Asociación entre el desarrollo de metástasis en pacientes
con adenocarcinoma gástrico y el patrón en anillo
de sello en el Instituto Nacional de Enfermedades
Neoplásicas en Lima-Perú entre los años 2008-2015
Item Type info:eu-repo/semantics/bachelorThesisAuthors Palacios Soto, Pierre
Citation 1. Palacios Soto, P. Asociación entre el desarrollo de metástasis en pacientes con adenocarcinoma gástrico y el patrón en anillo de sello en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas en Lima-Perú entre los años 2008-2015 [Internet]. [Lima, Perú]: Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas(UPC).; 2019. Disponible en: http://hdl.handle.net/10757/628095
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Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International Download date 05/09/2021 20:03:24
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UNIVERSIDAD PERUANA DE CIENCIAS APLICADAS
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
PROGRAMA ACADÉMICO DE MEDICINA
Asociación entre el desarrollo de metástasis en pacientes con adenocarcinoma
gástrico y el patrón en anillo de sello en el Instituto Nacional de
Enfermedades Neoplásicas en Lima-Perú entre los años 2008-2015
TESIS
Para optar el título profesional de Médico Cirujano
AUTOR
Palacios Soto, Pierre (0000-0002-8967-2238)
ASESOR
Maguiña Quispe, Jorge Luis (0000-0002-4136-7795)
DEDICATORIA
A todas aquellas personas que me apoyaron y creyeron en mí a lo largo del desarrollo del presente proyecto.
AGRADECIMIENTOS
En primer lugar, quisiera agradecer al Dr. Fernando Barreda, sin cuyo apoyo incondicional no hubiese sido posible poder concluir el presente trabajo. Del mismo modo, al Dr. Alejandro Piscoya quien me guió y aconsejó desde el primer momento.
Además, estoy profundamente agradecido con mi asesor el Dr. Jorge Maguiña sin cuyos consejos y ayuda no se me hubiese permitido poder lograr los objetivos alcanzados. Por último, pero no con menor mérito, a los miembros del Comité de Proyectos de Investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sin cuya autorización no hubiese sido posible el desarrollo y finalización del presente trabajo.
RESUMEN
Introducción: El cáncer de estómago, posee una de las más altas incidencias a nivel mundial. En el Perú, no existe un adecuado registro y reporte de casos, que permita una evaluación de los clásicos y nuevos factores descritos en la literatura, así como de factores propios del carcinoma. Objetivo: Determinar la asociación entre el desarrollo de metástasis en pacientes con adenocarcinoma gástrico y el patrón en anillo de sello. Materiales y Métodos: Ejecutamos un estudio de casos y controles en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) en pacientes con diagnóstico de cáncer de estómago. Se definió como caso, a todo paciente que desarrolló metástasis y como control, aquel paciente que no desarrolló metástasis, nuestra exposición de interés fue el tipo de adenocarcinoma. Resultados: Evaluamos 174 casos y 93 controles. La edad promedio en los casos y controles fue de 58,8 y 58,6, respectivamente. El 86,78% de casos y 61,29% de controles fueron diagnosticados en estadios avanzados. Además, se evidenció que los casos presentaron una mayor posibilidad 5,57 veces (IC95%: 1,76 – 17,62) de haber presentado los subtipos anillo de sello en conjunto con otros subtipos histológicos en comparación a los controles. Conclusiones: En pacientes con cáncer gástrico que desarrollaron metástasis, el hallazgo del patrón en anillo de sello no es un factor asociado al pronóstico negativo. Por el contrario, podemos afirmar que en las personas con cáncer gástrico que desarrollaron metástasis es probable que hayan presentado algún patrón histológico que haya co-existido con el subtipo adenocarcinoma en anillo de sello.
Palabras clave: Cáncer de estómago; Adenocarcinoma; Anillo de Sello; Metástasis (Fuente: DeCS BIREME).
Development of metastases in patients with gastric adenocarcinoma and/or signet pattern at the National Institute of Neoplastic Diseases in Lima-Peru between the years 2008-2015
ABSTRACT
Background: Stomach cancer has one of the highest incidences worldwide. In Peru, there is no adequate record and report of cases, which allows an evaluation of the classic and new factors described in the literature, as well as factors typical of carcinoma. Objective: To determine the association between the development of metastasis in patients with gastric adenocarcinoma and the histopathological pattern in signet ring cell. Materials and Methods: We conducted a case-control study at the National Institute of Neoplastic Diseases (INEN) in patients diagnosed with stomach cancer. It was defined as case, to any patient who developed metastases and as a control, that patient who did not develop metastases, our exposure of interest was the type of adenocarcinoma. Results: We evaluated a total of 174 cases and 93 controls. The average age in cases and controls was 58.8 and 58.6, respectively. The majority of cases (86,78%) and controls (61,29%) were diagnosed in advanced stages (greater than 2). Likewise, it was evidenced that the cases presented a greater possibility 5.57 times (IC 95%: 1.76 - 17.62) of having presented the seal ring subtypes in conjunction with other histological subtypes compare to the controls. Conclusions: In patients with gastric cancer who developed metastases, the finding of the signet ring pattern is not a factor associated with the negative prognosis. On the contrary, we can affirm that in people with gastric cancer who developed metastases it is likely that they have presented some histological pattern that has co-existed with the adenocarcinoma subtype in the seal ring.
Keywords: Stomach Neoplasms; Adenocarcinoma; Signet Ring Cell, Neoplasm Invasiveness; Neoplasm Staging (source: MeSH NLM)
TABLA DE CONTENIDOS 1) INTRODUCCIÓN………..………. 1 2) OBJETIVOS………..…………... 4 3) HIPÓTESIS………..………... 4 4) METODOLOGÍA………..…………. 5 A. Diseño de estudio………..……… 5 B. Lugar de estudio………..….………….… 5 C. Criterios de elegibilidad……….……..……….…… 6 D. Definición de variables………..…………...….… 7 E. Procedimientos………..….…….….. 8 F. Población y muestra………..………..….. 9 G. Análisis de datos………..……....… 10 H. Ética……….……....… 11 5) RESULTADOS...………..……….... 12 6) DISCUSIÓN………..……… 14 7) CONCLUSIONES……… 18 8) REFERENCIAS………... 19 9) LISTA DE ABREVIATURAS……….………… 25 10) ANEXOS……… 29
a) Aprobación del comité de ética………... 29
b) Frecuencia de distribución de otros hallazgos histológicos……… 30
ÍNDICE DE TABLAS
TABLA 1. Características sociodemográficas y clínicas de sujetos con
Adenocarcinoma gástrico que desarrollaron metástasis (casos) versus
controles……….……….……… página 26
TABLA 2. Características clínicas de sujetos con Adenocarcinoma gástrico que
desarrollaron metástasis (casos) versus controles………...………. página 27
TABLA 3. Factores asociados para desarrollar metástasis…..…….… página 28
ÍNDICE DE FIGURAS
- 1 - 1 INTRODUCCIÓN
A nivel mundial, el cáncer gástrico ocupa el quinto lugar en incidencia representando el 6.8% del total de casos, después del cáncer de pulmón, mama, colorrectal y próstata. Además, el tercer lugar en mortalidad (8.8% del total de casos) luego de cáncer de pulmón e hígado (1). Según las estadísticas reportadas en el GLOBOCAN, en América Latina la incidencia de dicha enfermedad es menor (un aproximado de 163 por cada 100 000 habitantes) en comparación con los Estados Unidos (300 por cada 100 000). Cabe resaltar que, en nuestra región, el cáncer de estómago se localiza predominantemente en la porción antral y del cuerpo; mientras que, en los Estados Unidos, en la unión esofagogástrica. Asimismo, existe una mayor tasa de mortalidad en nuestra región; no sólo por la mayor agresividad de las neoplasias diagnosticadas sino, debido a la falta de intervenciones para su detección y tratamiento temprano.
En América del sur, Perú es uno de los países con mayor índice de neoplasias, ya que representa el 15,8% del total de casos (1). Se conoce que la tasa de incidencia más alta se encuentra en Chile (17,8/100 000 habitantes), seguido de Perú (16,1) y Ecuador (13,8) (6). Así mismo, en Lima Metropolitana, el cáncer de estómago representa el 9,4% de todos los casos, es el cáncer más común después del cáncer de mama y, ocupa el primer lugar como causa de muerte por cáncer (2). Datos del Registro de Cáncer de Lima Metropolitana en el periodo 2004-2005, muestran que el cáncer de estómago se encontraba en el primer lugar con una incidencia aproximada de 17.26 casos /100 mil habitantes (2). Esto, probablemente ocurre debido a que es diagnosticado en etapas avanzadas de la enfermedad, lo cual podría estar relacionado con un menor acceso a servicios de salud (3,4) y otras implicancias clínicas a nivel preventivo, diagnóstico y terapéutico (9,10.11). Su desarrollo es multifactorial, teniendo como principales factores de riesgo la infección por Helicobacter pylori, sobrepeso, bajo nivel socioeconómico, elevado consumo de sal y carnes rojas, consumo de tabaco y la susceptibilidad genética (3, 5,12). Así como también algunos factores poco estudiados que vienen siendo descritos recientemente en la literatura; como la edad de aparición y la raza (13,14).
- 2 - Existen múltiples clasificaciones del cáncer gástrico (5). Una de ellas es la histológica, la cual posee a su vez variados sistemas de clasificación, siendo los más usados a nivel mundial: La clasificación de Lauren, la de la Asociación Japonesa de Cáncer Gástrico y la de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (5). La OMS lo divide en cuatro subtipos histológicos: Adenocarcinoma tubular, papilar, mucinoso y en anillo de sello (6). Éste último es definido como pequeños grupos de células malignas que contienen mucina en el interior de su citoplasma, presentes en más del 50% del tumor. Morfológicamente, el carcinoma en anillo de sello se caracteriza por presentar el núcleo periférico que suele hacer cierto relieve en la membrana celular y su citoplasma rico en moco que adopta forma vacuolar por lo que le confiere ese aspecto de “anillo de sello” (33, 34, 35). Además, según lo define la fisiopatología, las células en anillo de sello se originan por el cambio acumulativo de mutaciones en las células del cuello de las glándulas del estómago cuyo citoplasma es claro y con moco. Éste patrón histológico se ha relacionado a un peor pronóstico de la enfermedad ya que no solo no se conocen células precursoras o predecesoras que se puedan detectar; sino que tras su diagnóstico, el principal foco de metástasis es el peritoneo, existe mayor compromiso ganglionar que lo predispone a diseminarse a mayor velocidad y el promedio de vida promedio es de sólo 5 años (4). Estudios revelan que la incidencia del adenocarcinoma en anillo de sello (AS) se ha incrementado en Asia, Estados Unidos y Europa; llegando a reportarse entre 8% al 30% de todos los casos correspondientes (7). Sin embargo, no se ha encontrado estudios sobre su incidencia en el Perú y menos aún su relación con el desarrollo de metástasis.
Por otro lado, se ha observado que las características de presentación de AS difieren de las del no adenocarcinoma en anillo de sello (no-AS). El AS ocurre comúnmente en mujeres, pacientes jóvenes y su pronóstico no suele ser bueno (7). Sin embargo, un estudio llevado a cabo en el Centro de Cáncer de la Universidad Fundan en Shanghái, reveló resultados controversiales; ya que existen otras investigaciones que establecen que el carcinoma en anillo de sello se relaciona con un mejor pronóstico y, por ende, con un mayor tiempo de supervivencia (4).
Se debe tener en consideración que la estricta clasificación histológica de un tejido proveniente de un foco neoplásico, no suele ser tarea fácil. Según el estudio llevado a cabo por Terada et al., 29 en el que se evaluó una muestra de diez mil especímenes de tejido gástrico, se reportó que los diagnósticos pueden llegar a presentar dos o más patrones
- 3 - histológicos. Lo anterior expuesto, también lo corroboró el estudio llevado a cabo por Daibo et al 30. En dicho estudio, se afirma que los cambios graduales que se observan en el desarrollo de una neoplasia y su progresión de benigno a maligno, se puede evidenciar también en las muestras histológicas. Por ello, los reportes suelen presentar varios patrones histológicos. Así, la precisión diagnóstica dependerá de la pericia del profesional involucrado.
Del mismo modo, el lugar de metástasis también difiere en ambos subtipos ya que, la peritoneal es más frecuente en AS en comparación de no-AS que realiza metástasis pulmonar y hepática (8). Se sabe que el desarrollo o no de metástasis depende de una serie de factores que se relacionan fuertemente con: Las características propias de cada paciente (edad, sexo, estado inmunológico y estado nutricional), propiedades del tumor (localización, aspecto, estadio, tamaño micro y macroscópico) y con el tipo de tratamiento post-diagnóstico 28. Siendo este último, uno de los que más influye en pronóstico y sobrevida del paciente. Por último, cabe resaltar que a pesar de que las tasas de mortalidad e incidencia ajustadas a la edad han disminuido durante las últimas décadas, la supervivencia relativa ha mostrado un ligero incremento (8). Por ello, el cáncer gástrico, sus factores y complicaciones siguen siendo un problema de salud pública que merece ser más estudiado, como en previas investigaciones (15, 16, 17). Además, como se mencionó anteriormente, al no existir estudios que revelen la presencia del adenocarcinoma en anillo de sello en el Perú y al tratarse de un indicador de peor pronóstico, se debe reconsiderar su importancia clínica e impacto en la sociedad.
2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo General
Determinar la asociación entre el diagnóstico de cáncer de estómago con patrón histopatológico en anillo de sello y el desarrollo de metástasis en pacientes con
- 4 - adenocarcinoma gástrico diagnosticados en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas en Lima-Perú entre los años 2008-2015
2.2 Objetivos Específicos
Describir las características sociodemográficas y clínicas de la población en estudio Determinar la frecuencia de adenocarcinoma en anillo de sello en el grupo de casos
y controles
Describir los tipos de adenocarcinomas presentes en la población en estudio. Identificar otras variables asociadas al cáncer de estómago.
3 HIPÓTESIS
Los pacientes con metástasis tienen mayor posibilidad de haber presentado un patrón histopatológico en anillo de sello que aquellos pacientes que no desarrollaron metástasis.
4 METODOLOGÍA 4.1 Diseño de Estudio
- 5 - 4.2 Lugar de Estudio
El estudio se llevó a cabo en el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) por ser considerado un hospital especializado y altamente calificado para llevar a cabo estudios como este. Desde 1939, año de su fundación, la misión y visión de dicho centro hospitalario han sido enfocadas al diagnóstico temprano, tratamiento y rehabilitación de las diversas enfermedades oncológicas (18).
4.3 Criterios de elegibilidad
4.3.1 Criterios de Inclusión-Casos:
Pacientes que fueron evaluados en el servicio de Gastroenterología en el INEN en el periodo 2008 al 2015 y, cuyas historias clínicas, fueron registradas en dicho centro. Se definió como caso, a aquel paciente que, tras la atención, presentó el diagnóstico de cáncer de estómago con desarrollo de metástasis.
Pacientes con diagnóstico de cáncer de estómago como único diagnóstico oncológico.
4.3.2 Criterios de Inclusión-Controles:
Pacientes que fueron evaluados en el servicio de Gastroenterología en el INEN en el periodo 2008 al 2015 y, cuyas historias clínicas fueron registradas en dicho centro. Se definió como control, a aquel paciente que tras la evaluación fue diagnosticado con cáncer de estómago sin presencia de metástasis.
Pacientes con diagnóstico de cáncer de estómago como único diagnóstico oncológico.
4.3.3 Criterios de Exclusión (para casos y controles):
Historias clínicas en las que no se hayan evaluado las variables metástasis y/o anillo de sello.
Historias clínicas que no cuenten con el estadio oncológico de la enfermedad. Historias clínicas con hallazgo de biopsia distinto de adenocarcinoma.
- 6 - 4.4 Definición de Variables
4.4.1 Variables Principales
Variable independiente: Subtipo de adenocarcinoma, los cuales fueron agrupados en anillos de sello, anillo de sello más otros subtipos histológicos y otros subtipos histológicos. Pudiendo ser estos otros subtipos histológicos: adenoescamoso, escamoso, células pequeñas, papilar, tubular, mucinoso e indiferenciado. Si el paciente presentó más de un resultado histológico, se consideró aquel último que reportase al patrón en anillo de sello (como único diagnóstico o coexistiendo con otros tipos histológicos).
Variable dependiente: Metástasis, la cual se define como la propagación de un foco canceroso en un órgano distinto de aquel en el que se inició. El diagnóstico se hizo mediante tomografía computarizada, citología o visualización laparoscópica (17).
4.4.2 Otras co-variables:
Edad en años, sexo (masculino o femenino), estadio clínico inicial (estadios I – II y estadios III – IV), antecedentes personales de enfermedad gástrica (sí o no), antecedentes familiares de neoplasia gástrica (sí o no), tipo de abordaje (médico o paliativo, quirúrgico, no tributario a tratamiento o ninguno y no se sabe o no se registró en la historia clínica).
- 7 - 4.5 Procedimientos
Se obtuvo la autorización por parte del Centro de Investigación del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas para poder tener libre acceso a su archivo central donde se depositan y guardan todas las historias clínicas. Luego, se recaudó la información necesaria de cada historia clínica de los pacientes previamente seleccionados. Se hizo uso de la ficha elaborada por el investigador la cual se basó en estudios similares llevados a cabo en el extranjero. Dicha ficha, contenía datos generales (sexo, edad y peso), y otros más específicos (antecedentes personales o familiares de cáncer de estómago, estadificación según el sistema TNM (19), tipo de neoplasia y adenocarcinoma; entre otros) (Anexo 2).
- 8 - 4.6 Población y Muestra
4.6.1 La población de estudio estuvo conformada por las historias clínicas de pacientes que se atendieron en el servicio de Gastroenterología del INEN durante los años 2008-2015.
4.6.2 Cálculo de la muestra
Se utilizó el programa libre OpenEpi y se siguieron los parámetros establecidos para el estudio de tipo casos y controles. Se utilizó una potencia del 80%, un nivel de confianza del 95%, una razón de controles por caso igual a 1, una proporción hipotética de controles con la exposición igual a 50 y un OR igual a 10.8; cifras que fueron extraídas de un estudio similar ejecutado por Fanelli y cols. (17). Como resultado, se obtuvo una población mínima igual a 46; pero, se consideró una tasa de pérdida del 25% por lo que se eligió 58 como la cifra mínima de pacientes a evaluar. Finalmente, luego de evaluar la base de datos que contenía los diagnósticos de cada paciente evaluado durante el periodo 2008-2015, y aplicando nuestros criterios de elegibilidad se obtuvo un total de 267 historias aptas para ser consideradas en el estudio.
- 9 - 4.7 Análisis de Datos:
Los datos obtenidos por medio de las fichas fueron ingresados a una hoja de cálculo en Microsoft Excel® (Microsoft Corporation) y se codificó de acuerdo a las categorías pertenecientes a cada variable. Del mismo modo, se realizó el control de calidad respectivo haciendo una doble digitación independiente de los datos; con la cual se disminuyó la tasa de error. Posteriormente, se realizó el análisis de datos en el programa Stata v14.0 (STATA Corp, Texas, USA), mediante el cual se tabularon los datos obtenidos. En primera instancia, se llevó a cabo el análisis univariado, a fin de describir las variables correspondientes al estudio. A las variables antecedentes familiares y personales, se les aplicó el test exacto de Fisher y se consideró un valor de p<0,05 como significativo. Luego se procedió al análisis bivariado, en el cual se utilizó la prueba de Chi cuadrado para las variables Tipo de Adenocarcinoma y Tipo de Abordaje; se consideró un p<0,05 como significativo. Finalmente, construimos un modelo de regresión logístico múltiple para evaluar la relación entre tipo de adenocarcinoma y metástasis, ajustado por edad y sexo.
- 10 - 4.8 Ética
El estudio fue aprobado por los Comités de Ética de Investigación de la Universidad Peruana de Ciencias Aplicadas (código PI005-19) y del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (código INEN 16-105), respectivamente. Cabe resaltar que, al ser un estudio retrospectivo, existe riesgo mínimo para los pacientes que fueron considerados aptos. Además, ya que el proyecto se enfocó exclusivamente a la revisión de historias clínicas, no fue necesario elaborar o solicitar consentimiento informado alguno. De todas maneras, los nombres de los pacientes fueron codificados y la información que se obtuvo fue manejada únicamente por los investigadores implicados.
- 11 - 5 RESULTADOS
Un total de 517 pacientes fueron atendidos y diagnosticados exclusivamente con cáncer de estómago; en el INEN, durante el periodo de tiempo comprendido entre los años 2008-2015. Del grupo de pacientes, se tuvieron que excluir 250 ya que; 212 no contaban con el dato del estadiaje según la clasificación TNM, 29 contaban con resultado anatomopatológico incompatible al estudio (Linfoma/GIST) y 9 no describieron el desarrollo o no de metástasis (Figura 1: Flujograma).
En los casos, la mayoría fueron hombres (52,30%) y; en los controles, predominaron las mujeres (54,84%). La edad promedio de los pacientes con cáncer de estómago del primer grupo (casos) fue de 58,8 años (DS 12,33) y, la de los controles, fue 58,6 años (DS 11,06). Respecto a las características sociodemográficas y clínicas, la gran mayoría de los casos (86,78%) y controles (61,29%) fueron diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad. Del mismo modo, casi todos los casos (89,08%) y controles (93,55%) no tuvieron antecedentes personales relacionados a cáncer de estómago.
Finalmente; en el grupo de casos, el 70,11% no presentó antecedente familiar sugestivo o concluyente de cáncer de estómago. En el grupo de los controles, el 60,22% presentó la misma característica (Tabla 1).
ANÁLISIS BIVARIADO
En relación a las características clínicas, la totalidad de los casos fueron diagnosticados en la etapa avanzada de la enfermedad propia de la metástasis (Estadio 4). En el grupo de los controles, la mayoría se encontraba en Estadio 3 (61,29%), seguidos quienes cursaban el Estadio 2 (30,62%) y un menor número en Estadio 1 (8,09%).
En lo que respecta al patrón histológico (obtenido mediante el estudio de las biopsias), el anillo de sello fue el de mayor preponderancia en los casos y los controles (62,07% y 61,29%, respectivamente).
La gran mayoría del grupo de casos (60,34%) y controles (43,01%) no fueron tributarios a recibir cirugía alguna; debido al diagnóstico y estadio avanzado de la enfermedad (Tabla 2).
- 12 - MODELO DE REGRESIÓN CRUDOS Y AJUSTADOS
En el análisis multivariado, la relación entre tipo de adenocarcinoma y metástasis fue ajustada por edad y sexo del paciente. Respecto al tipo de adenocarcinoma, se puede afirmar que los pacientes que desarrollaron metástasis presentaron una mayor posibilidad 1.59 veces (IC95%: 0.89 – 2.81) de haber presentado el patrón histológico en anillo de sello. Además, se puede afirmar que los pacientes que desarrollan metástasis presentaron una mayor posibilidad 5.57 veces (IC 95%: 1.76 – 17.62) de haber presentado el subtipo anillo de sello más otros en comparación con aquellos pacientes que no desarrollaron metástasis (Tabla 3). En lo que respecta a la distribución del foco metastásico, del total de casos estudiados (174), la mayoría tuvo compromiso peritoneal (58,62%) y, en segundo lugar; metástasis hepática (33,91%).
De los casos restantes, los órganos comprometidos fueron a nivel óseo (5,75%) y pulmonar (1,72%) (Tabla 4).
- 13 - 6 DISCUSIÓN
En la actualidad, el cáncer de estómago es una de las enfermedades oncológicas cuya estadística va en aumento; según lo demuestran los estudios realizados en otros países (1,3) y algunos, aunque no recientes, a nivel nacional (2). Además, esta enfermedad muestra grandes diferencias que varían según su presentación geográfica alrededor del mundo y, con ello, su incidencia y mortalidad son también cambiantes (24, 25).
Aunque se conoce que existen factores asociados con esta patología, en el presente estudio se investigaron factores propios del adenocarcinoma y el consecuente desarrollo de metástasis. Así, se encontró que la gran mayoría de pacientes que fueron diagnosticados con cáncer de estómago con el patrón histológico en anillo de sello, desarrollaron metástasis a nivel peritoneal (58,62%), hepático (33,91%), óseo (5,75%) y pulmonar (1,72%) respectivamente. Dicho hallazgo, es compatible con los resultados obtenidos por Pernot7 quien además enfatiza el pobre pronóstico tras el hallazgo del patrón en anillo de sello que se correlaciona, en la gran mayoría de los casos, a un diagnóstico de la enfermedad en estadios tardíos (T4). Además, se debe considerar que el cáncer de estómago es una enfermedad prácticamente silente y, por ello, los síntomas y características clínicas suelen aparecer cuando la enfermedad se encuentra en fases avanzadas llegando incluso a la carcinomatosis peritoneal (20, 34). Dicho hallazgo, sumado a la mayor diseminación y compromiso a nivel ganglionar; suelen caracterizar la clínica del adenocarcinoma en anillo de sello.
Se debe tener en consideración, que los resultados obtenidos en el presente estudio, son novedosos a nivel de nuestra región ya que no se han llevado a cabo investigaciones similares pese a la alta incidencia de cáncer de estómago a nivel nacional. Es importante resaltar que existen entidades como el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN); que llevó a cabo el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana para el periodo 2010-2012 concluyendo, entre otros hallazgos, que el cáncer de estómago fue la primera causa oncológica de muerte para dicha región 2.
Desde el punto de vista de la fisiopatología, se conoce que los cambios estructurales que sufren las células para cambiar su disposición normal a un patrón maligno, son resultado de una acumulación de mutaciones progresivas a nivel celular. Dicho proceso, aunque no se ha podido estudiar con total precisión, fue reportado por Liu 4, que pudo evaluar las proteínas p21 y p23, el proto oncogen c-myc y el receptor del factor de crecimiento epidérmico
- 14 - (EGFR) y concluyó que éste último, presentó mutaciones positivas en el 39.7% de sus muestras estudiadas y además, su influencia negativa en la sobrevida del paciente al coexistir con el patrón histológico anillo de sello. Respecto a este último, en nuestro estudio, se evidencia que el hallazgo aislado de dicho patrón histopatológico, se correlaciona con el estadio avanzado y mayor agresividad de la enfermedad. Además, al coexistir con otros tipos histológicos, existe una mayor acumulación de mutaciones puntuales que desencadenan un desarrollo clínico más agresivo y, por ende, una mayor correlación con el desarrollo de focos metastásicos.
Cabe mencionar que, en el estudio llevado a cabo por Liu 4, se evaluaron pacientes con características heterogéneas similares a nuestra muestra, pero con algunas otras variables adicionales que sí le fue posible analizar (tamaño del tumor, análisis inmunohistoquímico de marcadores p21 y p53; entre otros). Así, la edad media de nuestro estudio y la de los pacientes evaluados por Liu fue de 58 años; además, pocos afirmaron haber tenido antecedente alguno correlacionado con cáncer de estómago (9,77% en nuestro estudio y sólo un 7.6% en el caso de Liu).
Pese a que no se pudieron evaluar algunas variables (tales como el peso y el estado nutricional) debido a que las historias clínicas revisadas no contaban con dicha información, los resultados son similares y concluyentes. Se halló asociación entre el hallazgo histológico del patrón en anillo de sello y el desarrollo de metástasis, resultado similar a los escasos estudios que se han realizado en otras partes del mundo (17). Es más, dicha asociación se incrementa al coexistir un hallazgo histológico de patrón en anillo de sello y otro tipo de adenocarcinoma.
Nuestro estudio presenta algunas limitaciones, las cuales podrían afectar la validez interna y externa del estudio. Por ejemplo, no hemos podido considerar algunas otras variables asociadas como peso al momento del diagnóstico y talla; porque las historias clínicas que fueron revisadas no contaban con dicha información. Del mismo modo, se debe considerar que los resultados obtenidos serían mucho más exactos y aproximados a nuestra realidad si se hubiese podido contar con un tamaño muestral mayor. Además, los resultados dependen de la veracidad y calidad de los datos recolectados en las historias clínicas.
Como ya se discutió, existe una clasificación histológica del cáncer de estómago; entre ellas, el patrón en anillo de sello. Esto, no sirve sólo para una mayor comprensión de la clínica
- 15 - propia de la enfermedad, sino que influye en la sobrevida del paciente (21,22). Además, se debe tener en consideración que existe literatura inconsistente en lo concerniente a la influencia de la clasificación histológica a nivel clínico. Ello, hace referencia a la importancia en la determinación del subtipo histológico que se creía era determinante en el desarrollo de la enfermedad y elección del tratamiento.
En el estudio llevado a cabo por Kim B et al15, se concluye que el hallazgo del patrón histopatológico del anillo de sello es un factor desfavorable determinante en la clínica y manejo futuro en el paciente. De manera similar, Kim JP et al 26 y Li et al 27 afirman que se correlaciona a un estadio avanzado del cáncer de estómago y una sobrevida menor a los 5 años tras el diagnóstico.
En nuestra población, los pacientes que debutan con cáncer de estómago; fueron diagnosticados en estadios avanzados de la enfermedad y, presentan el patrón histológico en anillo de sello que se correlaciona con la mayor agresividad y desarrollo de la clínica. Por ello, un gran número de pacientes no son tributarios a recibir tratamiento quirúrgico alguno; sino, únicamente médico-paliativo.
No obstante, en los pocos estudios que se han llevado a cabo, se han encontrado hallazgos contradictorios por lo que, hoy por hoy, un determinado patrón histopatológico no es siempre determinante en la proyección de la enfermedad.
Por otro lado, se debe recalcar que se halló un mayor número de casos en los varones con respecto a las mujeres; esto apoya los resultados obtenidos por Liu 4 y la teoría de la influencia hormonal con respecto a la histología del cáncer de estómago. En dicha teoría, el receptor de estrógeno es considerado un factor protector en el desarrollo y progresión del cáncer de estómago. Lo anterior expuesto, también fue evaluado por Freedman et al 31 y Duell et al 32 quienes estudiaron el rol de las hormonas femeninas, especialmente el estrógeno, y concluyeron que éstas sí juegan un rol protector en la aparición y evolución de las neoplasias gastrointestinales. Sin embargo, Matsumaya 23 evaluó una variante del receptor de estrógeno que denominó Beta; dicho receptor beta de estrógeno, se encuentra en el tejido gastrointestinal normal y se expresa con mayor afinidad en los adenocarcinomas de estómago; por ende, en el subtipo anillo de sello. Por ello, considera que al interactuar ambos factores (estrógeno y patrón en anillo de sello), el pronóstico no es alentador.
- 16 - Los hallazgos obtenidos son un aporte para evaluar las características de cada población; en nuestro caso, la peruana. Así, se debe resaltar la influencia e importancia de presentar no sólo el diagnóstico de cáncer; sino, tener en cuenta el papel importante que juega el patrón histopatológico de la neoplasia. Se recomienda otorgar la importancia respectiva a una patología tan prevalente en el Perú y por ello investigar los factores de riesgo con métodos diagnósticos adecuados para confirmar la asociación y considerar estrategias que mejoren el diagnóstico y tratamiento del cáncer de estómago. Además, se debería enfatizar en que las historias clínicas consignen la mayor cantidad de datos correspondientes para poder seguir hacer un seguimiento pertinente de todo paciente y, si se decidiera desarrollar estudio alguno; poder evaluar la mayor cantidad de factores posibles.
- 17 - 7 CONCLUSIONES
Con base a los resultados del presente estudio, podemos afirmar, que en las personas con cáncer gástrico que desarrollaron metástasis, el único hallazgo del patrón en anillo de sello no es un factor asociado al pronóstico negativo del paciente. Por el contrario, podemos afirmar que en las personas con cáncer gástrico que desarrollaron metástasis es probable que hayan presentado algún patrón histológico que haya co-existido con el subtipo de adenocarcinoma en anillo de sello. Empero, se debe considerar investigar este factor de riesgo con mejores métodos diagnósticos para confirmar dicha asociación en nuestra región.
- 18 - 8 REFERENCIAS
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9 LISTA DE ABREVIATURAS AS: Anillo de sello
DS: Desviación estándar
EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor GIST: Gastrointestinal stromal tumor GLOBOCAN: Global Cancer Observatory
- 24 - IC: Intervalo de confianza
INEN: Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas OMS: Organización Mundial de la Salud
OR: Odds Ratio
TNM: Tamaño del tumor/Nódulos regionales/Metástasis USA: United States of America
Tabla 1: Características sociodemográficas y clínicas de sujetos con Adenocarcinoma gástrico que desarrollaron metástasis (casos) versus
controles CARACTERÍSTICA CASOS (n=174) CONTROLES (n= 93) N % N % valor p
- 25 -
*No se sabe: Dato no registrado en la historia clínica
0.905 Sexo 0.266 Femenino 83 47,70 51 54,84 Masculino 91 52,30 42 45,16
Estadio clínico inicial <0.001
I - II 23 12,22 36 38,71 III - IV 151 86,78 57 61,29 Antecedentes personales 0.230 Sí 17 9,77 4 4,30 No 155 89,08 87 93,55 No se sabe* 2 1,15 2 2,15 Antecedentes Familiares 0.126 Sí 50 28,74 37 39,78 No 122 70,11 56 60,22 No se sabe* 2 1,15 0 0,0
- 26 - Tabla 2: Características clínicas de sujetos con Adenocarcinoma gástrico que
desarrollaron metástasis (casos) versus controles
CARACTERÍSTICA CASOS (n=174) CONTROLES (n=93) N % N % valor p Tipo de Adenocarcinoma 0.007 Anillo de Sello 108 62,07 57 61,29 Anillo de Sello + otros** 27 15,52 4 4,30 Otros** 39 22,41 32 34,41 Tipo de abordaje <0.001 No se sabe* 15 8,62 14 15,05 Médico 15 8,62 0 0,0 Quirúrgico 39 22,42 39 41,94 Ninguno 105 60,34 40 43,01
*No se sabe: Dato no registrado en la historia clínica
**Otros: Papilar, tubular, mucinoso, escamoso, indiferenciado, adenoescamoso y células pequeñas
Tabla 3: Factores asociados para desarrollar metástasis
Modelo crudo Modelo ajustado*
OR(c) IC 95% valor p OR(a) IC 95% valor p
Tipo de
Adenocarcinoma
- 27 - Anillo de sello 1.55 0.88 – 2.74 0.127 1.59 0.89 - 2.81 0.111 Anillo de sello+ otros 5.54 1.75 – 17.48 0.004 5.57 1.76 – 17.62 0.003 Edad (años) 1 0.98 – 1.02 0.905 0.99 0.98 – 1.02 0.921 Sexo
Femenino Ref. Ref.
Masculino 1.33 0.80 – 2-20 0.267 1.34 0.80 – 2.87 0.263
*Ajustado por la variable Edad y Sexo
Tabla 4: Distribución de la metástasis en los casos (n = 174) n % Foco metastásico Peritoneo 102 58,62 Hígado 59 33,91 Hueso 10 5,75 Pulmón 3 1,72 10 ANEXOS
- 28 - 10.2 Distribución de otros hallazgos histológicos
- 29 - Distribución de otros hallazgos histológicos en pacientes con cáncer de
estómago
Anillo de
sello Otros hallazgos N %
Tubular 3 9,68 Mucinoso 1 3,24 Escamoso 4 12,90 SÍ Papilar 9 29,03 Adenoescamoso 11 35,48 Indiferenciado 2 6,45 Células pequeñas 1 3,22 Tubular 9 12,67 Mucinoso 1 1,40 Escamoso 13 18,31 NO Papilar 17 22,95 Adenoescamoso 28 40,45 Indiferenciado 2 2,82 Células pequeñas 1 1,40
- 31 - Figura 1: FLUJOGRAMA
- 32 - 517 PACIENTES FUERON DIAGNOSTICADOS
EXCLUSIVAMENTE CON CÁNCER DE ESTÓMAGO EN EL SERVICIO DE GASTROENTEROLOGÍA DURANTE EL PERIODO DE TIEMPO COMPRENDIDO ENTRE LOS
AÑOS 2008-2015
SE ANALIZARON 296 HC# Anuladas por criterios de exclusión: 250 HC
Sin estadiaje: 212 No reportan metástasis: 9
Biopsia incompatible con el estudio (Linfoma/GIST&): 29
SE ANALIZARON 267 HC
