Diseño del servicio de ensayo clínico a través de la gestión de la calidad por procesos en el Centro de Bioactivos Químicos

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(1)CENTRO DE BIOACTIVOS QUÍMICOS. Tesis presentada para optar por el título de Máster en Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Título: Diseño del servicio de Ensayo Clínico a través de la Gestión de la Calidad por Procesos en el Centro de Bioactivos Químicos.. Autora: Lic. Yenni González Lugo Tutores: Dra. C. Mirta E. Cuellar de la Cruz Asesora: Heidy L. Alonso Rodríguez. SANTA CLARA 2015.

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(3) Bienaventurado el hombre que halla la sabiduría, y que obtiene la inteligencia; porque su ganancia es mejor que la ganancia de la plata y sus frutos más que el oro fino Proverbios 3: 13-14.

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(5) A mi Dios, por haberme ayudado en los momentos difíciles, por las fuerzas que me diste para vencer cada situación inesperada y por la sabiduría para tomar las decisiones correctas. Padre celestial, gracias por estar conmigo, por apoyarme cuando lo necesito, por permitirme llegar al final de un largo camino y el comienzo de otro.. A mi madre querida, aunque no presente. Gracias por tu amor, ejemplo y dedicación por enseñarme a ser contante y no rendirme ante los obstáculos que puedan aparecer en el camino.. A mi esposo y mi hijo Daniel por ser mi mayor motivación.. A mi papá y hermana por apoyarme en todo momento..

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(7) Decir “gracias” es mucho más que pronunciar un par de sílabas, mucho más que cumplir un compromiso con alguien que ha hecho algo por nosotros, es poner en tan sólo una palabra un sentimiento cálido y profundo que no logramos describir del todo. Por ello quiero agradecer:. A Dios por ser mi sustento, apoyo y ayuda en cada instante; por amarme y cuidarme.. A mi papá y mamá por su amor incondicional, por ser guía en cada paso, por estar a mi lado cuando más lo he necesitado. Es lo más preciado para mí, es una bendición tenerlos como padres.. A mi esposo por su paciencia, comprensión y amor incondicional. Por brindarme su apoyo absoluto para lograr realizar mí sueño.. A mi niño Daniel Alejandro un regalo especial de Dios, gracias por ser parte de mi vida, por ser la alegría de cada día.. A mi hermana por estar siempre atenta y dispuesta a ayudarme, sin escatimar nada. Tienes una parte importante en todo lo que he logrado. A mis sobrinitos por ser muy especiales para mí.. A mi tutora Mirta por haberme aceptado como tesiante, por haber confiado en mí, por su dedicación y responsabilidad, por compartir sus conocimientos conmigo.. A toda mi familia en general (tíos, primos, suegros, cuñados) por preocuparse y ayudarme cuando se lo he pedido.. A mis amigos y familia de la fe que han estado atento a cada una de mis necesidades y problemas; por preocuparse por mí.. A mis compañeros de trabajo por haberme acompañado todo este tiempo y ayudado..

(8) A todos aquellos amigos que me brindaron sus consejos, ayuda sincera y desinteresada para ser posible la realización de este trabajo, en especial: A Heidy por haber acudido a mi ayuda, aun cuando su salud no se lo permitía.. Al Centro de Bioactivos Químicos por acogerme, tolerarme y confiar en mí. En especial a Zenaida por escucharme y brindarme las oportunidades para seguir adelante.. A mis profesores por haber compartido conmigo de sus conocimientos y experiencias. Agradezco a todos los que de una forma u otra contribuyeron a lograr este sueño..

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(10) Resumen. Resumen El Centro de Bioactivos Químicos (CBQ) desde el año 2010 ha estado involucrado en la implantación de un sistema integrado de gestión de la calidad que aún no tiene alcance al proceso de ensayos clínicos (EC) por lo que el nivel organizativo del mismo resulta insuficiente en comparación con el resto de los procesos por tal motivo esta investigación tiene como objetivo diseñar el servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos a través de la gestión de la calidad por procesos. Para el desarrollo de la investigación se utilizan herramientas de diseño, planificación y control de la calidad. Como resultado principal se obtiene el diseño del proceso con el tiempo que requiere cada etapa, las fuentes de fallo y los puntos críticos de control. Además se establece la planificación del control de la calidad del proceso y otras acciones para el aseguramiento de la calidad, entre las cuales están, la asignación de las responsabilidades, identificación de la documentación necesaria para aseguramiento de la calidad y la planificación de la capacitación del personal involucrado en el proceso..

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(12) Índice. Índice Introducción ............................................................................................................................... 1 Capítulo 1. Marco teórico referencial de la investigación ......................................................... 3 1.1 Calidad y Gestión ............................................................................................................. 3 1.2 Gestión por procesos ........................................................................................................ 4 1.3 Investigación Clínica. Ensayo Clínico ............................................................................. 5 1.4 Caracterización del marco regulatorio .............................................................................. 6 1.4.1 Regulaciones y normas relativas a la Calidad ........................................................... 6 1.4.2 Regulaciones y normas relativas a los ensayos clínicos ............................................ 7 1.4.3 Normativas y regulaciones para los ensayos clínicos en Cuba.................................. 8 1.4.4 Las BPC y las normas ISO 9000 en los ensayos clínicos .......................................... 9 1.5 Calidad en los Ensayos Clínicos..................................................................................... 12 1.5.1 Principales actores responsables de la calidad de los ensayos clínicos. .................. 12 1.5.2 Aseguramiento de la calidad de los ensayos clínicos .............................................. 14 1.5.2.1 Actividades de aseguramiento de la calidad antes del ensayo .......................... 15 1.5.2.2 Actividades de aseguramiento de la calidad durante el ensayo. ....................... 16 1.5.2.3 Actividades de aseguramiento de la calidad después del ensayo ...................... 17 1.6 Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ................................................ 17 1.7 Conclusiones parciales del Capítulo ............................................................................... 19 Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ........................................................................................................... 20 2.1 Procedimiento para la gestión por proceso del servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ........................................................................................................ 20 2.1.1 Formación del equipo de trabajo ............................................................................. 21 2.1.2 Identificación del esquema regulatorio en relación con el tipo de proceso ............. 22 2.1.3 Definición de las etapas del proceso de Ensayos Clínicos y sus objetivos ............. 23 2.1.4 Establecimiento de las actividades de cada etapa del proceso ................................ 24 2.1.5 Identificación de la documentación necesaria ......................................................... 27 2.1.6 Nombramiento del jefe del proceso y asignación de las responsabilidades en el ensayo clínico ................................................................................................................... 28 2.1.7 Interrelación de los proceso de Ensayo Clínico con el resto de los procesos del Centro de Bioactivos Químicos ........................................................................................ 33 2.1.8 Diseño del servicio de Ensayo Clínico y establecimiento de indicadores ............... 35.

(13) Índice. 2.2 Diagnóstico de la situación actual en el servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ............................................................................................................ 35 2.3 Conclusiones parciales del capítulo................................................................................ 38 Capítulo 3. Proceso de servicio de Ensayo Clínico y su Control de la Calidad en el Centro de Bioactivos Químicos ................................................................................................................ 39 3.1 Diseño del servicio de Ensayo Clínico y su Control de la Calidad en el Centro de Bioactivos Químicos ............................................................................................................ 39 3.1.1 Identificación de las fuentes de fallo en el proceso de ensayo clínico .................... 42 3.1.2 Identificación de los puntos críticos de control y medidas preventivas .................. 43 3.2 Planificación del proceso de control de la calidad para el servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ................................................................................... 48 3.3 Orientación para la implementación del Aseguramiento de la Calidad del servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos ...................................................... 50 3.3.1 Documentación necesaria para el aseguramiento de la calidad. .............................. 50 3.3.2 Capacitación del personal involucrado en el proceso de servicio de Ensayos Clínicos del Centro de Bioactivos Químicos .................................................................... 51 3.4 Conclusiones parciales del capítulo................................................................................ 53 Conclusiones ............................................................................................................................ 54 Recomendaciones ..................................................................................................................... 55 Referencias bibliográficas ........................................................................................................ 56 Anexos ..................................................................................................................................... 61.

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(15) Introducción. Introducción En el ámbito de la salud, el incremento constante en la demanda de servicios de calidad hace necesaria una evaluación cada vez mayor de las intervenciones (profilácticas o terapéuticas) con el objetivo de orientar y limitar el empleo de estas hacia aquellas que hayan demostrado su efectividad, con el fin de evitar usos inadecuados y reducir riesgos y costes innecesarios. En el ámbito del medicamento, antes de aprobar un nuevo fármaco para su prescripción y empleo en la población, se tiene que demostrar su eficacia, su seguridad, y debe ser comparado con las terapias disponibles1-2. Las guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), las Guías de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y el Código de Regulaciones Federales (CFR) son estándares internacionales que guían la forma en que son conducidos los ensayos clínicos. La Autoridad Nacional Reguladora de Medicamentos de Cuba, el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), adoptan estas guías. Para ello toman en consideración la terminología, el contexto y el entorno nacional; de manera que se cumpla lo establecido internacionalmente, y que los procesos descritos, se ajusten a lo que realmente se realiza en Cuba. Estos requerimientos van dirigidos a todos los que participan de una forma u otra en la obtención de datos clínicos que serán incluidos en las solicitudes de Registros de Medicamentos, dígase centros promotores y sitios de investigación clínica. Estos estándares internacionales constituyen hoy requisitos de la calidad para el desarrollo de los Ensayos Clínicos3. La calidad se ha convertido en el mundo globalizado de hoy una necesidad para permanecer en el mercado. Por ello los Sistemas de Gestión de la Calidad (SGC) basados en la Norma ISO 9001: 2008 reflejan el consenso internacional en este tema y han cobrado una gran popularidad por lo que muchas organizaciones han decidido tomar el camino a implantarlo4. Esta norma contiene los requisitos para un Sistema de Gestión de la Calidad (SGC) y puede ser utilizada por las organizaciones para su aplicación interna, la certificación del sistema de gestión, o con fines contractuales. Se centra en la eficacia del SGC para dar cumplimiento a los requisitos del cliente. Y es aplicable a todas las organizaciones sin importar su tipo, tamaño y producto o servicio brindado4.. 1.

(16) Introducción. El Centro de Bioactivos Químicos (CBQ) desde el año 2010 ha estado involucrado en la implantación de un sistema de gestión integrado. Uno de los procesos imprescindibles para la investigación y desarrollo de nuevos medicamentos lo constituye el servicio de ensayos clínicos (EC). La implantación del sistema de gestión integrado actualmente en el centro, no tiene alcance para el proceso de ensayos clínicos, por lo que el nivel organizativo del mismo resulta insuficiente, en comparación con el resto de los procesos. Esta situación problémica conlleva a plantear el siguiente problema científico a resolver. Problema científico: La no existencia del proceso de servicio de Ensayos Clínicos en el alcance del Sistema de gestión integrado del Centro de Bioactivos Químicos. Para dar solución al problema científico planteado se formula la siguiente hipótesis de investigación. Hipótesis: Si se diseña el servicio de Ensayos Clínicos de manera que garantice la calidad de su realización acordes a las exigencias de las normativas aplicables; es posible incluir el proceso de servicio de Ensayos Clínicos al Sistema de Gestión Integrado del Centro de Bioactivos Químicos. Para dar cumplimiento a la hipótesis de investigación se proponen los objetivos siguientes: Objetivo general: Diseñar el servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos a través de la gestión de la calidad por procesos. Objetivos específicos: 1.. Proponer un procedimiento para la gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos.. 2.. Realizar un diagnóstico sobre la situación actual del servicio de Ensayo Clínico en el Centro de Bioactivos Químicos. 3.. Diseñar el servicio de Ensayos Clínicos y su control de la calidad.. 4.. Planificar acciones para la implementación de los procesos diseñados.. 5.. Orientar al personal involucrado en el proceso de servicio de Ensayo Clínico en la implementación del Aseguramiento de la Calidad del servicio de Ensayo Clínico en el Centro de Bioactivos Químicos. 2.

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(18) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. Capítulo 1. Marco teórico referencial de la investigación 1.1 Calidad y Gestión La calidad se ha convertido en el mundo globalizado de hoy, en una necesidad para permanecer en el mercado. Calidad es un término difícil de definir, principalmente porque se mantiene en constante evolución. Muchos son los conceptos dados por diferentes autores, por lo que cada definición que se presente se inserta en el contexto de la época en que se desarrolla5-6. El organismo internacional de normalización declara que calidad “es el grado en el que un conjunto de características1 inherentes cumple con los requisitos2”.7 De la presente definición se desprende la existencia de tres niveles fundamentales de la calidad: los productos o servicios, los procesos y los sistemas. Los requisitos de calidad se marcan para cada uno de estos tres niveles, los cuales se cumplen a través de las características inherentes7-8. Para que exista calidad en un producto o servicio es de máxima importancia que estén involucrados conceptos como planificación, control, aseguramiento y mejora de la misma lo que solo se logra a través de la gestión7. Generalmente la dirección y control, en lo relativo a la calidad, incluye el establecimiento de la política y los objetivos, la planificación, el control, el aseguramiento y la mejora de la calidad7, 9. Por tanto podemos decir que gestión de la calidad no es más que el “conjunto de actividades coordinadas para dirigir y controlar una organización en lo relativo a la calidad”. A su vez un sistema lo conforman los elementos mutuamente relacionados o interactuantes; los cuales intervienen sobre la gestión, definiéndose entonces como sistema de gestión de la calidad el “conjunto de elementos mutuamente relacionados o que interactúan para establecer la política y los objetivos de una organización y para dirigir y controlar la misma con respecto a la calidad” 7, 10.. 1 2. Rasgo diferenciador; que puede ser inherente o asignada, cualitativa o cuantitativa. Necesidad o expectativa establecida, generalmente implícita u obligatoria.. 3.

(19) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. 1.2 Gestión por procesos La gestión de la calidad tiene un desarrollo peculiar respecto a su orientación. En primer lugar se otorga una especial importancia a los productos. Es decir, se desarrolla toda una serie de herramientas para lograr productos de alta calidad, se obvia en este primer estadio la importancia que los procesos y los sistemas tienen en dicho logro. Después, aunque el paso lógico pudiera parecer el enfoque en los procesos, la orientación se dirige a los sistemas, dando lugar a todo un conjunto de estándares y normativas. Por último, el enfoque se centra en los procesos, siendo esta la principal línea de investigación en el área de la calidad, aunque no se descuidan, ni los productos, ni los sistemas, que también continúan desarrollándose8 Cualquier actividad, o conjunto de actividades secuenciales, que transforman elementos de entrada (inputs) en resultados (outputs), se considera como un proceso. Los procesos utilizan recursos para llevar a cabo dicha transformación; y tienen un inicio y un final bien definido7,11. Toda organización se representa como una compleja red de elementos que realizan actividades que permiten interrelacionarse unas con otras para alcanzar los fines (misión) del sistema. Cada una de estas interrelaciones puede representarse y gestionarse como un proceso, por lo que la gestión de la calidad por proceso viene a ser “una forma diferente de dirigir las organizaciones, lo cual permite gestionar la misma, no como un grupo de funciones heterogéneas, sino como un sistema formado por procesos que satisfacen y superan las necesidades y expectativas de los clientes”8, 9, 10. Los procesos son la parte del sistema empresarial capaz de abordar con éxito las exigencias del mundo de hoy. Por tanto, la problemática se centra en que los procesos sean cada vez más eficientes y eficaces, y a la vez responden a las estrategias trazadas y a los conceptos esbozados en la misión y visión10. Una organización puede estar representada en un macroproceso que a su vez está formado por subprocesos o microprocesos. Los procesos se clasifican fundamentalmente en tres categorías según su finalidad, ya que está determinada por su propósito estratégico en: procesos estratégicos, procesos operativos, y procesos de soporte8,. 11. , y poseen dos características. relevantes, que son12:. 4.

(20) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. . La variabilidad: Cada vez que se repite el proceso hay ligeras variaciones en las. distintas actividades realizadas, que a su vez generan variabilidad en los resultados del mismo. “Nunca dos resultados son iguales”; . La repetitividad: Los procesos se crean para producir un resultado determinado. e intentar repetir ese resultado una y otra vez. Esta característica permite trabajar sobre el proceso y mejorarlo. “A más repeticiones más experiencia”. La gestión por procesos busca reducir la variabilidad que aparece habitualmente cuando se producen o se prestan determinados servicios y trata de eliminar las ineficiencias asociadas a la repetitividad de las acciones o actividades y al consumo inapropiado de recursos. Constituye una práctica universal formalizar la gestión y la mejora de los procesos, a partir de los procedimientos que ofrecen una guía metodológica compuesta por métodos y herramientas, con el objetivo de estructurar coherentemente todo intento de mejorar los resultados de las organizaciones, a partir de centrar el análisis en los procesos que la componen12. Existen diversos procedimientos para la Gestión por Procesos. Los procedimientos, en el marco de cualquier sistema de gestión que toma como base el enfoque de procesos, provee al sistema en cuestión de su mecanismo de actuación sobre los procesos, y busca la mejora en cada fase, etapa, y actividad. Para ello se apoya en un sistema de técnicas y herramientas integradas para el logro del mismo13. Muchos son los autores que exploran la gestión y mejora de procesos en diversos contextos organizacionales,. los. cuales. siguen. una. metodología. para. proponer. diferentes. procedimientos12. Los procedimientos están formados por varias etapas interrelacionadas entre sí, las cuáles se refieren a la identificación, caracterización, evaluación y mejoramiento de los procesos13. 1.3 Investigación Clínica. Ensayo Clínico La investigación clínica es una investigación sistemática de la biología, la salud o la enfermedad humana, y se realiza sobre las personas. Implica un conjunto de actividades orientadas a probar una hipótesis, obtener conclusiones, y de esta manera contribuir a la obtención de un conocimiento generalizable y útil para mejorar la práctica médica y/o la salud 5.

(21) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. pública. Es indudable que en determinadas ocasiones, la participación en la investigación clínica puede también cubrir las necesidades de salud, y por ello beneficiar al paciente individual que participa en ella, además que siempre la participación del individuo en la investigación clínica de calidad le permite acceder a cuidados y tratamientos generalmente superiores a los de la práctica clínica asistencial1. El procedimiento aceptado para la realización de la investigación clínica es el ensayo clínico. El ensayo clínico es el puente obligatorio entre el descubrimiento preclínico de nuevos productos medicinales y sus usos generales por la población, ya sea para su uso bajo receta, su venta libre o su utilización en clínicas14. Según las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), el ensayo clínico es toda investigación efectuada en seres humanos dirigido a determinar o verificar los efectos clínicos, farmacológicos u otros efectos farmacodinámicos del producto en la investigación y/o identificar cualquier reacción adversa y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o varios medicamentos en la investigación, con el propósito de determinar su seguridad y/o eficacia15. 1.4 Caracterización del marco regulatorio 1.4.1 Regulaciones y normas relativas a la Calidad La International Organization for Standardization (ISO) es la mayor proveedora de estándares del mundo (cerca de 16 000) y está constituida por una red de instituciones nacionales de estándares de 157 países, con una secretaría general en Ginebra. La ISO desarrolla estándares útiles para organizaciones industriales, de servicios, de negocios, los gobiernos, cuerpos reguladores, evaluadores de la conformidad, proveedores y clientes6, 16. La familia de normas ISO 9000 es el estándar de normas de calidad internacional más difundida. Su surgimiento da respuesta a la necesidad expresada por los mercados. Dado que la calidad de los productos es una variable cada vez más importante en los mercados, las empresas desarrollan diferentes manuales con los requerimientos para sus proveedores de los exigencias básicas que deben cumplir. En los distintos países y sectores surgen innumerables normativas, lo cual comienza a suponer un grave problema para las empresas que actuaban en un marco internacional. Surge entonces la necesidad de que la validez del sistema de calidad sea reconocida a nivel internacional, y se crea la familia de normas ISO 9000. Esta familia de 6.

(22) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. normas se publica por primera vez en el año 1987. Y se compone de un conjunto de normas que ayudan a la implantación y desarrollo de sistemas de gestión de calidad6. Dentro de la familia de normas ISO 9000 se encuentra la ISO 9001: 2008, la cual especifica los requisitos para un sistema de gestión de la calidad, que incluye todos los elementos de gestión necesarios para que una organización demuestre su capacidad, con vista a proporcionar productos que satisfagan los requisitos del cliente y los reglamentos aplicados16. La Norma ISO 9001: 2008 se basa en ocho principios fundamentales, los cuales facilitan el logro de los objetivos de la calidad y son consistentes con el enfoque al cliente, el liderazgo, la participación del personal, enfoque de proceso, y enfoque del sistema para la gestión, mejora continua, enfoque basado en hechos para la toma de decisiones y relaciones mutuamente beneficiosas con los proveedores16. 1.4.2 Regulaciones y normas relativas a los ensayos clínicos El incremento en la realización de ensayos clínicos ha generado importantes iniciativas desde los Estados, además de un intercambio de información entre agencias reguladoras y la tendencia a armonizar los aspectos normativos17. Todos estos procesos se dan dentro de la conjunción del sistema sanitario de cada país, definido por su historia, condiciones políticas, sociales y económicas, las relaciones entre los intereses públicos y privados, el alcance de las agencias reguladoras, la organización transnacional de la industria farmacéutica, la globalización, y los estudios multinacionales. Todo ello condiciona que la regulación más adecuada sea finalmente producto de la integración de la regulación nacional e internacional18. Existen normas internacionales que todo ensayo debe cumplir y cada país es responsable de buscar los mecanismos para hacerlas cumplir. Las normas éticas y legales que rigen para la práctica de la medicina también se aplican a todas las investigaciones incluidas los ensayos clínicos. Cada ensayo clínico debe ser revisado y aprobado por un Comité de Ética, aprobado por las Instituciones donde se desarrollará la investigación, y autorizado por las Entidades Reguladoras del Gobierno14. Las normas permiten asegurar la solidez científica y ética de los ensayos clínicos y garantiza la protección de los derechos de los participantes, que desde el punto de vista regulatorio, son 7.

(23) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. las características de calidad más importante de este tipo de proceso. En el anexo 1 se presenta una breve descripción histórica de las normas internacionales relacionadas a la regulación de los ensayos clínicos2, 14, 17, 19. (Ver Anexo1) Es válido tener en cuenta que los lineamientos no institucionales de la Declaración de Helsinki y la Norma de BPC de la ICH representan ideas generales acerca de la investigación en seres humanos. Esos documentos reconocidos internacionalmente se desarrollan por un grupo central de profesionales internacionales que representan a los investigadores, la industria y las autoridades regulatorias. Estos documentos, no tienen ningún poder legal. No obstante, muchos países, organizaciones y patrocinadores adoptan esos documentos éticos como válidos a nivel internacional, y los han considerado obligatorios14. 1.4.3 Normativas y regulaciones para los ensayos clínicos en Cuba La cuantía y complejidad de los estudios clínicos que se ejecutan en Cuba, a partir del acelerado desarrollo de la Industria Biofarmacéutica, han condicionado una etapa superior para el perfeccionamiento de las investigaciones clínicas en los seres humanos. Tanto el desarrollo de las nuevas entidades, como la demostración de intercambiabilidad terapéutica y la búsqueda de nuevas alternativas diagnósticas o terapéuticas con medicamentos conocidos, incrementan el número de ensayos clínicos en sus diferentes fases para la demostración de su seguridad y eficacia, previa a su registro y durante la comercialización. Esto conlleva al fortalecimiento y reordenamiento en el campo de las investigaciones clínicas en los seres humanos y su amparo normativo19. El objetivo de estas regulaciones es establecer los aspectos fundamentales de tipo administrativo, técnico y científico a tener presente en cuanto al tema de los ensayos clínicos, así como otras consideraciones respecto al control, inspección, seguimiento y particularidades de algunos tipos de productos en la investigación. Estos documentos van dirigidos a las entidades que patrocinan, coordinan, ejecutan y solicitan ensayos clínicos, a los profesionales que participan en la planificación y ejecución de los mismos, así como en la obtención de datos clínicos, que serán incluidos en los expedientes que se elaboran para la solicitud de los registros de medicamentos. Sus principios son aplicables a cualquiera de las fases de la investigación clínica de medicamentos, e incluyen los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia19. (Anexo 2) 8.

(24) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. Es importante destacar que dentro de las normas obligatorias en el campo de los ensayos clínicos en Cuba se encuentran las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), basadas en las pautas de la Conferencia Internacional de Normalización pero adaptada a nuestro contexto14. La ICH define las “Buenas Prácticas Clínicas” como un estándar internacional de calidad ético y científico para el diseño, la realización, el registro y el reporte de ensayos en los que participan seres humamos22. Las BPC se fundamenta en la prevención de riesgos para garantizar el cumplimiento de requisitos tales como la seguridad y el bienestar de los sujetos involucrados en las investigaciones; apoyándose en los principios de la Declaración de Helsinki, además del cumplimiento total de todas las partes implicadas, no sólo las autoridades regulatorias, los promotores y los investigadores, sino también del personal del centro de estudio, los miembros del Comité de Ética, los gerentes de proyectos, los monitores, los técnicos de laboratorio clínico, los gestionadores de datos y los médicos estadísticos 15. Por otra parte la fiabilidad de los datos generados durante el estudio, la estadística, la trazabilidad y confiabilidad de la documentación, el control y aseguramiento de la calidad en las diferentes etapas del estudio son aspectos esenciales en el desarrollo de la investigación4. 1.4.4 Las BPC y las normas ISO 9000 en los ensayos clínicos Las BPC constituyen un estándar para la realización de ensayos clínicos y el aseguramiento de la calidad de los mismos. Otro estándar de uso muy generalizado por las empresas que brindan servicios, son las Normas de la familia ISO 9000, específicamente la ISO 9001: 2008, pues la certificación por esta norma constituye un sello de prestigio internacional en cuanto a calidad4, 6. La combinación del uso de ambas normativas en la rama de los ensayos clínicos, representa una gran ayuda en la batalla por la calidad4, 6. En Cuba dentro de las empresas que tienen un Sistema de Gestión de la Calidad (SGC) certificado mediante la ISO 9001: 2008, se encuentra el Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clínicos (CENCEC). Este centro de investigación por contrato (CRO) se crea en el año 1991 con un rol bien definido en el marco de los programas de desarrollo de productos por la industria de especialidades biotecnológicas, farmacéuticas, productos naturales, 9.

(25) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. suplementos nutricionales, cosméticos y equipos médicos. Su función primordial es el diseño y gestión del desarrollo de ensayos clínicos a nuevos productos y para ello cumplen con la normas de BPC23. 1.4.4.1 Integración Norma Cubana ISO 9001: 2008 - BPC La etapa clínica en el desarrollo de un nuevo medicamento es donde se involucran sujetos humanos y constituye el paso final y definitorio del proceso de investigación- desarrollo, que puede culminar con el registro del medicamento para su uso extensivo por la población4. Dentro de los requisitos fundamentales de la Norma Cubana ISO 9001: 2008:2008 se encuentra la responsabilidad de la dirección, el enfoque al cliente, la gestión de recursos, la realización del servicio, la medición, el análisis y la mejora de los datos, además del sistema documental16. La dirección es la máxima responsable de la calidad de la organización; a través de su liderazgo y sus acciones crea un ambiente en el cual el personal se encuentra comprometido e involucrado de tal manera que puedan llevar la organización al éxito y operar eficazmente en el sistema de gestión de la calidad4, 6, 15, 16. Las BPC muestran el doble papel que juega el centro promotor responsable, desde el punto de vista de dirección en el desarrollo de la investigación clínica y el aseguramiento de la calidad de la misma, y a su vez, ser el cliente más interesado en que el proceso tenga buenos resultados. Como principales funciones la dirección tiene la responsabilidad de definir el representante del servicio del ensayo clínico, su función y ejercer una comunicación apropiada dentro de la organización, con el objetivo de identificar las necesidades de sus clientes (deberá tenerse en cuenta que los pacientes son un tipo especial de clientes) y comprender sus necesidades actuales y futuras4, 6, 15, 16. Otro de los requisitos que se tiene en cuenta en la Norma Cubana ISO 9001: 2008 es la gestión de recursos, tanto humanos como materiales necesarios para el desenvolvimiento de la investigación, y para aumentar la satisfacción de los clientes, tanto internos como externos, y cumplir los requisitos de los documentos normativos de dicho proceso. Si se considera el desarrollo del ensayo clínico como un servicio, la norma define pautas para lograr la excelencia en las diferentes etapas del desarrollo del mismo, debe tenerse en cuenta los 10.

(26) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. requisitos establecidos por la agencia reguladora; además de planificar, controlar y mejorar, detecta las deficiencias y actúa sobre las mismas. Para esto se requiere de un potencial humano capacitado y la gestión de los recursos para el mejor desenvolvimiento del proceso4, 6. La documentación es esencial en todo el desarrollo del proceso, porque la misma logra la conformidad con los requisitos del cliente y la mejora de la calidad, provee la formación apropiada, logra la repetitividad y la trazabilidad, proporciona la evidencia objetiva y evalúa la eficacia y la adecuación continua del Sistema de Gestión de la Calidad4, 6, 15, 16. Cuando se garantiza la calidad de la documentación generada en los ensayos clínicos se contribuye a la fiabilidad de los procedimientos realizados y de los datos obtenidos. Estos son elementos imprescindibles para poder interpretar los resultados del ensayo y para tener un control histórico seguro que sirva de base a futuras investigaciones. El hecho de aplicar estas normas permite elevar la calidad del proceso del ensayo clínico, con vista a una mejor protección del sujeto, lo que muestra resultados confiables, y así una mayor satisfacción de los clientes, tanto internos como externos. Para esto se hace necesario que el trabajo se planifique y gestione como un proceso, lo que facilita la detección de dificultades, la toma de medidas, tanto preventivas como correctivas, generándose acciones eficaces basadas en datos y estadísticas de la organización, las que permiten definir nuevas metas o planes superiores en todo el sistema documental4, 6, 16, 24. En el proceso del ensayo clínico, la realización del servicio se revisa, controla y verifica, lo que garantiza la mejora continua, y datos fiables y trazables con un máximo de calidad. Los tiempos de realización del ensayo clínico deben ser previstos y alcanzados, pues la gestión de la calidad por proceso permite planificar cada detalle del proceso con planes de contingencia y medidas preventivas4, 6, 16. Las razones antes mencionadas muestran una evidencia clara de que las “Buenas Prácticas Clínicas” y la Norma Cubana ISO 9001: 2008 no están en contraposición, sino que se complementan y contribuyen a lograr un aumento de los beneficios para la organización como clientes internos y a los pacientes como clientes externos, la motivación del personal, la organización del trabajo, la mejora en las relaciones del personal u organizaciones involucradas, la reducción de los costos debido a la mala calidad y el aumento del sector de. 11.

(27) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. mercado, constituyen una vía eficaz de garantizar excelencia en la calidad del servicio brindado4, 6. 1.5 Calidad en los Ensayos Clínicos 1.5.1 Principales actores responsables de la calidad de los ensayos clínicos. La organización de los ensayos clínicos requiere de una infraestructura para garantizar la eficiencia y calidad del estudio. La organización de los ensayos clínicos en Cuba, a pesar de las dificultades económicas, está diseñada y funciona con los avances de esta disciplina25. Hay cuatro actores principales en el ámbito del ensayo clínico: la autoridad regulatoria de fármacos, el promotor del ensayo, el investigador clínico (investigador) y el comité de ética (CE). Esos actores principales trabajan juntos en armonía dentro de un patrón estricto de interacción, definen sus responsabilidades y permiten la recopilación de datos del ensayo de alta calidad de manera segura y ética14. La autoridad regulatoria interactúa con el promotor y aprueba el protocolo del ensayo que se le proporciona al investigador. El investigador es responsable de obtener la aprobación del comité de ética local, de identificar, seleccionar y realizar el seguimiento de los participantes, y de entregar los datos del estudio al promotor14. . Autoridad reguladora. Cada país tiene su propia autoridad reguladora de medicamentos con sus propias normas que rigen todo lo concerniente a medicamentos en el país. Cada autoridad reguladora tiene importantes responsabilidades en cuanto a la garantía de la calidad en el desarrollo de nuevos medicamentos, al igual que en la producción, la distribución, el etiquetado y el monitoreo de la seguridad de los medicamentos, incluso de los ya registrados. Existen normas y lineamientos locales e internacionales que se siguen cuando se desarrollan y se prueban nuevos medicamentos10. Las autoridades reguladoras de fármacos reciben distintos nombres en los diferentes países. Por ejemplo, en los EE. UU. la autoridad es la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), en la Unión Europea se llama Agencia Europea de Medicamentos (EMEA); y en Japón, es el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Social (MHLW). Otros ejemplos son Salud Canadá (Canadá), la Administración de Alimentos y Medicamentos del Estado, (SFDA, 12.

(28) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. China), la Administración de Bienes Terapéuticos (TGA, Australia), el General de Control de Fármacos de la India (DGCI, India), la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA, Brasil), y el Servicio Federal de Control de la Atención Médica y el Desarrollo Social (Roszdravnadzor; Rusia)10. En Cuba la autoridad reguladora es el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos (CECMED), que se encarga de promover y proteger la salud pública a través de un sistema regulador capaz de garantizar el acceso oportuno al mercado de productos con calidad, seguridad, eficacia e información veraz para su uso racional. Este Centro desarrolla las funciones básicas de control de acceso a laboratorios, registro de medicamentos, diagnosticadores, equipos y dispositivos médicos, ensayos clínicos, vigilancia post-comercialización, inspecciones de buenas prácticas, liberación de lotes y otorgamiento de licencias a establecimientos26. Dentro de la evaluación de ensayos clínicos la autoridad reguladora está encargada de: . Revisar y aprobar los protocolos de los ensayos clínicos.. . Asegurar que los ensayos clínicos cumplan con las normas nacionales del país. y los lineamientos internacionales. . Promotor del ensayos clínicos. El promotor de un ensayo clínico es una persona, empresa, institución u organización que se responsabiliza por la iniciación, la gestión y el financiamiento del ensayo. Las responsabilidades del promotor contemplan desde el diseño del estudio hasta la obtención de los datos finales e incluyen el financiamiento del ensayo y la garantía de la calidad. El promotor es el encargado de solicitar la autorización al inicio del ensayo a la autoridad (o las autoridades, en caso de que haya más de un país que participe en la realización del ensayo) reguladora14, 27. Dentro de las funciones fundamentales del promotor para garantizar la calidad de un ensayo clínico se encuentran15, 27: . Instaurar y mantener un sistema de aseguramiento y control de la calidad con. procedimientos normalizados de operación (PNO) escritos a fin de asegurar que los. 13.

(29) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. ensayos se realicen y los datos se generen, documenten y comuniquen de acuerdo con el protocolo, las BPC y la normativa vigente. . Establecer acuerdos con todas las partes implicadas que aseguren el acceso 3. directo a todos los centros del ensayo, a todos los datos/documentos originales y los informes necesarios para garantizar el monitoreo, las inspecciones y las auditorias por parte del promotor y por parte de las autoridades nacionales y extranjeras. . Aplicar un control de calidad en cada fase del manejo de datos para asegurar. que todos ellos sean fiables y hayan sido procesados de forma correcta. . Los acuerdos realizados entre el promotor, el investigador/institución o. cualquier otra parte implicada en el ensayo clínico deberán constar por escrito, como parte del protocolo o en un acuerdo aparte. . Investigadores clínicos. Los investigadores clínicos son los responsables de ejecutar en las instituciones de salud y con estricto apego a las BPC lo previsto en los protocolos de investigación27. . Comité de ética de la investigación. El comité de ética de la investigación es responsable de asegurar la protección de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos involucrados en la investigación. Este proporciona una garantía pública de la protección, evalúa, y aprueba o rechaza el protocolo, y asegura que el investigador o los investigadores sean aptos para la conducción del ensayo, que las instalaciones sean adecuadas, y que los métodos y materiales que se utilizan para obtener y documentar el consentimiento informado de los participantes en el ensayo sean apropiados14. 1.5.2 Aseguramiento de la calidad de los ensayos clínicos El aseguramiento de la calidad es la actividad que nos proporciona la evidencia de que podemos confiar en que la función de la calidad se ha llevado a cabo con efectividad28.. 3. Permiso para examinar, analizar, verificar y reproducir cualquier registro de informe que sea importante para la evaluación de un ensayo clínico.. 14.

(30) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. El concepto dado por la ISO 9000 plantea que el aseguramiento de la calidad es una parte de la gestión de la calidad orientada a proporcionar confianza en que se cumplan los requisitos de la calidad7. El aseguramiento de la calidad nos previene de los problemas y dificultades futuras. Este juega un papel importante en la prevención, tanto de los problemas internos como de los externos. El aseguramiento parte de evidencias objetivas, pero el tipo de evidencias es diferente de acuerdo a las personas que lo exijan28. El aseguramiento de la calidad es un aspecto importante de los ensayos clínicos, dado que los datos recopilados deben ser válidos y estar libres de errores, y la realización del ensayo debe cumplir el protocolo. Se pretende que los datos sean utilizados como un importante corpus de evidencia cuando un nuevo producto medicinal es revisado por una autoridad regulatoria gubernamental14. Las BPC define el aseguramiento de la calidad como todas las acciones planificadas y sistemáticas que se establecen a fin de asegurar que el ensayo clínico sea realizado y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con las BPC y los requisitos reguladores vigentes15. El aseguramiento de la calidad de un ensayo clínico se realiza en varios niveles antes, durante y después del ensayo. La mayoría de las responsabilidades se dividen entre el promotor, el investigador y el comité de ética, las cuales se detallan con claridad en la norma de las BPC y de la ICH14. 1.5.2.1 Actividades de aseguramiento de la calidad antes del ensayo Durante el período de preparación del ensayo, el promotor es responsable de asegurar que el protocolo sea ético y sólido desde el punto de vista científico, y que reciba la aprobación de la(s) autoridad(es) regulatoria(s) pertinente(s). El promotor también es responsable de asegurar las Buenas Prácticas de Fabricación para el producto en estudio y que el manual del investigador esté actualizado14. El investigador identifica a los investigadores adecuados y lleva a cabo estudios de viabilidad para asegurar que el centro obtenga suficientes participantes, que sean idóneos, y que además tenga suficiente infraestructura disponible. Una vez que el centro ha sido identificado el 15.

(31) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. promotor es responsable de asegurar que los miembros del estudio estén al tanto de las BPC, además del protocolo y las normas esenciales, para que así el centro cumpla con las normas vigentes14. La capacitación aborda tareas específicas del protocolo que permiten que el centro realice el ensayo en cumplimiento del protocolo. También es común que el promotor realice una evaluación in situ, tanto a nivel institucional (laboratorio clínico, farmacia, comité de ética e instalaciones para la investigación clínica) como a nivel del estudio, para asegurarse de que el personal sea adecuado para la tarea, y que los formularios del informe de casos y los productos del estudio estén almacenados de manera segura. Antes de que el ensayo pueda comenzar, el promotor y el centro deben también negociar las cuestiones contractuales y presupuestarias, en las cuales se detalla, que el ensayo se realice en total cumplimiento de la Norma de BPC y cualquier requisito local, y que el investigador asegure el cumplimiento total del protocolo. El investigador es responsable (por lo general con la asistencia del promotor) de la presentación de la solicitud ante el Comité de Ética para la aprobación antes de que finalmente se inicie el ensayo14. 1.5.2.2 Actividades de aseguramiento de la calidad durante el ensayo. Durante la realización del ensayo las actividades más importantes son: la notificación de los eventos adversos por parte del investigador al promotor y al comité de ética; la verificación de los datos comparándolos con los documentos originales; la resolución de consultas de datos y la responsabilidad por el fármaco. El promotor debe proveer las notificaciones de seguridad a todos los investigadores interesados, y a la autoridad regulatoria, de todas las reacciones adversas al fármaco, tanto serias como inesperadas. El objetivo del monitoreo de los ensayos es verificar que los derechos y el bienestar de los participantes estén protegidos; que los datos del ensayo sean precisos y completos, y confirmar a partir de los documentos originales que la realización del ensayo cumple con el protocolo, las BPC y también los requisitos regulatorios vigentes. Los monitores designados por el promotor deben tener la capacitación adecuada y conocer los requisitos del estudio, el protocolo, el documento escrito de consentimiento informado, los. 16.

(32) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. procedimientos normalizados de operación (PNO) del promotor, las BPC, y los requisitos regulatorios vigentes. El monitor es la principal línea de comunicación entre el promotor y el investigador. Él debe seguir los PNO establecidos para el monitoreo de cada ensayo en específico. Y debe presentar un informe por escrito al promotor después de cada visita al sitio de investigación. La gestión de datos de los ensayos clínicos es importante y está altamente normalizada, dado que los datos recopilados se utilizan para el análisis estadístico y la redacción de los informes que posteriormente estarán sujetos a la revisión por las autoridades regulatorias. Los datos deben reflejar la realidad, tal como se recopila y almacena en el sitio clínico. La recopilación de los mismos puede realizarse electrónicamente o mediante el ingreso en los cuadernos de recogida de datos (CRD). Toda la información recopilada se revisa minuciosamente para verificar que no haya valores faltantes, marginales o incoherentes14. 1.5.2.3 Actividades de aseguramiento de la calidad después del ensayo La mayoría de las actividades de aseguramiento de la calidad después del ensayo deben ser llevadas a cabo por el promotor. El archivo de los documentos del ensayo es obligatorio, ya que una autoridad regulatoria puede realizar una inspección in situ en una etapa posterior con el propósito de revisar todos los datos originales del ensayo14. 1.6 Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos En el Centro de Bioactivos Químicos (CBQ) se trabaja en el desarrollo de varios compuestos pertenecientes a la familia de los nitrovinilfuranos, obtenidos a partir del furfural, que presentan una gran diversidad de acciones farmacológicas, y perspectivas de utilización como ingredientes farmacéuticos activos en formulados. Entre los bioactivos de mayor grado de avance se encuentra el 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitrovinil)-furano, denominado G-1 o Furvina (como también se conoce), no existente en el mercado internacional, y que posee una potente doble acción antifúngica y antibacteriana de amplio espectro29-32 y un mecanismo de acción33 que difiere de los bactericidas y fungicidas actuales. Ensayos clínicos. 17.

(33) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. Con el G-1 formulado al 0,125% en ungüento hidrófilo (Dermofural® 0,125% crema), se realizaron ensayos clínicos Fase II y III (años 1991-1993) para evaluar su eficacia en el tratamiento de enfermedades bacterianas y fungosas de la piel34-35. A pesar de los resultados alcanzados en la investigación, la crema Dermofural 0,125% presentó desventajas desde el punto de vista de su estabilidad. Por tal razón, se realizó una formulación oleosa del G-1 (furvina) al 0,15%, que difiere de la utilizada en los ensayos clínicos referidos anteriormente, con una concentración mayor del ingrediente farmacéutico activo (IFA). De la formulación oleosa del G-1 (furvina) al 0,15% para uso dérmico existen antecedentes sobre el desarrollo de los ensayos clínicos. En el año 2001 concluyó un ensayo clínico Fase III multicéntrico, en el que se evalúa el Dermofural en 526 pacientes portadores de Tinea corporis y Tinea pedis escamosa, y se utiliza como medicamento control la crema de Ketoconazol al 2%36. Los resultados anteriores conllevaron a que en el año 2007 se obtuviera el registro nacional de este producto (Dermofural® 0,15%. No. M-07-020-D01. CECMED) y que en el 2008, se incorporara en el Cuadro Básico de Medicamentos de nuestro país38. Los ensayos clínicos mencionados anteriormente fueron contratados por el CENCEC en todas sus etapas. En el año 2010 se aprueba por el CECMED un estudio fase I abierto, no aleatorizado, y no controlado para evaluar el efecto y seguridad terapéutica del Dermofural® ungüento 0.15% en pacientes con diagnóstico confirmado de forunculosis por Staphylococcus aureus, asociado al VIH/SIDA. Este ensayo en el año 2013 se canceló por no inclusión de pacientes en el término de dos años y medios, después de la aprobación inicial del ensayo. Al valorar estos antecedentes, se analizan los posibles factores que pudieran atentar con el buen desarrollo del ensayo clínico; estimando la necesidad de desarrollar la gestión de la calidad por los procesos en el servicio de los ensayos clínicos, y hacer énfasis en el diseño de los procesos de aseguramiento y control de la calidad, para este servicio en el centro, y que el mismo se integre al Sistema de Gestión Integral para lograr un nivel organizativo eficiente en el desarrollo de las diferentes propuestas de ensayos clínicos.. 18.

(34) Capítulo 1: Marco Teórico de la investigación. Actualmente se encuentra en proceso la propuesta de un ensayo clínico fase II, abierto, aleatorizado para evaluar el “Efecto y seguridad del Dermofural® 0.15% ungüento en el tratamiento antibacteriano de pacientes con infección leve en úlceras del pie diabético”. 1.7 Conclusiones parciales del Capítulo 1.. Mediante la gestión por procesos es posible reducir la variabilidad, eliminar las. ineficiencias asociadas a la repetitividad de las acciones o actividades y al consumo inapropiado de recursos que aparece habitualmente cuando se presta un servicio, este método permite, a partir de centrar el análisis en los procesos, formalizar la gestión y la mejora de los resultados de las organizaciones. 2.. La investigación clínica se realiza por medio de ensayos clínicos, que están regulados. por normas a nivel internacional y en cada país y tienen la característica de observar de forma específica la calidad de estos ensayos, pero no incluyen los requisitos del sistema de gestión de la calidad en el cual se deben desarrollar. 3.. La integración de las normativas BPC y la ISO 9001: 2008 mediante la gestión por. procesos posibilita el logro de un nivel organizativo eficiente para el desarrollo del servicio de los ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos, ya que el diseño de este proceso y su control de la calidad facilitan la integración con el Sistema de Gestión Integrado del centro.. 19.

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(36) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos 2.1 Procedimiento para la gestión por proceso del servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos El diseño del procedimiento para la gestión del proceso de Ensayos Cínicos en el Centro de Bioactivos Químicos, es el resultado del análisis bibliográfico que se realiza en el capítulo anterior y se tiene en cuenta lo planteado por los diferentes autores. El procedimiento que se propone para la gestión por proceso del servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos se muestra en la figura 2.1 está dirigido a realizar un análisis de las diferentes actividades y diseñar aquellas que deben formar parte del proceso de los Ensayos Clínicos. Inicio Formación del equipo de trabajo y planificación del proyecto.. Identificación del esquema regulatorio en relación con el tipo de proceso.. Definición de las etapas del proceso de EC y sus objetivos. Establececimiento de las actividades de cada etapa del proceso de EC. Identificación de la documentación necesaria. Nombramiento del jefe del proceso y asignación de responsabilidades en el EC.. Interrelación del proceso de EC con el resto de los procesos del CBQ.. Diseño del servicio de EC y establecimiento de indicadores. Fin. Fig. 2.1. Procedimiento para la gestión por proceso del servicio de Ensayos Clínicos en el Centro de. Bioactivos Químicos. 20.

(37) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. A continuación presentamos una breve exposición del procedimiento. 2.1.1 Formación del equipo de trabajo Para la planificación y desarrollo del proceso se establece un equipo de trabajo, el cual se forma sobre la base de los siguientes aspectos reportados en la literatura12:  Estar compuesto por seis u ocho personas, en función del tamaño de la organización.  Ser interdisciplinario.  Poseer conocimiento en el área donde se está trabajando.  Nombrar a un miembro del consejo de dirección como coordinador del proceso.  Involucrar un consultor externo si se considera necesario. Se propone un equipo de trabajo de seis personas con experiencia en el tema de los ensayos clínicos y la gestión de la calidad, de los cuales cuatro de ellos son expertos en el tema de los ensayos clínicos y BPC (dos especialistas internos y dos externos) y los restantes son especialistas en calidad. Tres de las personas que componen este equipo son miembros del consejo de dirección del CBQ, e incluye al coordinador del mismo. Para la selección del equipo de trabajo se tienen en cuenta los siguientes criterios:  Tener más de 7 años de experiencia en las temáticas de los ensayos clínicos y la calidad.  Que exista formación profesional multidisciplinaria.  Tener calificación en temas de ensayos clínicos y/o calidad. En la Tabla 2.1 se observa la composición del equipo de trabajo. Tabla 2.1. Expertos que conforman el equipo de trabajo EXPERTOS. ESPECIALIDAD. INSTITUCIÓN. Jefe del grupo de Registro y EC. Ensayos clínicos. CBQ. Especialista en EC. Ensayos clínicos. CBQ. Directora de calidad. Calidad. CBQ. 21.

(38) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. EXPERTOS. ESPECIALIDAD. INSTITUCIÓN. Especialista en calidad. Calidad. CBQ. Especialista de EC y BPC (externo). Ensayos clínicos y BPC. UCM. Especialista de EC y BPC (externo). Ensayos clínicos y BPC. UCM. 2.1.2 Identificación del esquema regulatorio en relación con el tipo de proceso Para la identificación del marco regulatorio se tiene en cuenta las BPC, ya que la NC ISO 9001: 2008 forma parte del Sistema de Gestión de la Calidad que está implantado en el CBQ, al cual se le realizan auditorías periódicamente. La regulación de BPC es un estándar reconocido internacionalmente que guía la forma en que son conducidos los ensayos clínicos. El CECMED adopta estas guías y para ello toma en consideración la terminología, el contexto y el entorno nacional; de manera que se cumpla lo establecido internacionalmente y que los procesos descritos, se ajusten a lo que realmente se realiza en Cuba, esta regulación es la que rige el proceso.3 Es válido aclarar que existen otras normativas para la actividad de los ensayos clínicos establecidas por el CECMED, las cuales se reflejan en el Anexo 2. Las mismas complementan la actividad de ensayos clínicos. Los acápites que conforman las BPC se muestran en la Tabla 2.2, los cuales deberán formar parte de los requisitos establecidos para el Sistema de Gestión Integrado del CBQ. Tabla 2.2. Acápites de las Buenas Práctica Clínicas REGULACIÓN: BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS (CECMED). Acápite. Título. 1. Glosario. 2. Principios de las BPC. 3. Comité de ética de la investigación científica/ Comité de ética de revisión.. 4. Investigador. 22.

(39) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. REGULACIÓN: BUENAS PRÁCTICAS CLÍNICAS (CECMED). Acápite. Título. 5. Institución (Sitio Clínico). 6. Promotor. 7. Protocolo. 8. Manual de investigador. 9. Documentación. 2.1.3 Definición de las etapas del proceso de Ensayos Clínicos y sus objetivos En coincidencia con algunos reportes de la literatura el ensayo clínico transita por tres etapas fundamentales como se muestra en el siguiente esquema.. PLANIFICACIÓN. EJECUCIÓN. TERMINACIÓN. Las etapas de planificación, ejecución y terminación del proceso de Ensayos Clínicos tienen definidas sub-etapas con sus objetivos específicos, como aparece en la Tabla 2.3. Estas etapas tienen como objetivo general lograr resultados con rigor ético, científico, calidad y validez necesaria, y que cumplan con las exigencias regulatorias a la mayor velocidad y al menor costo posible39. Tabla 2.3. Objetivos de las diferentes etapas del proceso ETAPAS. SUB-ETAPAS. - Elaboración del protocolo de investigación Planificación - Preparación de la ejecución.. OBJETIVOS  Elaborar el protocolo de investigación que cumpla con lo establecido por la BPC  Gestionar y preparar al capital humano, así como las condiciones materiales para que el ensayo clínico tenga una ejecución eficiente y con la 23.

(40) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. ETAPAS. SUB-ETAPAS. OBJETIVOS calidad requerida.. - Inclusión pacientes Ejecución. - Tratamiento. de.  Lograr la totalidad de pacientes que cumpla con los criterios de inclusión según lo que establece el protocolo en el tiempo establecido.. - Seguimiento.  Iniciar el tratamiento y dar seguimiento a los pacientes tratados.. - Manejo datos.  Asegurar la obtención de datos y resultados válidos (verificables, confiables) con el máximo aprovechamiento. del. tiempo. y. recursos. materiales. Terminación. - Procesamiento estadístico.  Validar las hipótesis planteadas y el alcance de los objetivos del ensayo clínico a través del procesamiento estadístico.. - Informe final.  Redactar el informe final que cumpla con los requisitos establecidos en las BPC.. Es válido resaltar que la etapas de ejecución y terminación no siempre son secuenciales (una detrás de la otra) ya que no es necesario esperar a finalizar la etapa de ejecución para comenzar el manejo y procesamiento estadísticos de los datos (etapa de terminación). De esta forma se logra optimizar el proceso y concluir el ensayo clínico en el menor tiempo posible. 2.1.4 Establecimiento de las actividades de cada etapa del proceso Una vez definidas las diferentes etapas del proceso de Ensayos Clínicos se establecen las actividades para cada una de estas etapas y sub-etapas. Para la representación de las actividades del proceso de ensayo clínico se utiliza como herramienta el diagrama de flujo básico. Los diagramas de flujo facilitan la interpretación de las actividades en su conjunto, porque permite una percepción visual del flujo y la secuencia de las mismas, y define las entradas y las salidas del proceso40.. 24.

(41) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. En la Figura 2.2, 2.3, 2.4 se muestran los diagramas de flujo de las diferentes etapas del proceso de Ensayo Clínico. 1. Etapa de planificación. Entrega al comité de ética de la institución el protocolo. Inicio. No. Elaboración del protocolo. Protocolo. Visita de contacto inicial. Reporte. Visita de evaluación inicial. Proceso de aprobación del CEI Si Si Protocolo. Modificar protocolo. ¿Con modificación?. Reporte. Firma de convenios y acuerdos de confidencialidad y participación. Convenios y acuerdos.. Taller de unificación de criterios. Protocolo. No No. Proceso de aprobación por parte del MINSAP. No Proceso de aprobación por parte del CECMED. 1. Si. Modificación del protocolo. Si Modificar protocolo. ¿Con modificación?. No. Taller de inicio. Fin. Fig. 2.2. Actividades de la etapa de planificación en el proceso de EC.. 25.

(42) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. Inicio. Etapa de Ejecución. Visita de inicio. Reporte. Inclusión de pacientes. Registro. Tratamiento. CRD. Visitas de control de la calidad. Reporte. Seguimiento. CRD. Visitas de control de la calidad. Reporte. Fin. Fig. 2.3. Actividades de la etapa de ejecución en el proceso de EC.. 26.

(43) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. Etapa de Terminación. Inicio. Entrada de datos a las bases Limpieza de las bases de datos Validación de la bases de datos. Procesamiento estadístico. Visita de Terminación. Reporte. Taller final. Informe final. Redacción del final. Fin Fig. 2.4: Actividades de la etapa de ejecución en el proceso de EC.. 2.1.5 Identificación de la documentación necesaria Según la BPC los documentos esenciales son de tres tipos:. 27.

(44) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. . Antes de que se inicie el ensayo.. . Durante la conducción clínica del ensayo.. . Después de completar o terminar el estudio.. Esto coincide con las tres etapas del ensayo clínico. Durante el desarrollo del proceso de Ensayo Clínico se prepara un expediente maestro o carpeta del ensayo la cual debe contener todo los documentos esenciales para el estudio. Esta carpeta se elabora por el promotor y debe existir una copia en el sitio clínico de la investigación. En el anexo 3 se muestra los documentos esenciales que posee la carpeta del ensayo. 2.1.6 Nombramiento del jefe del proceso y asignación de las responsabilidades en el ensayo clínico La integración ISO 9001: 2008- BPC es fundamental para el funcionamiento eficaz del proceso de Ensayos Clínicos por lo que es necesario definir un jefe de proceso como representante de los intereses de la dirección así como asignar las responsabilidades o funciones en cada una de las etapas del proceso. Un aspecto muy importante a tener en cuenta es que cada una de estas funciones debe ser realizada por un personal con la competencia suficiente para ejecutarlas y alcanzar el resultado final que se espera de cada una de ellas. Por todo lo planteado anteriormente se hace necesario la capacitación del personal involucrado tanto en BPC, ISO, y cursos técnicos necesarios para el desempeño del proceso. En la Tabla 2.4 se muestra mediante una matriz la relación entre las actividades del proceso y los responsables por parte del promotor y del sitio clínico. Cada una de las etapas tiene sus propias actividades con los responsables, sin embargo hay actividades que se realizan durante las tres etapas del proceso de ensayos clínicos; la Tabla 2.5 muestra algunas de las mismas.. 28.

(45) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. Tabla 2.4. Matriz de actividades fundamentales y sus responsables durante las etapas del proceso. Etapa de planificación PROMOTOR Responsables. Especialista de EC. Actividad Diseñar y elaborar el protocolo y el Manual R del Investigador. Establecer convenios de trabajo entre las I instituciones participantes. Revisión del protocolo. Solicitar autorización de las entidades implicadas (CEI, R MINSAP, CECMED). Registrar el EC en el RPCEC. Realizar visitas de contacto inicial, de R evaluación al sitio clínico. Realizar taller de unificación de R criterios. Leyenda: R- Responsable. Dirección del CBQ. Estadístico. Especialista de UAC. I. SITIO CLÍNICO DE INVESTIGACIÓN Dirección del Investigador CoCoordinador Sitio de Principal investigadores de sitio investigación I. R. R. I. I. I: Involucrados. 29.

(46) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. Etapa de Ejecución PROMOTOR Responsables Actividades Realizar las visitas inicio y de control de calidad. Verificar los criterios de selección del paciente y realizar todo el proceso de inclusión/ exclusión establecido en el protocolo. Tomar todas las decisiones desde el punto de vista médico para el manejo del paciente, que incluya cualquier cambio en la medicación y cumpla con las BPC. Realizar el seguimiento de los pacientes según protocolo y documentar la información generada. Llenar y firmar de los CRDs antes de recogerlos del sitio clínico. Conservar la documentación generada en el ensayo clínico. Mantener correspondencia. Especialista de EC R. Dirección del CBQ. Estadístico. Especialista de UAC. SITIO CLÍNICO DE INVESTIGACIÓN CoServicios Investigador Coordinador investigador incluidos en la Principal de sitio es investigación I. I. R. I. R. C. R. C. R. R. R. I. I. R. I 30.

(47) Capítulo 2. Gestión de la calidad por procesos en el servicio de ensayos clínicos en el Centro de Bioactivos Químicos. PROMOTOR Responsables Actividades con el Comité de ética para informar la ocurrencia de eventos adversos graves y enviar reportes de la marcha del ensayo con la frecuencia establecida. Notificar al investigador, comité de ética y autoridades regulatorias en caso de terminación temprana del ensayo y el motivo de su cancelación Establecer las coordinaciones con el resto de los servicios involucrados para garantizar que los PNO establecidos sean realizados en el marco de tiempo apropiado. Colocar los documentos en la carpeta del investigador y archivar los documentos esenciales de acuerdo a lo establecido por la BPC. Registrar de forma diferenciada los resultados de los estudios realizados en. Especialista de EC. R. Dirección del CBQ. Estadístico. Especialista de UAC. SITIO CLÍNICO DE INVESTIGACIÓN CoServicios Investigador Coordinador investigador incluidos en la Principal de sitio es investigación. I. I. R. R. R. 31.