 1) la que mejor se adapte a nuestro paciente y su propietario. Un factor importante para decidir el tratamiento más adecuado es el tipo de hiperadrenocorticismo. Mientras que para un paciente con hiperadrenocorticismo hipofisario generalmente se utiliza un medicamento que suprima la secreción de cortisol, para el tratamiento del un tumor adrenal se puede utilizar un tratamiento más definitivo (extirpación quirúrgica o un medicamento que tenga capacidad de destrucción del tumor adrenal) o si bien también se puede optar por un tratamiento médico conservador.
Tabla 1. Opciones de tratamiento del hiperadrenocorticismo.
Medicamentos que inhiben la síntesis de hormonas adrenales Trilostano
Ketoconazol
Medicamentos que provocan necrosis de la corteza adrenal Mitotano
Ocasionalmente trilostano
Medicamentos que inhiben la síntesis de ACTH Selegilina Cabergolina Ácido Retinoico Cirugía Adrenalectomía Hipofisectomía Radioterapia Radiación de Cobalto
Otros factores a considerar en la elección del tipo de tratamiento son la eficacia, los efectos secundarios, el estado del paciente, la disponibilidad del tratamiento, la colaboración del propietario o la experiencia del veterinario con el medicamento.
Actualmente la mayoría de los pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario se tratan con trilostano, aunque algunos veterinarios con experiencia en el uso del mitotano utilizan éste como primera opción. Otras opciones como la selegilina, la cabergolina o el ácido retinoico no se utilizan con frecuencia por la falta de efectividad o porque no existen aún suficientes estudios que demuestren su eficacia y seguridad. Existe también la posibilidad de tratamiento quirúrgico (hipofisectomía) pero su disponibilidad es muy reducida. En algunos perros, en especial en aquellos con grandes tumores pituitarios invasivos pueden también beneficiarse de un tratamiento de radiación con cobalto para reducir el tamaño del tumor y los signos neurológicos asociados.
Independientemente del método de tratamiento elegido, el hiperadrenocorticismo canino es costoso y requiere una monitorización periódica de por vida y una buena colaboración de los propietarios, si esto es así, en la mayoría de los pacientes se obtendrá una respuesta es satisfactoria.
Tratamiento del hiperadrenocorticismo pituitario
Trilostano.En los últimos años el trilostano se ha convertido en el tratamiento médico más utilizado para el hiperadrenocorticismo hipofisario debido a que su eficacia es buena (similar a la del mitotano) pero con menores efectos secundarios.
El trilostano es un análogo de hormonas esteroideas que inhibe competitivamente la enzima 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, lo que da lugar una disminución de los niveles circulantes de hormonas esteroideas adrenales y gonadales, entre ellas cortisol y aldosterona. Esta inhibición es reversible y alcanza su nivel máximo entre las 2 y las 6 horas después de la administración oral. La duración de la acción es variable y en la mayoría de los perros el efecto empieza a desaparecer a partir de las 8 horas de la administración.
Este medicamento se comercializa para el tratamiento del hiperadrencorticismo canino como vetoryl® en cápsulas de 30, 60 y 120 mg, si bien nuevas presentaciones (cápsulas de 10 mg) pueden estar disponibles en el futuro. El trilostano de se puede adminiastrar cada 24 horas o cada 12 horas. Trilostano administrado cada 24 horas. La dosificación inicial recomendada actualmente es de 2-5 mg/kg/día, empezando en la parte baja de este rango. La dosis se adaptará posteriormente a cada individuo en las revisiones. El protocolo de una sóla toma diaria es el protocolo recomendado por el fabricante y tiene la ventaja de que es más cómodo para el propietario, pero tiene el inconveniente de que entre un 10 y un 30% de los perros no tienen un buena respuesta por la duración corta del efecto del trilostano.
Con este protocolo esperamos una mejoría de los síntomas en los primeros 10 días de tratamiento, especialmente en la poliuria, polidipsia y nivel de actividad. Otros síntomas como la polifagia pueden tardar más en resolverse. Además, los problemas dermatológicos o la distensión abdominal generalmente requieren de 2 a 4 meses para resolverse completamente. Algunos perros pueden empeorar ligeramente de los signos dermatológicos en las primeras semanas del tratamiento y que, posteriormente, el pelo puede crecer de un color diferente, generalmente más oscuro de la misma forma que ocurre con el tratamiento con mitotano. En un estudio de 78 perros con hiperadrenocorticismo hipofisario tratados con trilostano cada 24 horas se obtuvo un tiempo medio de supervivencia de 661 días.
Imagen 1. Maltés hembra con hiperadrenocorticismo hipofisario mostarndo alopecia generaliza y distensión abdominal. Resolución progresiva de los síntomas a los 3 y a los 9 meses de la administración de trilostano cada 12 horas.
Monitorización de los pacientes que reciben trilostano cada 24 horas. Las revisiones se realizan a los 7-10 días, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Las revisiones deben incluir
evolución clínica, hemograma y bioquímica (incluyendo electrolitos) y test de estimulación con ACTH (cortisol antes y 1 hora después de la administración de ACTH sintética). La bioquímica es necesaria para comprobar que una buena respuesta clínica va acompañada de una reducción de la concentración de las enzimas hepáticas y que la glucosa se mantiene en los niveles normales. También es de gran utilidad para evaluar una posible sobredosis de trilostano, ya que estos pacientes suelen presentar azotemia e hiperkalemia. El test de estimulación con ACTH debe realizarse coincidiendo con el momento de máxima acción del trilostano por lo que debe comenzar de 2 a 4 horas después de haber tomado la cápsula.
Ajustes en la dosis. Realizaremos ajustes en la dosis de trilostano en base a la evolución de los signos clínicos, los resultados de los análisis sanguíneos y los resultados del test de estimulación con ACTH. A la hora de hacer los ajustes en la dosis, debemos tener presente que el riesgo de sobretratamiento (addison) es muy superior al riesgo de tratamiento insuficiente (reaparición de síntomas de hiperadrenocorticismo). Por este motivo, tras la primera revisión no aumentaremos la dosis inicial para prevenir sobredosificaciones posteriores. A partir de la segunda revisión realizamos los cambios necesarios según las siguientes indicaciones:
• Se mantendrá la dosis si hay mejoría clínica y la concentración de cortisol post ACTH está entre 2-7 ug/dl (50-200 nmol/L). Si hay mejoría clínica y los niveles de cortisol están ligeramente elevados (7-9 ug/dl; 200-250 nmol/l), también se mantendrá la dosis.
• Se incrementará la dosis si el paciente continúa con la sintomatología de la enfermedad y la concentración de cortisol post ACTH es > 7 ug/dl (200 nmol/L)
• Se disminuirá la dosis si hay mejoría de la sintomatología relacionada con hiperadrenocorticismo pero la concentración de cortisol post ACTH es < 2 ug/dl (50 nmol/L) • Se cambiará a dos tomas diarias a aquellos pacientes que no presenten una buena respuesta
clínica a pesar de presentar unas concentracions de cortisol adecuadas (cortisol post ACTH entre 2-7 ug/dl (50-200 nmol/L)
Después de cada cambio de dosis se recomienda reevaluar al paciente en 2-4 semanas y, una vez alcanzado un buen control de la enfermedad se debe reevaluar cada 3 meses durante toda la vida.
Trilostano administrado cada 12 horas. La principal ventaja de este protocolo es su eficacia en la práctica totalidad de los pacientes, aunque tiene otras ventajas como que la dosis diaria total es menor y el tiempo de supervivencia es ligeramente superior en comparación con el protocolo de una administración diaria. Este protocolo de administración cada 12 horas tiene el inconveniente de que requiere mayor dedicación por parte del propietario, ya que tiene que medicar dos veces al día. Las variaciones de la concentración de cortisol con el protocolo de administración del trilostano cada 12 horas son menores y esto puede ser útil no sólo para el control del hiperadrenocorticismo, sino también para obtener una mejor regulación en pacientes que también presenten diabetes mellitus. Por otro lado, utilizando este protocolo el grado de supresión de cortisol es menor y se requiere una menor dosis total diaria de trilostano para el control del hiperadrenocorticismo, por lo que puede resultar más económico para el propietario.
La dosis inicial recomendada es también de 2-5 mg/kg/día, pero dividida en dos tomas y empezando por la parte baja de este rango, es decir, 1 mg/kg/12h. Nuevos estudios con dosis bajas de trilostano (1-3 mg/kg/día dividida en dos tomas) han demostrado una eficacia similar a la obtenida a dosis mayores. Si se comienza con dosis muy bajas, es más probable que la dosis final al alcanzar un buen control de la enfermedad sea más baja que si se comenzamos con una dosis más altas.
No se han encontrado diferencias estadísticamente significativas en los estudios que han comparado la supervivencia media de los dos protocolos de tratamiento con trilostano y los dos protocolos de tratamiento con mitotano, Sin embargo, la mayor supervivencia se obtuvo en perros tratados con trilostano cada 12 horas y fue de 930 días.
Monitorización de los pacientes que reciben trilostano cada 12 horas. Realizaremos revisiones a los 7-10 días, al mes, a los 3 meses y posteriormente cada 3 meses. Estas revisiones deben incluir evolución clínica, hemograma y bioquímica (incluyendo electrolitos) y test de estimulación con ACTH (cortisol antes y 1 hora después de la administración de ACTH sintética). El test de estimulación con
ACTH se puede realizar en la momento de máxima acción del trilostano (de 2-4 h post trilostano) o en el último tercio del intervalo entre dos dosis de trilostano, es decir entre 8-12 horas después de la toma. Si lo realizamos en el momento de máxima acción nuestro valor objetivo de cortisol post ACTH será de 2-7 ug/dl, mientras que si lo hacemos en el último tercio nuestro valor objetivo será de 2-10 ug/dl.
Ajustes en la dosis. Para ajustar la dosis de trilostano consideramos la evolución de los signos clínicos, los resultados de los análisis sanguíneos y los resultados del test de estimulación con ACTH, de forma similar a los ajustes del protocolo de administración de trilostano una vez al día. A la hora de hacer estos ajustes, no debemos olvidar que nuestro objetivo es controlar los signos de Cushing y, al mismo tiempo, evitar los signos hipocortisolismo. Después de cada cambio de dosis se recomienda reevaluar al paciente en 2-4 semanas y, una vez alcanzado un buen control de la enfermedad se debe reevaluar cada 3 meses.
La dosis ideal para un paciente determinado puede permanecer estable o variar en el transcurso del tiempo. En muchos perros, después de meses o años de tratamiento, la dosis necesaria para mantener un buen control de la enfermedad se van reduciendo.
Monitorización con cortisol basal (sin test de estimulación con ACTH). El cortisol basal se puede usar como alternativa para la monitorización de la enfermedad cuando no se dispone de ACTH interpretándolo junto a la respuesta clínica.
Uno de los principales objetivos de la monitorización de la enfermedad de Cushing es la detección y prevención del hipocortisolismo por sobredosificación con trilostano. Un cortisol basal medido a las 4-6 horas después de la toma de trilostano se puede utilizar para descartar sobredosificación si la concentración es >1.5 ug/dl. Si el cortisol basal es inferior a 1.5 ug/dl, se recomienda disminuir la dosis de trilostano si el animal está bien clínicamente o interrumpir temporalmente la administración de trilostano si el animal presenta signos de hipocortisolemia (pérdida de apetito, vómitos o debilidad) y si vuelve a presentar signos de hiperadrenocorticismo reanudar el tratamiento a una dosis más baja. Una concentración basal de cortisol entre 1.5-3.0 se considera adecuada y no se modificará la dosis si la respuesta clínica es buena. Si el cortisol está en este rango pero el animal continúa presentando signos de Cushing, es conveniente aumentar la frecuencia de administración de trilostano de 1 a 2 veces al día.
Cuando el cortisol basal es superior a 1.5 ug/dl, existe una gran superposición entre aniamles con buen control y animales con una dosis insuficiente. La mayoría (90%) de los perros con un cortisol basal de 1.5-3.0 tienen un buen control de la enfermedad según los resultados del test de estimulación con ACTH. Sin embargo, si el cortisol basal está entre 3.0-7.0 es difícil diferenciar entre buen control y dosis insuficiente porque hay mucha superposición entre los grupos.
Por tanto, el cortisol basal es útil para descartar sobredosificación de trilostano, pero no es eficaz para diferenciar entre dosis suficiente y dosis insuficiente, en la mayoría de los casos, para esto es necesario hacer un test de estimulación con ACTH.
Monitorización ecográfica. No es necesario realizar ecografías como parte de la monitorización rutinaria de pacientes con hiperadrenocorticismo hipofisario tratados con trilostano. Sin embargo, si realizamos una ecografía de las adrenales en uno de estos perros debemos tener en cuenta que, debido a que el trilostano sólo produce un bloqueo enzimático, las glándulas adrenales no se destruyen ni disminuyen de tamaño, sino que su tamaño tiende a aumentar ligeramente ya que la reducción de los niveles de cortisol estimula la secreción de ACTH y, por tanto, el crecimiento de la corteza adrenal. El grosor de las glándulas adrenales suele aumentar un 18-25% mientras que también se pueden apreciar una mayor heterogenicidad de las glándulas.
Efectos Secundarios. Una de las principales ventajas del tratamiento con trilostano es que provoca menos efectos secundarios gastrointestinales que el mitotano. Aún así, debemos tener presente que pueden aparecer signos como depresión, anorexia, vómitos, diarrea y pérdida de peso si provocamos una disminución excesiva de los niveles de cortisol y aldosterona por sobredosificación de trilostano. Este riesgo de hipocortisolismo resalta la importancia de realizar las revisiones indicadas durante el tratamiento con trilostano (cada 3 meses durante toda la vida), incluso cuando el animal se encuentra
clínicamente bien, ya que la sintomatología asociada a la hipocortisolemia es muy variable entre diferentes perros y, en algunos pacientes, puede permanecer prácticamente asintomáticos.
Se han descrito casos de hipocortisolismo prolongado, de meses de duración, durante el tratamiento con trilostano y esto puede ocurrir como consecuencia de una necrosis de la corteza adrenal (Imagen 2). En algunos hay que ir reduciendo progresivamente la dosis hasta interrumpirla definitivamente por unos niveles bajos o indetectables de cortisol antes y después de ACTH. Una vez interrumpido el tratamiento estos perros pueden permanecer sin síntomas de hiperadrenocorticismo durante meses o incluso de forma permanente. Un estudio reciente ha demostrado que 5 de 7 perros tratados con trilostano presentaban lesiones histológicas compatibles con necrosis de la corteza adrenal afectando principalmente a la zona fascicular y reticular, donde se producen los glucocorticoides, aunque también puede afectar a la zona glomerular donde se producen los mineralocorticoides. Dos de estos 7 perros presentaban necrosis severas que podían explicar un hipocortisolismo y 3 de ellos presentaban además hemorragias en la corteza adrenal.
El trilostano disminuye la concentración de cortisol y, como consecuencia de esto, eleva de forma transitoria los niveles de ACTH. En roedores, se ha demostrado que la necrosis adrenal ocurre en animales expuestos a altas concentraciones de ACTH y no en aquellos expuestos a altas concentraciones de trilostano, por lo que es posible que también en perros, la necrosis adrenal provocada por el trilostano esté relacionada con el incremento de ACTH que provoca el trilostano, más que con una toxicidad directa de este medicamento.
Imagen 2. Disminución del grosor de la corteza adrenal en un yorkshire terrier con hiperadrenocorticismo hipofisario que desarrolló una crisis addisoniana tras 8 meses de tratamiento con trilostano. La histopatología confirmó una necrosis de la corteza adrenal.
A diferencia con mitotano, no se han descrito casos de toxicidad hepática grave ni de efectos secundarios neurológicos asociados con trilostano.
Mitotano.
El mitotano (o’p-DDD) actúa produciendo una necrosis selectiva de la zona fascicular y la zona reticular de la corteza adrenal que conlleva una reducción de la capacidad de producción de cortisol. Es un tratamiento efectivo para controlar la hipercortisolemia y existen dos protocolos de tratamiento: uno para obtener una necrosis selectiva o parcial de la corteza adrenal y otro para conseguir una necrosis no selectiva o completa de la corteza adrenal con la finalidad de convertir el hiperadrenocorticismo en hipoadrenocorticismo.
El protocolo de necrosis selectiva. Es el protocolo más utilizado y consta de dos fases: la fase de inducción y la fase de mantenimiento. La dosis inicial de mitotano en la fase inducción es de 30 a 50 mg/kg/día divididos en dos tomas diarias durante 7 a 10 días. Es recomendable administrarlo con la comida porque la grasa del alimento favorece su absorción intestinal. La fase de inducción termina a los 10 días de comenzar el tratamiento o termina antes en el momento en que disminuye el apetito
del animal o aparecen efectos secundarios a la medicación. Aproximadamente un 25% de los perros tratados puede tener uno o más de los siguientes efectos secundarios: letargia, vómitos, anorexia, debilidad, diarrea o ataxia, si bien en la mayoría de los casos son leves y pueden estar relacionados con un descenso rápido de los niveles de cortisol. Si ocurren estos efectos secundarios, además de interrumpir el mitotano, administraremos un glucocorticoide hasta que el perro pueda ser evaluado. Evaluamos la efectividad del tratamiento mediante el test de estimulación con ACTH y nuestro objetivo es obtener unos valores de cortisol antes y después de ACTH dentro del valor basal normal de cortisol (1-5 µg/dl). No debemos confundir este valor objetivo con el rango de referencia de perros normales que usamos cuando utilizamos el test de estimulación con ACTH para el diagnóstico de hiperadrenocorticismo (cortisol post ACTH= 5-18 µg/dl)
Si los niveles de cortisol antes y después de la administración de ACTH caen por debajo del rango normal (<1 µg/dl) se debe interrumpir el tratamiento el mitotano y administrar glucocorticoides (prednisona 0,2-0,5 mg/kg/día) que se irán reduciendo de forma progresiva durante varias semanas hasta parar el tratamiento y evaluar nuevamente con un test de estimulación con ACTH para valorar la recuperación de la corteza adrenal. Si al final de la fase de inducción las concentraciones de cortisol antes y después de la administración de ACTH están por encima del rango normal basal (cortisol >5 ug/dl) debe continuarse con el tratamiento diario de mitotane y repetirse el test de estimulación con ACTH en intervalos de 5 a 10 días hasta que las concentraciones de cortisol sérico vuelvan a situarse dentro del rango normal basal.
Una vez se obtienen concentraciones normales de cortisol en el test de estimulación con ACTH, se continúa con una dosis de mantenimiento de 30 a 50 mg/kg semanalmente divididos en 2 o 3 tomas. Si se producen efectos secundarios adversos durante la terapia de mantenimiento, al igual que en la fase de inducción, el mitotano se debe interrumpir y debe administrarse un glucocorticoide. Aproximadamente un 5% de los perros desarrollan hipoadrenocorticismo iatrogénico con alteraciones electrolíticas (hiponatremia e hipekalemia). Estos perros generalmente requieren una administración de mineralocorticoides de por vida (fludrocortisona acetato o desoxicorticosterona pivalato).
Aunque en la mayoría de los casos se logra un buen control inicial del hiperadrenocorticismo con mitotano, a largo plazo suelen aparecer recaídas de la enfermedad. Aproximadamente un 50% de los perros tratados con mitotano, recaen en el transcurso del primer año de tratamiento. Para efectuar un control continuo y prevenir recaídas durante el tratamiento, el test de estimulación con ACTH debe repetirse al mes y a los 3 meses de iniciar el tratamiento de mantenimiento y posteriormente cada 6 meses. Si las concentraciones de cortisol antes y después de la administración de ACTH están aumentadas de forma leve (5-10 µg/dl) se incrementa la dosis de mantenimiento un 25-50%; mientras que si están muy aumentadas (>10 µg/dl) es necesario comenzar con un nuevo periodo de inducción y, posteriormente, incrementar la dosis de mantenimiento.
El protocolo de destrucción completa de la corteza adrenal consiste en administrar una dosis de 50-75 mg/día durante 25 días para lograr la destrucción completa de la corteza adrenal. A partir del tercer día de tratamiento se administra un tratamiento de glucocorticoide (prednisona 0,4 mg/kg/d durante 3 semanas y posteriormente 0,2 mg/kg/d posteriormente) y mineralocorticoide (fludrocortisona 0,01 mg/kg). Los efectos secundarios de este protocolo son similares a los que aparecen con el protocolo anterior de destrucción selectiva. Se recomienda un test de estimulación con ACTH cada 3-6 meses para detectar una posible recuperación de la corteza adrenal. Este protocolo de tratamiento puede resultar más económico que el mantenimiento a largo plazo con mitotano del protocolo anterior. Sin embargo, tiene el inconveniente que supone la necesidad de administrar diariamente glucocorticoide y mineralocorticoide, por tanto solo debe utilizarse con propietarios comprometidos.
L-deprenil (selegilina). Aproximadamente en un 30% de los perros con hiperadrenocorticismo hipofisario, el origen de la enfermedad es una secreción excesiva de ACTH en la parte intermedia de la hipófisis. El origen de este problema puede estar asociado a un déficit de dopamina. El L-deprenil es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B, que restablece los niveles centrales de dopamina y esto puede resultar en una normalización de la liberación de ACTH y en la resolución del hiperadrenocorticismo. Los primeros estudios en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario anunciaban una respuesta clínica favorable en más del 80% de los perros tratados. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que la mayoría de los perros tienen una mejoría clínica parcial relacionada
con los altos niveles circulantes de anfetamina derivados de la metabolización del L-deprenil. Estudios posteriores independienes han demostrado que la eficacia en la reducción del cortisol y en la resolución completa de los signos clínicos está en torno al 20%. Su principal ventaja es que su toxicidad es muy baja.
Cabergolina. La cabergolina puede actuar sobre la hipófisis reduciendo la liberación de ACTH. En un estudio con 40 perros con hiperadrenocorticismo hipofisario se utilizó una dosis de cabergolina de 0.07mg/kg/semana durante 4 años. En el 42% de los perros se logro una disminución de la concentración de ACTH, del ratio urinario cortisol:creatinina y del tamaño del tumor. En la actualidad es el único estudio publicado acerca de la cabergolina para el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino
Ácido Retinoico. Un estudio reciente ha evaluado la capacidad del ácido retinoico para disminuir la secreción de ACTH en perros con hiperadrenocorticismo hipofisario. Se evaluaron 22 perros tratados con ácido retinoico y se demostró una mejoría clínica en todos los pacientes, así como una reducción de la concentración de ACTH, del ratio urinario cortisol: creatinina y del tamaño del adenoma hipofisario. No se observaron efectos secundarios. Aún son necesarios más estudios clínicos en perros, pero el ácido retinoico podría convertirse en una buena opción de tratamiento pare el cushing canino.
Ketoconazol. El ketoconazol es un fungicida que también inhibe un determinado número de sistemas enzimáticos en la glándula adrenal, llevando a una reducción en la biosíntesis de cortisol. La dosis inicial es de 5 mg/kg cada 12 horas durante 7 días, si no aparecen efectos secundarios se aumenta la dosis a 10 mg/kg cada 12 horas durante dos semanas. El objetivo del tratamiento es conseguir un hipoadrenocorticismo subclínico, en el que las concentraciones de cortisol antes y después de la administración de ACTH estén dentro del rango normal de cortisol basal (1-5 µ/dl o 25-150 nmol/L). Si se advierte una respuesta exagerada al ACTH, puede incrementarse la dosis de ketoconazol hasta 15 mg/kg administrados dos veces al día.
A pesar de estos resultados inicialmente prometedores, la eficacia del ketoconazol a largo plazo no ha sido corroborada por estudios posteriores y la mayoría de los animales inicialmente tratados con ketoconazol fueron tratados al final con mitotano. La experiencia clínica ha demostrado que los resultados de este tratamiento a largo plazo no son satisfactorios, por lo que menos del 2% de los veterinarios optan por el ketoconazol como tratamiento del hiperadrencorticismo. Los efectos secundarios más comunes del ketoconazol son síntomas gastrointestinales (vómitos, diarrea, anorexia) que pueden verse como un resultado directo del medicamento o asociado a la hipocortisolemia.
Radioterapia. La terapia de radiación puede se útil en aquellos casos de hiperadrenocorticismo causado por un macroadenoma pituitario, especialmente en los que presentan sintomatología neurológica. La radiación de Cobalto 60, es el tratamiento de radioterapia de elección para los tumores pituitarios. En general, la dosis total de radiación es repartida en fracciones durante 4 a 6 semanas. La respuesta al tratamiento puede ser rápida o puede tarde semanas. Los perro con signos neurológicos leves y tumores más pequeños (<2,0 cm) tienen mejor pronóstico que los perros con déficits neurológicos severos y tumores grandes (>2,5 cm). En la mayoría de los casos la radiación tiene un efecto mínimo sobre la capacidad de secreción del tumor, por lo que los animales continúan necesitando un tratamiento médico para el hiperadrenocorticismo.
Tratamiento quirúrgico. El hiperadrenocorticismo pituitario puede ser tratado mediante hipofisectomía. Con este tratamiento se obtiene una respuesta favorable en más del 85% de los casos. Las complicaciones asociadas a este tratamiento son hipernatremia transitoria, disminución transitoria de la producción de lágrimas, diabetes insípida e hipotiroidismo. Aparecen recidivas en aproximadamente un 15% de los perros tratados. En la actualidad su disponibilidad es limitada.
Tratamiento del hiperadrenocorticismo adrenal
La adrenalectomía puede ser un tratamiento curativo y por tanto es considerado como el tratamiento de elección, sin embargo, la mortalidad perioperatoria de esta cirugía es alta (16-25%) y muchos propietarios optan por un tratamiento médico para no asumir este riesgo. También se recomienda tratamiento médico en tumores adrenales con mestástasis o localmente muy invasivos.
Adrenalectomía. La adrenalectomía es el tratamiento de elección para perros con adenoma o carcinoma adrenal de pequeño tamaño, ya que si se realiza con éxito puede conseguirse la curación completa.
Mitotano. El mitotano se utiliza en el tratamiento de la neoplasia adrenocortical como un agente quimioterápico con la finalidad de destruir todo tejido tumoral adrenal. El objetivo de este tratamiento es la disminución del las concentraciones séricas de cortisol antes y después de la administración de ACTH hasta niveles bajos o indetectables (<1.0 ug/dl). Para alcanzar este objetivo, pueden ser necesarias dosis altas por lo que generalmente seguimos el protocolo de destrucción no selectiva anteriormente descrito en el tratamiento del hiperadrenocorticismo hipofisario.
En algunos animales aparece toxicidad al medicamento. El tratamiento con mitotano está indicado antes de la cirugía cuando hay evidencia de metástasis, si el tumor no es extraíble o si el dueño rechaza el tratamiento quirúrgico. Inicialmente, el mitotano se administra a diario, mientras que el tratamiento de mantenimiento comenzará cuando el cortisol descienda hasta niveles bajos.
En los pacientes que no toleren el protocolo de destrucción no selectiva, se les puede cambiar al protocolo de destrucción selectiva, si bien para neoplasias adrenales se recomiendan dosis más altas que para el hiperadrenocorticismo hipofiario (50-75 mg/kg/día durante 10-14 días. También la dosis de mantenimiento puede ser muy superior a utilizada perros con hiperadrenocorticimso hipofisario, hasta 100 y 200 mg/kg a la semana.
La dosis diaria se divide en dos tomas y también se administra prednisona a una dosis de mantenimiento (0.2 mg/kg/día). El test de estimulación con ACTH se debe repetir entre 1 y 2 meses después de iniciar la terapia de mantenimiento, para asegurarnos que la concentración de cortisol sérico permanece suprimida en los niveles deseados. Si las concentraciones de cortisol antes y tras la administración de ACTH permanecen en los niveles bajos en esta primera evaluación, se mantendrá la dosis hasta ahora utilizada. Si, por otra parte, las concentraciones de cortisol se han incrementado hasta situarse dentro del rango normal (1.4 µg/dl o 25-125 nmol/L), la dosis de mantenimiento se incrementará un 50%. Si las concentraciones han aumentado por encima del rango normal, se reanuda el tratamiento diario de mitotano (50-100 mg/kg/día) hasta que los niveles de cortisol se encuentren de nuevo por debajo de los niveles normales; la dosis de mantenimiento, entonces, se incrementa en un 50%. Ocasionalmente, se necesitan dosis de mantenimiento de 300-400 mg/kg. Los ajustes de la dosis se basarán en tests de estimulación con ACTH periódicos, realizados a intervalos de entre 3 y 6 meses.
Los efectos secundarios del tratamiento con mitotano incluyen anorexia, debilidad, letargia y vómitos. También se han descrito otros efectos secundario como hepatotoxicidad grave o signos neurológicos. Estas reacciones adversas, normalmente resultan del efecto tóxico directo de las altas dosis de mitotano y no suelen ser debidas a bajas concentraciones de cortisol. Cuando estos efectos secundarios ocurren, la administración de mitotano se interrumpe y se continúa el tratamiento de prednisona hasta que el animal es evaluado. En este momento se realizará un test de estimulación con ACTH. Si las concentraciones electrolíticas son normales, pero el cortisol es indetectable o bajo, la dosis diaria de prednisona se incrementa a 0.4 mg/kg/día, para excluir la deficiencia de cortisol como causa de estos efectos adversos. Si los signos reaparecen cuando se establece nuevamente el tratamiento con mitotano, a pesar del incremento del tratamiento con glucocorticoide, se deduce que son consecuencia directa de la administración del mitotano.
Trilostano. El trilostano es también efectivo en la resolución de los signos clínicos relacionados con la hipercortisolemia crónica. Sin embargo, hemos de considerar que el trilostano no interfiere sobre la evolución de la neoplasia adrenal debido a que actúa mediante un bloqueo enzimático, por lo que el pronóstico de los perros con hiperadrenocorticismo adrenal continúa estando en función de la malignidad, del grado de invasión local y de la presencia de metástasis de la neoplasia adrenal. El mitotano, debido a su capacidad de destruir el tejido adrenal, es el tratamiento médico de elección en los casos de hiperadrenocorticismo de origen adrenal. La supervivencia de los perros con Cushing adrenal tratados con trilostano (17.7 meses) es similar a la de perros tratados con mitotano (15.4 meses).
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