Panel de Editores:
La Revista de Farmacología de Chile tiene un panel de editores conformado por connotados
farmacólogos nacionales que son miembros de la Sociedad de Farmacología de Chile y académicos de las
principales universidades chilenas.
Comité Editorial:
Dr. Ramón Sotomayor‐Zárate, Editor
Dr. Pablo Jara Picas, Co‐Editor
Dr. Hernán E. Lara
Dra. Viviana Noriega
Dr. Juan Carlos Prieto
Dra. Jacqueline Sepúlveda
Dr. Juan Pablo G. Huidobro‐Toro
Dra. Katia Gysling
Dra. Gabriela Díaz‐Véliz
Dra. Inés Ruiz
Dr. Iván Saavedra S.
Dr. Alfonso Paredes V.
Dr. Rodrigo Castillo P.
Dr. Miguel Reyes‐Parada
Evaluadores Asociados:
Dr. Hugo F. Miranda
Dra. María Eugenia Letelier
Dr. Frederick Ahumada
Dr. Gonzalo Bustos O.
Dr. Raúl Corrales V.
Dr. Guillermo Díaz‐Araya
Dra. Verónica Donoso
Dr. Mario Faúndez
Dra. Jenny L. Fiedler
Dr. Patricio Iturriaga‐Vásquez
Dr. Yedy Israel
Dr. Ricardo B. Maccioni
Dra. Verónica Kramer
Dr. Sergio Lavandero
Dr. Juan Diego Maya
Dr. Antonio Morello
Dra. Myriam Orellana
Dra. María Elena Quintanilla
Dra. Teresa Pelissier S.
Dr. Javier Puente
Dr. Luis Quiñones S.
Dr. Patricio Saéz‐Briones
Dra. Coralia Rivas
Dr. Leonel Rojo
Dra. Lutske Tampier
Dra. Gladys Tapia
Dra. M. Antonieta Valenzuela
Dra. Araceli Valle‐Prieto
Dr. Luis Videla
Dr. Raúl Vinet
Dra. Caroline Weinstein
Dr. Sergio Mora
Revista de Farmacología de Chile Derechos Reservados Sociedad de Farmacología de Chile ISSN 0718‐8811 versión impresa ISSN 0718‐882X versión digital Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio ‐electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera‐ sin permiso previo por escrito del comité editorial.
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 2
PROYECTO MECESUP UCH-0704
PROGRAMA DE DOCTORADO EN FARMACOLOGÍA DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE. HACIA UN CLAUSTRO
ACADÉMICO NACIONAL
INSTITUCIONES AUSPICIADORAS
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 4
EMPRESAS AUSPICIADORAS
Ramón Sotomayor‐Zárate, Ph.D.
Editor Revista de Farmacología de Chile
El segundo volumen de este año de la Revista de Farmacología de Chile está centrado principalmente en los
resúmenes científicos de nuestro XXXIII Congreso Anual, en donde encontraremos el quehacer nacional en
investigación farmacológica de académicos de las principales universidades de Chile. También encontraremos en
este volumen de la revista dos excelentes artículos originales sobre polimorfismos de enzimas metabolizadoras de
fármacos en nuestra población.
Como editor de la Revista de Farmacología de Chile estoy seguro que en esta nueva etapa tendremos una
periodicidad en las publicaciones que nos permitirá en un futuro acceder a las bases de datos indexadas. Sin
embargo para que logremos esta meta debemos contar con la colaboración de nuestros socios activos en el
desarrollo de volúmenes temáticos sobre áreas relevantes de la farmacología. En este sentido para abril de 2012 ya
está en curso el desarrollo de un volumen especial en neurofarmacología, donde contaremos con trabajos
originales de investigación de destacados académicos nacionales. También se ha considerado elaborar volúmenes
temáticos en fitofarmacología y farmacología endocrina durante ese año.
Finalizando, solo me cabe agradecer a nuestros socios que nos han colaborado con manuscritos originales e invitar
nuevamente a todos nuestros socios activos e investigadores nacionales de disciplinas afines a la farmacología para
que nos hagan llegar revisiones y artículos de originales de su quehacer científico. También aprovecho de invitar a
los alumnos de postgrado, en especial a los del magíster y doctorado en farmacología de la Universidad de Chile
para que realicemos en conjunto volúmenes sobre revisiones y actualizaciones de nuevos fármacos disponibles en
el país, y sobre sus temas de proyectos de tesis.
Un gran abrazo
EDITORIAL
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 6
Revista de Farmacología de Chile
AÑO 2011 VOLUMEN 4 NÚMERO 2
ARTÍCULOS DE ORIGINALES:
VARIANTES ALÉLICAS *4 Y *6 DE CITOCROMO P450 2D6: ESTUDIO PILOTO.
Verónica Kramer y cols.
METABOLISMO DE LOS ANTIPSICÓTICOS: ENZIMAS Y GENES RELACIONADOS
Johanna Catalán F. y cols.
XXXIII CONGRESO ANUAL DE LA SOCIEDAD DE FARMACOLOGÍA DE CHILE:
SALUDO DE BIENVENIDA
Dr. Juan Carlos Prieto
RESÚMENES CIENTÍFICOS
* Conferencias
* Simposios
* Comunicaciones Orales (Premio Prof. Dr. Jorge Mardones Restat)
* Comunicaciones Orales (Incorporaciones SOFARCHI 2011)
* Comunicaciones en Paneles
CONTENIDO
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 8
VARIANTES ALÉLICAS *4 Y *6 DE CITOCROMO P450 2D6: ESTUDIO PILOTO.
(Allelic Variants * 4 and * 6 of Cytochrome P450 2D6: A pilot study)
Verónica Kramer, M.D.
1,2, Juan C. Marín, Ph.D.
3, Andrés Yarur, M.D.
4, Maximiliano Hormazábal, M.D.
51
Facultad de Medicina, Universidad Mayor. 2 Instituto Nacional del Cáncer, Santiago de Chile. 3Departamento de Ciencias Básicas, Universidad del Bio Bio.4 University of Miami. 5 Hospital de San Felipe.
RESUMEN
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐Dentro de la gran familia de sistemas enzimáticos metabolizadores de fármacos, destaca la CYP2D6 debido a la gran variabilidad
interétnica e interpersonal que presenta su actividad, y además, a que es responsable del metabolismo de muchos
medicamentos ampliamente usados en la práctica clínica diaria. Esto puede reflejarse en una falta de efecto terapéutico o por
otro lado, en la aparición de efectos adversos a dosis estándar de un medicamento. Mediante el uso un PCR anidado, se analizó
una población mixta de nuestra Universidad, buscando detectar dos de las variantes alélicas que determinan con más frecuencia
una baja actividad metabólica de la CYP2D6 en la población caucásica (CYP2D6*4 y CYP2D6*6). De entre la población estudiada
(n=40), se encontró la variante CYP2D6*4 en el 3,75% de los alelos, y la variante CYP2D6*6 en un 1,75%. Nuestros resultados
revelan que la población chilena estudiada presenta una prevalencia de alelos mutantes para la CYP2D6*4 intermedia entre la
población caucásica y asiática, lo que guarda relación con lo ya estudiado en otras vías de metabolización de fármacos y con la
distribución del grupo ABO sanguíneo. Por el contrario, esto no se cumple para la CYP2D6*6, en donde se encontró una
prevalencia mayor a lo descrito para caucásicos y asiáticos. Sin embargo, es aún necesario completar el estudio de otras
variantes alélicas que codifican sistemas enzimáticos lentos y además estudiar su prevalencia en otras etnias presentes en la
población chilena y en una muestra aleatoria de base poblacional.
Palabras claves: Citocromo P‐450 (CYP2D6), farmacogenética, toxicidad a fármacos, resistencia a fármacos
Publicado por la Sociedad de Farmacología de Chile ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐INTRODUCCIÓN
Uno de los objetivos de la Medicina, es tratar o prevenir
patologías, sin que ello implique más daño al paciente.
Dentro de las opciones terapéuticas, el uso de
medicamentos es una importante herramienta. La
respuesta a muchos fármacos de uso habitual varía de
forma considerable entre los pacientes. Al administrar
idénticas dosis de un determinado medicamento, algunos
individuos
pueden
presentar
efectos
adversos
significativos, en cambio otros, pueden no evidenciar la
respuesta terapéutica esperada (1,2). Por un lado,
importantes fármacos son efectivos en sólo un 25% a 60%
de los pacientes y por otro lado, en Estados Unidos se
reportan entre 1 y 2 millones de reacciones adversas a
medicamentos al año (2). Existen muchas variables que
determinan esta respuesta, como por ejemplo la edad,
alimentación
y
el
uso
concomitante
de
otros
medicamentos. Una causal importante de esta diversidad
en la respuesta, es la diferencia en la velocidad del
metabolismo del fármaco (3). Desde hace ya bastante
tiempo se ha correlacionado la variabilidad de respuesta a
fármacos en diferentes poblaciones étnicas, sin haber
dilucidado la causa de este comportamiento (4,5). El
descubrimiento
de
las
enzimas
mono‐oxigenasas
dependientes de la citocromo P‐450 (CYP P‐450) ha
permitido en gran parte entender este fenómeno (5). Se ha
podido estudiar las características de varias de estas
enzimas, las cuales participan en la biosíntesis y
degradación de compuestos endógenos y en el
metabolismo de muchos químicos presentes en la dieta
alimenticia, medio ambiente y fármacos (6).
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Correspondencia a: Dra. Verónica Kramer A. Facultad de Medicina Universidad Mayor. Camino La Pirámide 5750, Huechuraba. Santiago de Chile. Fono‐fax: 751‐ 2243. Correo electrónico: [email protected]
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 10
Cuatro isoenzimas de la citocromo P450 (CYP3A4, CYP2D6,
CYP2C9 y CYP1A2) son las responsables del metabolismo
del 95% de todos los fármacos. Dentro de ellas, destacar la
isoenzima CYP2D6, debido a la gran variabilidad interétnica
que presenta, y a que es responsable de la activación e
inactivación de muchos medicamentos ampliamente
usados, como por ejemplo los antidepresivos tricíclicos,
codeína, inhibidores selectivos de la recaptación de
serotonina, neurolépticos y beta‐bloqueadores (7,8,9).
La distribución del fenotipo de la CYP2D6 varía con la raza.
La mayoría de la población se encuentra en el grupo de
metabolizadores rápidos, sin embargo hasta un 10% de
Caucásicos y 4% o menos en otras etnias (egipcios y árabes
sauditas), presentan una disminución de la actividad de la
CYP2D6 (7,10). Dependiendo de la farmacocinética del
medicamento y su margen de seguridad, esto se traduce
en el potencial riesgo de presentar efectos tóxicos al
administrar dosis estándar de un fármaco determinado
(Ej.: antidepresivos tricíclicos), o por otro lado, en ausencia
de acción farmacológica (ej: codeína) (2,11)
Hasta hace un tiempo, se usaban moléculas de sondeo
para establecer el fenotipo de metabolización de un
determinado individuo (debrisoquina y esparteína). Este
era un proceso largo y complicado que implicaba la
administración de estos compuestos, su recolección en
orina o sangre y luego el cálculo de su índice metabólico
(12).
Recientes estudios indican que la determinación del
genotipo CYP2D6 mediante la técnica de PCR (Polymerase
Chain Reaction), predice con gran exactitud el fenotipo del
metabolismo debrisoquina/esparteína, lo que permitiría
clasificar a los individuos en metabolizadores lentos,
intermedios, rápidos o ultrarrápidos de acuerdo al
genotipo de CYP2D6 que presenten (7,13).
De las más de 70 variantes alélicas descritas, por lo menos
15 codifican producto génico no funcional (expresándose
fenotípicamente como metabolizadores lentos) (14). Se ha
estudiado la frecuencia alélica de varios de estos
polimorfismos en distintas poblaciones, incluyendo la
Mapuche, encontrándose importantes diferencias entre
etnias (15‐19).
La farmacogenética estudia la respuesta a fármacos basado
en el perfil genotípico de cada individuo. El conocimiento
del isotipo farmacogenético específico, en la forma de un
perfil de respuesta a medicamentos, permitirá diferenciar
aquellos individuos que tienen una mayor probabilidad de
responder de cierta manera a un particular medicamento
según su tipo de metabolización enzimática (2,20).
El objetivo de este estudio fue detectar en una población
chilena mixta, la frecuencia alélica de dos de los mas
importantes polimorfismos de la CYP2D6 que determinan
fenotípicamente una metabolización lenta (CYP2D6*4 y
CYP2D6*6) y compararla con lo estudiado en otras
poblaciones.
MATERIALES Y METODOS
Sujetos
Se tomaron muestras sanguíneas aleatoriamente en 40
individuos
sanos
(19
hombres
y
21
mujeres)
pertenecientes a distintos estamentos de la Facultad de
Medicina de la Universidad Mayor (incluyendo estudiantes,
auxiliares de servicio, administrativos y académicos). El
estudio fue aprobado por el Comité del Fondo de
Desarrollo e Investigación de la Universidad Mayor y cada
participante firmó un consentimiento informado.
Método
a) Extracción del DNA: a partir de 5ml de sangre con EDTA
como anticoagulante y usando una modificación de la
técnica de Lahiri y Nurnberger (21), se extrajo DNA
genómico a partir de 1ml de concentrado leucocitario
mezclado y centrifugado a temperatura ambiente a 2.200
rpm por 10 minutos en 5 ml de buffer TKM1 (Tris‐Hcl 10
mM, pH 7,5; KCl 10mM; MgCl2 10 mM; EDTA 2 mM) y 125
μL de Tritón X‐100. El pellet nuclear fue lavado
nuevamente en 5ml de buffer TKM1 y centrifugado a 2.200
rpm por 10 minutos. El pellet producido fue resuspendido
en 800 μL de buffer TKM2 (Tris‐Hcl 10mM, pH 7,6; KCl
10mM; MgCl2 10 mM; EDTA 2 mM; NaCl 0,4 M) y 50μL de
SDS al 10% e incubado a 55ºC por 10 minutos. Para la
precipitación de proteínas se agregó 300 μL de NaCl 6N y
centrigugó a 3.500 rpm durante 15 minutos. Todos los DNA
obtenidos fueron resuspendidos en buffer TE pH 8 y
almacenados a ‐70ºC. Su concentración y estado fue
evaluado realizando electroforesis de geles de agarosa
0,7%, usando como estándar de tamaño molecular al fago
λ digerido con Hind III. Diluciones en agua destilada estéril
del stock fueron cuantificadas en espectrofotómetro,
leyendo a 260nm.
b) Técnica PCR: se realizó un PCR anidado para cada
enzima, utilizando partidores descritos por Hersberger et
al. (Tabla 1) (15).
(i) detección de CYP2D6*4: se realizó una reacción de 50 μL
que contenía: 25 pmoles de Primer 1new, Primer 2new,
Primer 7 y Primer Bmut, 1U de Taq DNA polimerasa, el
tampón suministrado con la enzima (Kcl 50mM; Tris‐Cl 10
mM; Tritón X‐100 0,1%; MgCl2 2,5 mM), cuatro
desoxinucleótidos (200 mM cada uno), agua destilada
estéril y 100 ng de DNA genómico. Se realizó PCR anidado
en 20 ciclos de 45 segundos de denaturación a 94ºC, 45
segundos de alineamiento a 61ºC y 60 segundos de
extensión a 72ºC, luego 27 ciclos de 30 segundos de
denaturación a 94ºC, 30 segundos de alineamiento a 51ºC
y 60 segundos de extensión a 72ºC.
Para identificar el alelo CYP2D6*4, se uso un PCR anidado.
Con el fin de mejorar la especificidad del proceso, primero
se amplificó una región de 750 pb correspondiente a la
CYP2D6 (con los partidores 1new y 2new) para luego
obtener de una segunda reacción (con los partidores Bmut
y 7), un producto de PCR de 217 pb para al alelo *4 y otro
de 560 pb para el alelo natural (wt) (Figura 1). El producto
de PCR fue separado usando electroforesis en gel de
agarosa al 2%.
(ii) detección de CYP2D6*6: se realizó una reacción de 50
μL que contenía: 25 pmoles de Primer 1new, Primer 2new,
Primer 11 y Primer Tmut, 1U de Taq DNA polimerasa, el
tampón suministrado con la enzima (Kcl 50mM; Tris‐Cl 10
mM; Tritón X‐100 0,1%; MgCl2 2,5 mM), cuatro
desoxinucleótidos (200 mM cada uno), agua destilada
estéril y 100 ng de DNA genómico. Se realizó PCR anidado
en 20 ciclos de 45 segundos de denaturación a 94ºC, 45
segundos de alineamiento a 61ºC y 60 segundos de
extensión a 72ºC, luego 27 ciclos de 30 segundos de
denaturación a 94ºC, 30 segundos de alineamiento a 51ºC
y 60 segundos de extensión a 72ºC
Para detectar el alelo CYP2D6*6 se uso la misma técnica de
PCR ya descrita. Al igual que en el caso anterior, primero se
obtuvo un amplificado de 750 pb (partidores 1new y
2new). Luego, usando los partidores Tmut y 11, se obtiene
un segmento de 356 pb en el caso de la mutación *6 y otro
segmento de 421 pb para el alelo natural (wt) (Figura 2). El
producto de PCR fue separado usando electroforesis en gel
de agarosa al 2%.
Los productos de PCR obtenidos se resolvieron en
electroforesis de gel de agarosa 2% en tampón TBE 1%.
Como estándar de tamaño molecular se utilizó un ladder
de 100 pb (GIBCO‐BRL). La electroforesis se realizó a un
voltaje constante de 70 a 100 volts por aproximadamente
2 horas. La fluorescencia emitida al teñir el gel con
bromuro de etidio se observó en un transiluminador UV
(Figura 1). El DNA amplificado fue purificado directamente,
utilizando el kit comercial QIAGEN QIAquik PCR
Purification, siguiendo las instrucciones del fabricante. El
análisis estadístico se realizó usando un test de hipótesis
de comparación de proporciones, con un nivel de confianza
de un 95%.
Tabla 1: Partidores Usados en Este Estudio
RESULTADOS
Se identificaron 3 alelos CYP2D6*4 de entre los 40
individuos estudiados, lo cual corresponde a una
frecuencia allelica de 3,75%. Para la isoenzima CYP2D6*6,
se encontró solo un alelo dentro de la muestra, lo que
corresponde a una frecuencia alélica del 1,25%.
Al observar la Tabla 2, podemos comparar estos
resultados con otros estudios realizados en diferentes
etnias. Al analizar lo obtenido por Hersrberger y col. (15)
en una muestra de 57 individuos caucásicos, podemos ver
que la prevalencia de la isoenzima CYP2D6*4 es mayor en
esta población, siendo la diferencia estadísticamente
significativa (Z= 3,080). Por otro lado, para la variante
CYP2D6*6, no existe una diferencia significativa (Z= 0,625).
Si observamos los resultados descritos por Ling Ji y cols.
(17) en una población asiática compuesta por 223
individuos, podemos ver que la prevalencia de la CYP2D6*4
es menor que en nuestra población, siendo esta diferencia,
estadísticamente significativa (Z= ‐0,608), lo cual no se
repite para la CYP2D6*6, en donde no se encontró ningún
alelo dentro del grupo de individuos analizados.
Tabla 2: Prevalencia de alelos en diversas poblaciones.
A su vez, al comparar nuestros resultados con un estudio
realizado en Chile en una población Mapuche (13),
observamos que la diferencia en la frecuencia alélica de la
variante 2D6*4 no es estadísticamente significativa (Z=
0,73). En este estudio no se describe la prevalencia de la
2D6*6.
DISCUSIÓN
La población chilena está compuesta de una mezcla de
genes caucásicos y aborígenes (como por ejemplo
mapuches, los cuales presentan a su vez, un componente
asiático). Por lo tanto, puede presentar diversos patrones
de las isoenzimas de la CYP450, dependiendo básicamente
de la penetrancia de las diferentes etnias.
La frecuencia encontrada en esta muestra chilena para la
CYP2D6*4 no difiere significativamente a la descrita para la
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 12
población mapuche (18). La CYP2D6*4 es común en
caucásicos (28%) (15,16) y está casi ausente en población
asiática (2%) (17). Nuestros resultados nos sitúan en una
situación intermedia entre ambas poblaciones, lo que
apoya la hipótesis planteada, a pesar de que nuestra
muestra no arrojó una diferencia estadística significativa
con la población mapuche.
Respecto a la CYP2D6*6, hay menos antecedentes en la
literatura y la frecuencia obtenida (1,25%), es mayor a la
descrita para este alelo en la población caucásica (0,9%)
(15) y asiática (ausente) (17).
Figura 1: Análisis del alelo CYP2D6*4. A la izquierda se muestra un homocigoto para el alelo nativo de 560 pb (wt). A la derecha se muestra un heterocigoto, compuesto de un alelo nativo (wt) y un alelo 2D6*4 de 217 pb (wt/*4). En ambos casos se puede apreciar el pre‐amplificado de 750 pb correspondiente al segmento CYP2D6, usado para aumentar la especificidad de la prueba.
Los resultados obtenidos para el alelo mutante CYP 2D6*4
confirman la hipótesis. Ellos revelan que la población
estudiada presenta una prevalencia intermedia entre la
población caucásica y la asiática. Esto guarda relación con
lo ya estudiado en otras vías de metabolización de
fármacos (acetilación) (22) y con la distribución del grupo
ABO sanguíneo (23).
En caucásicos, el fenotipo de metabolizador lento esta
dado principalmente por los isotipos 3, 4 y 5 de la CYP2D6,
a diferencia de lo que se ha visto en poblaciones asiáticas
en donde el allelo 3 y 4 están prácticamente ausentes. En
cambio, en la población asiática, los fenotipos con
metabolización lenta están dados en gran parte por la
variante CYP2D6*10 (12,14). Es interesante considerar que
a pesar de que se encuentra en forma frecuente dentro de
la población asiática, la variante CYP2D6*10 es poco
prevalente en la población mapuche, diferencia que podría
deberse a la penetración de otras etnias dentro de este
grupo (18).
Considerando estos antecedentes y nuestros resultados, la
genotipificación de la CYP2D6*4 sería de utilidad para
determinar el fenotipo de acetilador en nuestra población.
Por otra parte, el estudio de la CYP2D6*6 no ofrecería
grandes beneficios al momento de clasificar a un
determinado individuo según su estado metabolizador
dentro de un contexto clínico.
Figura 2: Análisis del alelo CYP2D6*6. A la izquierda se muestra un homocigoto para el alelo nativo de 421 pb (wt). A la derecha se muestra un heterocigoto, compuesto de un alelo nativo (wt) y un alelo 2D6*6 de 356 pb (wt/*6). En ambos casos se puede apreciar el pre‐amplificado de 750 pb correspondiente al segmento CYP2D6, usado para aumentar la especificidad de la prueba.
Sería importante ampliar el número de individuos
estudiados y completar el estudio de otras variantes
alélicas presentes en estas poblaciones, como por ejemplo
la CYP2D6*10. También sería de ayuda poder caracterizar a
otras poblaciones aborígenes de nuestro país.
Con respecto a la técnica implementada, genotipificar para
determinar el “estado metabolizador” tiene el atractivo de
ser un simple procedimiento que no requiere de la
administración de un fármaco y no es influenciado por la
ingesta concomitante de otros medicamentos. Esta técnica
permite clasificar a un individuo en 2 días, lo que abre el
camino para un futuro uso de la genotipificación en la
práctica clínica diaria. Estudios prospectivos serán
necesarios para evaluar si el uso de datos genéticos y
fenotípicos proporcionará guías para la selección del
fármaco y dosis en los pacientes para mejorar la eficacia y
seguridad del tratamiento.
AGRADECIMIENTOS
* Jacqueline Marti‐Jaun. Institute of Clinical Chemistry,
University Hospital Zurich, Switzerland.
* Emilio Decinti. Profesor de Bioestadística, Universidad
Mayor.
* Juan Francisco Miquel y Valeska Vollrath. Departamento
de Gastroenterologia, Facultad de Medicina, Pontificia
Universidad Catolica de Chile, Santiago.
BIBLIOGRAFÍA:
1. ROSES AD. Pharmacogenetics and future development and delivery. The Lancet 2000; 355:1358‐1361.
2. WILKINSON GR. Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug response. N Engl J Med. 2005; 352: 2211‐2213.
3. DE LEON J. The crucial role of the therapeutic window in understanding the clinical relevance of the poor versus the ultrarapid metabolizer phenotypes in subjects taking drugs metabolized by CYP2D6 or CYP2C19. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27:241‐245.
4. BRADFORD LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 2002; 3:229‐243.
5. ZHOU H, KOSHAKJI R, SILBERSTEIN D. Racial differences in drug response. N Eng J Med 1989; 320:565‐570.
6. EVANS WE, MCLEOD HL. Pharmacogenomics‐Drug disposition, drug targets, and side effects. N Eng J Med. 2003; 348:538‐549.
7. CISZKOWSKI C, MADADI P, PHILLIPS MS, LAUWERS AE, KOREN G. Codeine, ultrarapid‐metabolism genotype, and postoperative death. N Engl J Med. 2009; 361:827‐828.
8. ROGERS J, NAFZINGER A, BERTINO J. Pharmacogenetics Affects Dosing, Efficacy, and Toxicity of Cytochrome P450–Metabolized Drugs. American J of Med 2002; 113:746‐750.
9. PORCELLI S, DRAGO A, FABBRI C, GIBIINO S, CALATI R, SERRETTI A. Pharmacogenetics of antidepressant response. J Psychiatry Neurosci. 2011; 36:87‐113.
10. SACHSE C, BROCKMOLLER J, BAUER S, ROOTS I. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population. Am J Hum Genet. 1997; 60: 284‐ 295. 11. MADADI P, KOREN G. Pharmacogenetic insights into codeine analgesia: implicationsto pediatric codeine use. Pharmacogenomics 2008; 9:1267‐ 1284.
12. STAMBER U, BAYERER B, WOLF S. Rapid and Reliable Method for Cytochrome P450 2D6 Genotyping Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population. Clinical Chemistry 2002; 48:1412‐17.
13. WOLF CR, SMITH G, SMITH RL. Science, medicine, and the future: pharmacogenetics. BMJ 2000; 321:987‐990.
14. Human Cytochrome P450 (CYO) Allele Nomenclature Commitee. CYP2D6 allele nomenclature. www.cypalleles.ki.se
15. HERSBERGER M, MARTI‐JAUN J, RENTSCH K, HANSELER E. Rapid Detection of the CYP2D6*3, CYP2D6*4 and CYP2D6*6 alleles by tetra‐ primer PCR and of the CYP2D6*5 allele by multiplex long PCR. Clinical Chemistry 2000; 46:1072‐1077.
16. GRIESE EU, ZANGER UM, BRUDERMANNS U, GAEDIGK A, MIKUS G, MÖRIKE K et al. Assessment of the predictive power of genotypes for the in‐vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population. Pharmacogenetics. 1998; 8:15‐26. 17. LING JI, PAN S, MARTI‐JAUN J, HANSELER E, RENTSCH K, HERSBERGER M. Single step assays to analyze CYP2D6 gene polymorphisms in asians. Clinical Chemistry 2002; 48:983‐988.
18. MUÑOZ S, VOLLRATH V, VALLEJOS MP, MIQUEL JF, COVARRUBIAS C, RADDATZ A, et al. Genetic polymorphisms of CYP2D6, CYP1A1 and CYP2E1 in the South‐Amerindian population of Chile. Pharmacogenetics 1998; 8:343‐351.
19. GARCÍA‐BARCELÓ M, YEE L, FUNG H, KOWK Y, TAK D, LIM, K, et al. Genetic Analysis of the CYP2D6 Locus in a Hong Kong Chinese Population. Clinical Chemistry 2000; 46:18‐23.
20. CARACO Y. Genes and response to Drugs. N Engl J Med. 2004; 351:2867‐2869.
21. LAHIRI DK, NURNBERGER JI JR. A rapid non‐enzymatic method for the preparation of HMW DNA from blood for RFLP studies. Nucleic Acids Res. 1991; 19:5444.
22. LIGUEROS M, CRUZ COKE R, KRAMER V. Polimorfismo genético de acetilación de isoniazida en pacientes tuberculosos chilenos. Rev Med Chile 1989; 117:1339‐1343.
23. VALENZUELA CY, ACUÑA MP, HARB Z. Gradiente sociogenética en población chilena. Rev Méd Chile 1987; 115: 295‐299.
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 14
ABSTRACT:
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐Within the superfamily of enzymatic drug metabolism systems, the CYP2D6 is one of the most important because there is a
pronounced interindividual and interracial difference in its activity and because it’s involved in the metabolism of several drugs
commonly used in clinical practice. This variability can be seen when different patients respond in different ways to the same
drug. In this study, two tetra‐primer PCR assays were developed to detect mutations of two of the most frequent allelic variants
that code for an enzyme with reduced activity, within a mixed population of our University. Within the analyzed group (n=40),
there was a prevalence of 3,75% for the CYP2D6*4 allele. This results show that the studied Chilean population has a CYP2D6*4
prevalence that is between the Caucasic and the Asian groups, which matches the results obtained from the study of other
metabolic pathways and also with the distribution of the ABO blood groups within this population. The prevalence of the
CYP2D6*6 allele was of a 1,5%, which is higher than both, the caucasian and asiatic populations. Regarding this results, it’s
necessary to asses the presence of other CYP2D6 variants and to study their prevalence in other etnic chilean groups.
Key words: Cytochrome P‐450 (CYP2D6), Pharmacogenetics, Drug Toxicity, Drug Resistance
Published by the Chilean Society of Pharmacology ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐METABOLISMO DE LOS ANTIPSICÓTICOS: ENZIMAS Y GENES RELACIONADOS
(Antipsychotic Metabolism: Enzymes and Related Genes)
Johanna Catalán F.
1,2, Joselyn Garay C., M.Sc.
2, Felipe Romero V.
2, Carla Miranda M., M.Sc.
2, Angela
Roco A.
2,3, Luis Quiñones S., Ph.D.
1,2, Iván Saavedra S., Pharm.D.
1,21 Centro Internacional de Ciencias Biomédicas (ICC). Facultad de Ciencias, Universidad de Chile. 2 Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT) Facultad de Medicina, Universidad de Chile.
3 Hospital San Juan de Dios.
RESUMEN
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐Los pacientes psiquiátricos están continuamente sometidos a una amplia gama de medicamentos, entre ellos neurolépticos o
antipsicóticos. Enfocándose particularmente en los pacientes que reciben antipsicóticos, es sabido que estos medicamentos
pueden generar múltiples RAMs, tan severas algunas que pueden llegar a ser causa de abandono de terapia o en otros casos,
invalidantes, incluso mortales, por lo que una buena elección y un ajuste adecuado son los pilares de un tratamiento exitoso. La
farmacogenética nos permite conocer las enzimas, principalmente el sistema enzimático Citocromo P450 (CYP) y sus genes
involucrados en el metabolismo de los neurolépticos, por lo que en un futuro podríamos ser capaces de individualizar la
farmacoterapia. En esta revisión abordaremos los principales genes y enzimas de CYP’s implicados en la metabolización de los
antipsicóticos, nos referiremos específicamente a haloperidol, clozapina y risperidona.
Palabras claves: Antipsicóticos, Citocromo P‐450, polimorfismos.
Publicado por la Sociedad de Farmacología de Chile ‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐INTRODUCCIÓN
Hasta mediados de la década del ‘50, el tratamiento
efectivo de las enfermedades psiquiátricas graves como las
psicosis, se realizaba en condiciones sumamente
desfavorables. Solamente se contaba con medios
terapéuticos como la psicoterapia o la terapia
anticonvulsivante (1).
A partir de 1952, con el advenimiento de las fenotiazinas,
se revolucionó el campo de la terapéutica en el
tratamiento de psicosis graves, como la esquizofrenia o el
síndrome maníaco‐depresivo. El impacto causado por la
introducción de la clorpromazina (CPZ) en psiquiatría,
puede compararse con el descubrimiento de la penicilina
para la medicina interna. Las fenotiazinas neurolépticas,
fueron los primeros agentes utilizados con éxito en el
tratamiento de las psicosis y los que inauguraron la era de
la psicofarmacología. En la actualidad tienen unas
utilizaciones
clínicas
sumamente
amplias
como
antipsicóticas,
antieméticas,
antihipertensivas,
antihistamínicas y otros usos terapéuticos (1). El primer
tratamiento de una enfermedad psiquiátrica con CPZ fue
publicado por Delay, Deniker y Harl en 1952, describiendo
una típica respuesta tranquilizante en un caso de
excitación maníaca. Desde entonces su uso en clínica
psiquiátrica se generalizó y se estimó que solo desde 1952
hasta 1970, más de 250 millones de personas han sido
medicadas con CPZ. El éxito obtenido con la CPZ condujo a
un rápido desarrollo de congéneres sintéticos que poseen
acciones farmacológicas similares o más potentes (1).
Clasificación clínico‐farmacológica de los antipsicóticos:
1. Antipsicóticos típicos (clásicos o de primera generación).
‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐‐ Correspondencia a: Johanna Catalán Figueroa, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Apartado Postal 70111, Santiago 7, Chile, Teléfono: (562) 6817756, e‐ mail: [email protected]. o Dr. Luis Quiñones S. Laboratorio CQF, Centro de Investigaciones Farmacológicas y Toxicológicas (IFT), Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, e‐mail: [email protected]
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 16
• Acción antipsicótica por bloqueo de los receptores
dopaminérgicos D2.
• Son eficaces sobre los síntomas positivos de la
esquizofrenia.
• Ocasionan
importantes
efectos
adversos
extrapiramidales (parkinsonismos).
2. Antipsicóticos atípicos o de segunda generación (SGA)
• Acción antipsicótica por antagonismo de los
receptores dopaminérgicos D2, de serotonina,
histamínicos y muscarínicos.
• Espectro de eficacia mayor, incluyendo síntomas
negativos y positivos.
• Ocasionan menos efectos adversos extrapiramidales
• Se les asocia a un aumento del índice de masa
corporal, dislipidemias, resistencia a la insulina y un
aumento de la incidencia de diabetes mellitus.
• Actualmente son los de primera elección.
El primer antipsicótico atípico, la clozapina, fue descubierto
en los años ’50, siendo introducido a la práctica clínica en
los años ’70. Esta no tuvo mucha adherencia debido a su
inducción de agranulocitosis. Con investigaciones que
indicaron su efectividad en la esquizofrenia resistente a
tratamiento y el desarrollo de un sistema de monitoreo de
eventos adversos, la clozapina reemergió como un
antipsicótico viable. A pesar de la efectividad de la
clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia
refractaria, se buscó agentes para uso masivo, con un perfil
más favorable de efectos adversos. En los años ’90, se
introdujo la olanzapina, la risperidona y la quetiapina,
siguiéndolas la ziprasidona y el aripiprazol, en la primera
década del 2000 (1).
Debido a que los pacientes se encuentran sometidos a
dosis de manejo agudo, dosis profilácticas y polifarmacia es
conveniente conocer cómo responde la farmacocinética de
la(s) droga(s) a elección, a los diversos perfiles metabólicos
de las distintas variantes genotípicas, para así reducir al
mínimo los numerosos efectos adversos de estos fármacos
y los riesgos de interacción entre ellos, logrando entonces
un tratamiento efectivo de fácil adherencia.
En el presente ensayo revisaremos las principales enzimas
involucradas en el metabolismo de los neurolépticos con
sus
respectivos
genes.
También
abordaremos
específicamente el haloperidol, la clozapina y la
risperidona.
METABOLISMO DE LOS NEUROLÉPTICOS
Citocromo P450:
Estos medicamentos son principalmente metabolizados
por el sistema Citocromo P450 (CYP) (Tabla 1). Es
importante destacar que la implicancia en el metabolismo
de una droga de una isoforma CYP está determinada tanto
por la afinidad del complejo enzima‐sustrato como por la
relativa abundancia de la proteína CYP particular. Se ha
descrito que esta superfamilia de enzimas es altamente
polimórfica y por ende estos polimorfismos van a influir en
la metabolización de los fármacos. Los distintos alelos que
codifican para un determinado fenotipo dan lugar a cuatro
tipo de metabolizadores: lentos (MP), intermedios (MI),
ultra‐rápidos (MU) y normales o extensivos (ME). El tipo de
metabilizador determina la respuesta clínica al
tratamiento del individuo, en caso de que el efecto sea
mediado por el metabolito activo a toxicidad en los MP y
predisponiendo a tolerancia al tratamiento en los MU. Hay
estudios, tanto prospectivos como restrospectivos, que
sugieren que los pacientes con una capacidad metabólica
disminuida determinada genéticamente pueden alcanzar
concentraciones plasmáticas de los antipsicóticos muy
elevadas, particularmente en el caso de CYP2D6, se ha
relacionado el fenotipo MP con un exceso de sedación,
hipotensión postural, efectos autonómicos y extra
piramidales (2), así como hospitalizaciones más largas y
tratamientos más costosos por el riesgo a presentar
efectos adversos (3).
Tabla 1. Enzimas principales involucradas en el metabolismo de antipsicóticos.
Un ejemplo claro de lo anterior es el tratamiento de
esquizofrenia con haloperidol donde una significante
sedación ha sido observada y vinculada con los genotipos
de la enzima CYP2D6 (4). En la Figura 1 se muestran las
diferentes dosis del antipsicótico haloperidol estimadas
según el fenotipo metabolizador del paciente basado en el
método de Kirchheiner, et al, 2004 (5). CYP1A2: Esta
enzima es codificada por el cromosoma 15q24.1, siendo
CYP1A2*1A su alelo silvestre (6). Se expresa en el hígado
humano, constituyendo en promedio un 13% del
contenido total de CYP. Es inhibida por la fluvoxamina e
inducida por el tabaco, y las mujeres tienen una menor
actividad que los hombres. La actividad de CYP1A2 varía
enormemente
entre
los
individuos
de
distintas
poblaciones, metaboliza muchos antipsicóticos, incluyendo
clozapina y olanzapina. Estudios en gemelos monocigóticos
y dicigóticos indican que los factores genéticos juegan un
rol prominente en la regulación de la actividad de CYP1A2.
Se sabe que las rutas metabólicas sin un patrón polimórfico
claro en la distribución de su actividad pueden estar
sujetas a regulación “poligénica”. Se conoce que hay tres
loci independientes en los cromosomas 1, 4 y 9, que
explican un 63,2% de la variabilidad en la N‐3
desmetilación de la cafeína (un índice de la actividad de
CYP1A2) (7).
Figura 1: Medicina personalizada: del genotipo al fenotipo. La relación genotipo‐fenotipo establecida para CYP2D6, lo cual permite a través del meta‐análisis de Kirchheiner, et al, 2004 (5) determinar las diferentes dosis del antipsicótico haloperidol recomendadas según los fenotipos: metabolizador ultra‐rápido (MU), metabolizador extensivo (ME), metabolizador intermedio (MI) y metabolizador pobre (MP). Los alelos funcionales de CYP2D6 son ilustrados en barras de color burdeo, alelos deficientes (*9, *10, *17, *41) de color naranjo, alelos no funcionales (*3, *4, *6) de color amarillo y la deleción del gen completo (*5) con una línea segmentada. Adaptado de Frueh, et al., 2005, Zanger, et al., 2003 y Ingelman‐Sundberg, et al, 2005 (26, 27, 28).
CYP2D6:
El gen que codifica para la enzima CYP2D6 se encuentra
localizado en el cromosoma 22q13.1 y su alelo silvestre es
CYP2D6*1A 6. Aunque se expresa más bien a niveles
reducidos con respecto a otras enzimas CYPs humanas (2%
del contenido hepático), esta isoforma juega un papel
importante en el metabolismo de las drogas antipsicóticas.
Se la considera como de “alta afinidad‐baja capacidad” en
el clearence metabólico, por lo tanto, hay otros caminos
que pueden contribuir a la disposición de drogas
psicotrópicas, especialmente bajo condiciones de estado
estacionario durante tratamiento de múltiples dosis. In
vivo, la actividad de CYP2D6 puede variar más de 1000
veces en la población. Esto es la consecuencia de la
presencia de más de 82 variantes para CYP2D6
determinados
a
la
fecha
(
http://www.cypalleles.ki.se/cyp2d6.htm
),
los
cuales
codifican enzimas con función catalítica diferente. Cuatro
variantes alélicas generan aproximadamente el 95% MP en
Caucásicos, CYP2D6*3 (deleción de una adenina en la
posición 2549), CYP2D6*4 (mutación en el sitio de corte y
empalme 1934G/A, llamada tipo B) (8), CYP2D6*5 y
CYP2D5*6. La prevalencia del fenotipo MP es de sólo un
1% en Asiáticos, debido a que CYP2D6*4 está casi ausente
en ello, en cambio en la población caucásica se estima una
prevalencia de 5‐10%, siendo los alelos *3 y *4 los más
comunes. Otra diferencia observada es que la tasa
metabólica de CYP2D6 está significativamente disminuida
en ME Asiáticos (CYP2D6*10). Esto es el resultado de un
cambio de C188T en el exón 1, llevando a una sustitución
de aminoácidos Pro34Ser en una región altamente
conservada (Pro‐Pro‐Gly‐Pro) de la enzima CYP2D6 (9). Este
alelo tiene una alta frecuencia en Asiáticos (51% en chinos)
y causa una disminución en 10 veces su actividad catalítica
in vivo. La frecuencia del alelo CYP2D6*5, caracterizado por
la completa deleción del gen CYP2D6, es de un 4‐6%, muy
similar en diferentes poblaciones. Se han descrito alelos
con duplicación o multiplicación de un gen funcional (*1 o
*2) que causan un aumento de la actividad. La frecuencia
de individuos portadores de copias extras de un gen
funcional (MU) varían entre las distintas poblaciones
caucásicas entre un 1‐2% en Suecos y un 7‐10% en
Españoles e Italianos del Sur. Se identificó también CYP2D6
con las mismas propiedades farmacológicas y moleculares,
en el cerebro (10). Por lo tanto es concebible que pueda
contribuir al clearence total de los psicotrópicos en el sitio
de acción.
CYP3A4:
La familia CYP3A está codificada por genes localizados en el
cromosoma 7q21.1, siendo su alelo silvestre CYP3A4*1A 6.
CYP3A4 es la enzima más abundante en el hígado humano
(aproximadamente 30% del total) y su actividad varía más
de 20 veces entre los individuos. La expresión de CYP3A4
exhibe variaciones interindividuales sustanciales que no
pueden ser explicadas por polimorfismos genéticos y
parece ser el resultado de la regulación intrínseca
transcripcional de este gen, habiendo 10 o más diferencias
en la expresión de ARNm hepático (11).
Uno de los polimorfismos descrito en el gen CYP3A4 fue
denominado CYP3A4*1B (nombre trivial CYP3A4‐V),
consiste en el cambio de un sólo nucleótido (A
‐‐>G) en la
posición ‐292 en la región promotora 5’ (rs2740574), en un
motivo de secuencia conocido como el elemento de
respuesta específico para nifedipino (12). También, se ha
descrito que es uno de los polimorfismos fármaco‐
relevantes (13). In vitro exhibe dos veces menor actividad
enzimática que el genotipo común CYP3A4wt/wt (14,15),
aunque estudios in vivo no han demostrado que la variante
CYP3A4*1B esté asociada a disminución de la actividad
enzimática (16). Para hispano‐americanos se ha informado
frecuencias del alelo mutado de 9,3% (17) y de 11% (18).
ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS
Haloperidol:
Un estudio en pacientes esquizofrénicos Coreanos
demostró significativas diferencias en la concentración en
Rev. Farmacol. Chile (2011) 4(1): 18
